有机合成中的+保护基团.ppt

第七章 保护基团,复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成的过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂，能够满足选择性的要求。这个时候，可先将某些基团保护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤，这种保护除保护 (protection-deprotection）的方法在有机合成上应用极广，其缺点是增加额外的步骤，会使产率降低。为了弥补这种缺点，在引入或除去保护基团时，应以高选择性及高产率的方法优先。,第七章 保护基团,总的说来，保护基应满足下列三点要求： 1. 它容易引入所要保护的分子（温和条件）; 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件; 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）; 在一些例子中，最后一条可以放宽，允许保护基被直接转变为另一种官能团。,7.1 羟基的保护基团,保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR) 或酯类(ROCOR)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 1. 形成甲醚类 ROCH3 可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3Et2O）催化下形成甲醚.,7.1 羟基的保护基团,脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。,7.1 羟基的保护基团,2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3 醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理：,3. 形成苄醚 ROCH2Ph： 制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。,7.1 羟基的保护基团,4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3) 制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。,三苯甲基（trityl group）是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。,7.1 羟基的保护基团,7.1 羟基的保护基团,5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3 制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。,6. 形成二甲硅醚 ROSi（CH3）3 制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）。,7.1 羟基的保护基团,7. 形成四氢吡喃 ROTHP 制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。,7.1 羟基的保护基团,8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu） 制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F-离子脱去。,9. 形成乙酸酯类 ROCOCH3,7.1 羟基的保护基团,10 形成苯甲酸酯类 ROCOPh 制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。,脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构。,7.2 二羟基的保护基团,在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。,1. 缩醛或缩酮 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2二醇反应， 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。,7.2 二羟基的保护基团,7.2 二羟基的保护基团,7.2 二羟基的保护基团,7.2 二羟基的保护基团,2. 碳酸酯 在吡啶存在下，光气与顺式 1,2二醇反应，给出在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化，还原时，能保护1,2二醇。 用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。,7.2 二羟基的保护基团,7.3 羰基的保护,保护羰基的方法可分为二种： 一是形成缩酮或其对等物,醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。 一般说来，反应性是： 醛基 链状羰基（环已酮） 环戊酮 ，-不饱和酮 苯基酮。 缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。,7.3 羰基的保护,7.3 羰基的保护,二是使用隐藏性羰基,7.3 羰基的保护,1. 形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2 制备：以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。 一般的酸催化可用盐酸气HCl(g)，甲苯磺酸或酸性离子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸，利用分子筛吸水，或加过量的甲醇。,7.3 羰基的保护,将缩酮回复到酮类（即除去保护基团），可以在酸性溶液中水解，或以丙酮进行置换，或以三甲碘硅烷作用（软硬酸碱原理）。,7.3 羰基的保护,2. 形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2 制备时，在乙二醇酸催化下与酮类进行作用。 此缩酮比二甲缩酮稳定，但也可在酸性溶液中水解。,7.3 羰基的保护,7.3 羰基的保护,3. 形成丙二硫醇缩酮 保护基团在中性或碱性条件下是比较稳定的。,7.3 羰基的保护,7.4 羧酸的保护,羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。 在这种条件下，叔丁酯（可用温和的酸处理除去），苄酯（能经氢解而脱苄基）或, ,3-三氯乙酯（去保护作用可用包括锌引起的消除反应）可能更有用。,7.4 羧酸的保护,三氯乙酯