双膦酸盐的临床应用.ppt

双膦酸盐 在恶性肿瘤治疗中的应用,中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪,晚期恶性肿瘤骨转移发生率,乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲状腺癌 60% 宫颈癌 50% 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 肾癌 20-25%,骨转移类型,溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来 成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础 混合性骨转移,骨转移的症状及并发症(SRE),顽固性疼痛 功能障碍 病理性骨折 脊髓压迫 高血钙,骨转移疼痛,肿瘤相关因子释放破骨细胞活性 溶骨性骨质破坏 疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II TNF 肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织,双膦酸盐药理作用,OH OH 双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以 I (C) I 一个碳原子取代中间的氧原子使 O = P -O- P =O 其能抵抗水解，一条侧链的部分 I I 羟基可使钙离子晶体和骨质无机 OH OH 监高度亲和，另一侧链的差别使 不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力 焦磷酸盐 不同,双膦酸盐药理作用,双膦酸盐与骨有高度亲合力 优先转运 骨形成或吸收加速部位 沉积 骨表面 破骨细胞摄取 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏,双膦酸盐药理作用,吸附在骨小梁表面 抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞 破骨细胞活性 ,不同类型的双膦酸盐,通用名 专用名 相对强度 目前状况 Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO) Clodronate Bonefos 10 FDA-HC (氯屈膦酸钠) (骨膦) 已完成III期临床研究 Tiludronate Skelid 10 FDA-O Pamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV) (帕米膦酸钠) (阿可达、博宁) FDA-HC(IV) Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO) (阿伦膦酸钠) (固邦) Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期临床研究 (伊班膦酸钠) (邦助力) Zoledronate (择泰) 100000 已完成III朝临床研究,骨转移病人双膦酸盐临床研究,研究 肿瘤 双膦酸盐 结果 McCloskey MM 骨膦(1600mg/d) 无椎体转移 et al 有生存好处 Berenson MM 帕米(90mg/q4w) 接受二线化 et al 疗有生存好处 Lipton 乳癌 帕米(90mg/q3-4w) 50岁 et al 有生存好处 Hortobagyi 乳癌 帕米(90mg/q3-4w) 骨转移病变 et al 改善,双膦酸盐在乳腺癌骨转移病人的临床研究,研究 病例 药物 剂量 疗效目标 Rosen 766 Zole对 4mg SRE病人百分率 et al Pami 90mg(iv) 首次SRE时间 骨痛和止痛剂的使用 QOL和ECOG PS改变 Hortoba 380 Pami对 90mg(iv) 首次SRE时间 -gyi et al 安慰剂 SRE病人百分率 骨痛记分和止痛剂应用 QOL和EVOG PS改变,双膦酸盐在乳腺癌骨转移病人的临床研究,研究 病例 药物 剂量 疗效目标 Theria 371 Pami对 90mg (iv) SRE病人百分率 -nlt et al 安慰剂 首次SRE时间 骨痛和止痛剂的使用 QOL和ECOG PS变化 Kristen 100 骨膦对 1600mg(po) 全部SREs数量 -ste et al 不治疗 首次SRE时间 QOL和ECOG PS变化 到骨病变进展的时间,双膦酸盐在乳腺癌骨转移病人的临床研究,研究 病例 药物 剂量 疗效目标 Paterson 173 骨膦对 1600mg(po) 高钙血症累积发生率 et al 安慰剂 年100病人SRE发生率 Elomaa 34 骨膦对 1600mg(po) 骨痛 et al 安慰剂 骨病变进展 骨折发生率 高钙血症(HCM)发生率,帕米膦酸二钠在乳腺癌骨转移病人的临床研究 ( N=751),疗效目标 帕米 安慰剂 P值 第1次SRE时间 13.1M 7.0M 0.005 12月SRE病人比例 43% 56% 0.008 24月SRE病人比例 50% 70% 疼痛记分 41% 55% 0.015 止痛药 26% 40% 0.011 Am J Clin Oncol 25(6)S10-S18, 2002,双膦酸盐对乳癌骨转移、MM并发症的作用,并发症 乳腺癌 MM 骨痛放疗 16%49% 27% (pami) 椎体骨折 23%39% 41% (pami) 非椎体骨折 20%36% 45% (骨膦) 高钙血症 46%67% 60% (骨膦) Cancer 2003 97(3):859-865,Proportion of breast cancer with at least 1 SRE(-HCM),70 60 50 40 30 20 10 0,Zole pami pami placebo,42%,47% 47%,57%,Hormonal therapy,p=0.277 