正确评价核苷类抗病毒的优选与优化治疗.ppt

正确评价核苷类药物抗乙肝病毒 优选与优化治疗策略,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,3,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,2010 慢性乙型肝炎防治指南,优化治疗的起源中国指南,优化治疗的起源专家共识,核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志， 2011，7(4):340-342,优化治疗的概念值得商榷,“优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效”,核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志， 2011，7(4):340-342,7,基于路线图的换药时机,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,12周 评估原发性无应答,24周 评估早期疗效预测因素,完全病毒学应答 PCR检测HBV DNA 阴性,部分病毒学应答 HBV DNA 60 到 2000 IU/mL,应答不佳(Inadequate) HBV DNA 2000 IU/mL,继续原治疗， 每6个月监测,低基因屏障药物： 增加另一种没有交叉耐药的药物,加用另一种更强效的药物，每3个月监测,高基因屏障药物： 每3个月监测一次，继续到48周以后,抗病毒疗效中等： 每3个月监测一次，直到48周,对Roadmap的评价,有一定循证医学证据支撑 方向指引，减少偏差 比较适合于治疗乙肝经验不足的医生 不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗方案的时间决策点不同 对疾病本身的复杂性考虑欠周 依从性仅仅是影响疗效的一个方面 肝脏基础疾病 其他基础疾病 忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合 “预测”的效果也是不尽如人意的,LdT&LAM治疗24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91.,24W治疗HBV DNA达300-1000cps/ml,后续耐药率仍高,Liaw YF, Antiviral Therapy, 2009(14):13-22,11,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,2009 AASLD 指南 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物 2009 EASL指南 ETV和TDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案 ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率 具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDF和ETV应作为一线抗病毒药物使用,欧美指南的“一线用药” 实际上就是优选， 明确的是该选什么, 不该选什么,优选治疗的起源欧美指南,优选治疗的起源欧美指南,中国指南也提出优选，但是通过“如果”二字表明是有条件的优选，符合中国国情,优选治疗的起源中国指南,优选治疗的概念个人看法,优选治疗是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者的病情做充分的评估，包括年龄、HBV DNA水平、血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度、HBV基因型、肝脏基础疾病、合并其他基础疾病等，然后选择合适的初始治疗药物 优选是个体化治疗的第一步，也是关键的一步,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,16,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,优化治疗的必要性,优化治疗包括： 基线的优化（DNA、ALT） 治疗应答不佳的优化 发生耐药以后的优化挽救治疗 对最初欠合理的治疗方案进行调整 部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案 优化治疗是必须的，但是：,18,资料和方法： 患者27例，LAM治疗3年以上，HBV DNA2.6log cps/ml 分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗 治疗时间：2年 观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough hepatitis，BTH）,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,19,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,患者流向图,20,转换为ETV后2年没有病毒学突破,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,21,结 论,LAM治疗后3年，如果没有发生耐药突变，可以转换为ETV 尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-through hepatitis，BTH） 继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0 即使LAM治疗3年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线图无法涵盖这一信息,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,优化治疗的必要性,优化治疗包括： 治疗应答不佳的优化 发生耐药以后的优化挽救治疗 对最初欠合理的治疗方案进行调整 部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案 优化治疗是必须的，但是：,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,耐药发生率低，无需优化,应答不佳率高，必须优化,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647,25,随意更改方案，不是优化,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,26,研究背景,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险 ETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的LAM当可维持疗效 由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择,27,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标,28,结果出乎意料,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异 ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限 ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V 结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担,再转换为恩替卡韦？,29,耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升,耐药发生率（%）,43,0,16,51%！,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02 Colonno,et al AASLD 2006,挽救治疗不当，很难优化,Journal of Hepatology 2010,53:449-454,LAMrADVrETV vs LAM+ADV,Journal of Hepatology 2010,53:449-454,N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr) LAM+ADV:41例 ETV(1.0mg/d)：50例 治疗时间：12月 HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml),Journal of Hepatology 2010,53:449-454,结果,结果,对优化治疗的看法,是必须的有大量需要进行“优化”的乙肝经治者 是无奈的某些需要“优化”的患者初始未“优选” 是被动的我们本来可以一开始就主动地做得更好 是长期的抗乙肝病毒治疗是长期的甚至是终身的 是复杂的更改治疗方案的过程复杂并有较大难度 是昂贵的后续处理需付出更多经济或非经济代价,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益,35,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,疾病进展发生率(%),安慰剂(n=215) YMDD变异(n=209) 野生株(n=221),耐药负担不仅仅是经济负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,耐药负担不仅仅是经济负担,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本 以外的经济负担,疾病进展,心理负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,对优选用药的看法,有优选的可能性：药物的可选择性和经济能力的可承受性 优选可以避免不必要的优化 优选治疗是主动的，可以一开始就做得更好 优选治疗可能降低成本 优选治疗并不意味着选用最好，而是最合适,对优选用药的看法,有优选的可能性：药物的可选择性和经济能力的可承受性 优选可以避免不必要的优化 优选治疗是主动的，可以一开始就做得更好 优选治疗可能降低成本 优选治疗并不意味着选用最好，而是最合适,优选用药可以降低以下成本,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本 以外的经济负担,疾病进展,心理负担,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,对优选用药的看法,有优选的可能性：药物的可选择性和经济能力的可承受性 优选可以避免不必要的优化 优选治疗是主动的，可以一开始就做得更好 优选治疗可能降低成本 优选治疗并不意味着选用最好，而是最合适,优选治疗的策略体现个体化,缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426,优选策略,药物优选,优选治疗举例(1),患者，女性，50岁，ALT1.5倍ULN, HBV DNA:104105cps/ml,优选治疗举例(2),患者，肝硬化失代偿期，伴顽固性腹水，腹水白蛋白量10g/L,HBV DNA:104cps/ml,优选治疗举例(3),有家庭计划的男性，30岁以上，干扰素不适用或曾接受干扰素治疗，效果不佳，保肝治疗不能使ALT复常,优选治疗举例(4),育龄女性，30岁以上，干扰素不适用或曾接受干扰素治疗，效果不佳，ALT持续异常,优选治疗举例(5),患者，女性，25岁，ALT5ULN, HBV DNA: 106cps /ml,优选治疗举例(6),患者，男性，40岁，ALT200U/L,HBV DNA：106 cps/ml,其父亲、叔叔均在50岁左右因HCC死亡,优选治疗举例(7),患者，男，35岁，ALTULN, HBV DNA:107-108cps /ml，BMI：30,优选治疗举例(8),患者，女性，20岁，ALT10ULN, 3个月内HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml,HBsAg自发清除率：亚洲0.12-2.38%,Chia-Ming Chu，Yun-Fan Liaw Antiviral therapy,2010;15:133-143,优选治疗举例(8),患者，女性，20岁，ALT10ULN, 3个月内HBV DNA由108cps/ml降至105cps/ml,“不选”才是“优选”？,53,演讲内容,优化治疗的概念,优选治疗的概念,对初始联合治疗的看法,如何看待优化和优选,关于初始联合治疗,初始联合治疗是优化治疗吗？ 初始联合治疗是优选治疗吗？,LAM+ADV初始联合 vs. LAM单药治疗HBeAg(+)患者,患者基线特征,Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735,治疗104周，LAM+ADV组的血清学应答不优于LAM+PLAC组,LAM+ADV初始联合治疗104周YMDD变异率仍高达15%,治疗104周结果显示：拉米夫定+阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药,Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIE