佩乐能-PEGIFN的分子设计及按体重给药概要.ppt

PEG IFN 的分子设计原理及 按体重给药的临床意义,PEG IFN的分子设计原理,-为什么12KD PEG是最优化设计 ？,0,24,48,72,96,120,144,168,192,半衰期3-8小时(平均4小时)1 血清干扰素浓度为零1 病毒重新出现2,时间(小时),普通干扰素为什么要聚乙二醇化?,1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998; 28(suppl): 702A. 2. Lam N, et al. Hepatology. 1997; 26: 22631.,干扰素浓度,普通干扰素半衰期短的原因,肾脏排泄（70-80%） 蛋白酶水解 免疫清除,聚乙二醇化的作用,降低肾脏排泄 避免酶水解 避免免疫细胞清除,普通干扰素,12 KD,30 KD,小 大,聚乙二醇分子大小对半衰期的影响,PEG 分子量大小,长 短,Adapted from Youngster et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8:2139-215,The clinical relevance of this in vitro data has not been established.,半衰期,小 大,高 低,Adapted from Grace M et al., AASLD 2003, Abstract #1928,The clinical relevance of this in vitro data has not been established.,聚乙二醇分子大小对抗病毒活性的影响,PEG 分子量大小,生物活性,聚乙二醇化对PEG IFN生物活性的影响,半衰期,生物活性(干扰素-受体作用),PEG分子量大小 PEG结合位点,Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002,PEG IFN的分子设计原则,延长半衰期，保证一周一次的同时，避免由半衰期过长造成体内药物蓄积 最大程度地保留生物学活性,EASL 2001: Schering-Plough Research Institute Schering-Plough Corporation, Data on file Adapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002,聚乙二醇干扰素-2b(12KD),PEG分子量逐淅增加,半衰期,抗病毒活性,高(长) 低(短),30KD,30KD,5KD,5KD,12KD,延长半衰期与保留活性之间的最佳平衡,1986年,2000年,干扰素-2b (甘乐能，Intron A),聚乙二醇干扰素-2b (佩乐能，PegIntron),12KD 聚乙二醇干扰素-2b (PEG IFN -2b),佩乐能药代动力学,PEG IFN -2b 1.5 g/kg (稳态),小 时,EASL 2001: Schering-Plough Research Institute, Data on File,PEG IFN -2b有效浓度持续作用168小时，一周一次,PEG大小与肾脏清除率的关系,Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002 Xian-Hui He et al., Life Sciences, 1999,肾脏,肝脏,0,10,40,50,20,30,10,000,1,000,100,清除率 (mL/h),PEG 大小 (kDa),普通 IFN,5 kDa PEG-IFN,12 kDa PEG-IFN,40 kDa PEG-IFN,PEG干扰素的肝脏代谢,两种PEG干扰素药代动力学比较,PEG-IntronTM (peginterferon -2b). Product information. Kenilworth, NJ: Schering Corporation 2001. * personal communication, L Blatt (February 2003) and calculated in CPE assay using A549 cells and VSV. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:556. Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 539. Midi, et alHepatology 2002; 36: 371. PegasysTM (peginterferon -2a). Product information. Nutley, NJ: Hoffmann-La Roche Inc 2002.,两种PEG干扰素药-时曲线比较,Caliceti, P., Digestive and Liver Disease, 2004, S333-338,COMPARE试验:中性粒细胞绝对计数下降,小 结,佩乐能是34位组氨酸，12KD PEG化的干扰素-2b （12KD聚乙二醇化甘乐能） 佩乐能在延长半衰期与保留生物活性间取得最佳平衡 佩乐能1.5g/kg/周，维持有效血药浓度达一周时间 PEG IFN -2B的骨髓抑制作用比PEG IFN -2A轻,PEG IFN按体重给药的临床意义 - 消除体重影响，依从性更好 - 消除体重影响，安全性更高,Poynard T, et al. Hepatology. 2000;31:211.,干扰素加利巴韦林的疗效影响因素分析,病毒因素 基因型 病毒载量 宿主因素 性别 年龄 纤维化 体重,大量临床试验证明：如果PEG IFN剂量固定，体重是影响疗效的重要因素；按体重给药，则消除体重的影响,McHutchison J., Poynard T. studies (Lancet and NEJM 1998) Zeuzem S., PEG-IFN alfa-2a monotherapy (NEJM 2000) Lindsay K., PEG-IFN alfa-2b monotherapy (Hepatology 2001) Manns M., PEG-IFN alfa-2b + ribavirin combination (Lancet 2001) Lee S., Heathcote J., PEG-IFN alfa-2a monotherapy (J of Hepatology, 2002) Fried M., PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (NEJM 2002) Fried M. (NEJM 2002), PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (FDA analysis) Hadzyiannis S. (unpublished), PEG-IFN alfa-2a + ribavirin combination (FDA analysis 2002),按体重个体化给药： 消除体重对持续病毒