p=0.057,Proportion of breast cancer with at least 1 SRE(-HCM),70 60 50 40 30 20 10 0,44% 43% 43%,56%,Chemotherapy,zole pami pami placebo,P=0.806 P=0.008,双膦酸盐治疗乳癌骨转移作用,20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的作用 可减少SRE30%50% 对SRE出现的时间略有影响 对总生存没有影响 骨转移的治疗有可能通过联合用药或加入更多新的药物达到更好的姑息作用改善QOL,Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移随机临床研究(n=773),Zoledronate 安慰剂 4mg 8mg/4mg 1个SRE发生率 38% 35% 44% P值 0.127 0.023 出现第1次SRE中位时间 230天 163天 P值 0.023 出现SRE危险率 0.732 P值 0.017 SRE(skeletal related event) Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003,Zoledronate对乳癌以外其它实体瘤骨转移的姑息作用,前列腺癌 其它实体瘤 目的 Zole 安慰剂 Zole 安慰剂 1个SRE发生率 33% 44% 38% 47% P=0.021 P=0.039 第1次SRE中位时间 420天 321天 230天 155天 P=0.011 P=0.007 SMR年发生率 0.8 1.49 2.2 2.7 P=0.006 P=0.017 SMR(skeletal morbidity rate) Am J Clin Oncol 25:19-24,2002,Zoledronate,Zoledronate 4mg iv 15分钟是第一个除乳腺癌和前列腺癌外减少其它实体瘤骨转移并发症的双膦酸盐，并能延长出现第1次SRE的时间。 Zoledronate是第1个治疗和预防溶骨性、成骨性、混合性骨转移并发症的双膦酸盐。,Zole和Pami在乳癌和MM病人的临床研究 (N=766),疗效目标 Zole Pami P值 13月SRE发生率 43% 45% 首次SRE时间 12月 12月 骨M放疗率 0.47/年 0.71/年 0.018 25月SREs危险率 0.816 0.042 单个SRE比例 48% 58% 0.058 首次SRE时间 310天 174天 0.013 Am J Clin Oncol 25(6):S10-18,2002,双膦酸盐在前列腺癌骨转移临床研究,研究 病例 药物 剂量 疗效目标 Saad 643 Zole对 4mg iv SRE病人比例 et al 安慰剂 首次SRE时间 骨痛和止痛药使用 QOL和ECOG PS改变 Lipton 236 Pami对 90mg iv 全部SRE数量 et al 安慰剂 SRE发生率,双膦酸盐在前列腺癌骨转移临床研究,研究 病例 药物 剂量 疗效目标 Elomaa 75 骨膦对 3200mg iv 疼痛和止痛药 et al 安慰剂 1600mg po 血清钙水平 生存率 Erust 208 骨膦对 1600mg po 姑息疗效,时间 安慰剂 PSA水平 QOL和止痛药使用,Zoledronate在前列腺癌骨转移临床研究 ( N=643 ),疗效目标 Zole 安慰剂 P值 SRE病人百分数 33% 44% 0.021 15月病理骨折 13% 22% 0.015 中位病理性 420天 321天 0.011 骨折时间,双膦酸盐的抗肿瘤作用,体外：pamidronate,ibandronate,zoledronate (N-BPs)在微克分子浓度下抑制肿瘤细胞的粘附和侵袭，在高浓度下抗增殖和速进凋亡，己证明对骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨肉瘤等细胞系有直接抗肿瘤作用，与其它抗癌药有协同作用 体内：骨转移动物模型中双膦酸盐累积到骨，对骨转移的肿瘤细胞有抑制增殖作用，并抑制破骨细胞, 明显减少骨质溶解病变，减少肿瘤负荷。,口服骨膦辅助治疗临床研究,研究 肿瘤 结果 Diel et al 乳腺癌 明显减少3年内骨和内脏转移 明显延长无转移生存和全部生存 Powles et al 乳腺癌 明显减少治疗期间骨转移 长期随诊(中位5.5年)未能减少骨 转移 长期随诊减少死亡率 Saarto et al 乳腺癌 未能减少骨转移 高的骨外转移发生率 更差的DFS和OS,骨膦对133例复发无骨转移乳腺癌辅助治疗随机临床研究,药物 骨转移例数 骨转移数量 骨膦(1600mg/d x 3年) 15 32 安慰剂 19 63 P值 0.05 0.005,Cancer 2003 97(3):854-858,双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究,作者 药物 病例数 结果 P值 Kanis 骨膦 133 骨M病例数少于 对照组(15/19 ) 无差异 Van Holtcn- 帕米膦酸 124 第一次影像学出 Vcrzantvoort 二钠 骨M的时间和转移数目， 二组无明显差异,乳腺癌骨转移合并其它部位转移分析 (n=859),单骨转移 28% 骨+软组织转移 31% 骨+肺胸膜转移28% 骨+肝转移 13% 20%骨转移乳腺癌可存活5年,双膦酸盐类药物的不良反应,发热 流感样症状 一过性肌痛、一过性关节痛 胃肠道反应 偶有注射部位轻度反应,双膦酸盐类药物临床应用,对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症 (病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症) 有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用 辅助治疗研究结果很不一致，需进一步