生命科学中的数学

生命科学中的数学l 生物学中的微积分1.建立反映细菌群体生长情况的数学模型，推导时用的是微积分方法。最后把最初模型变换成最后关于倍增时间G的表达式，这其中，G是微生物培养和发酵的研究中十分重要的一个量。相关部分我已拍照（附件）。2.在生物能学方面，一些量的表达，公式的推导需要用到微分和积分的原理。从假设体系体系能量发生微小变化出发，推导得到相关量的表达式，再对整个过程进行积分，即可得到反应前后能量的变化。3.很多生化反应动力学的研究需要用到微积分的原理来建模。如，药物代谢动力学、DNA复性动力学、酶促反应动力学等等l 如果生命是一首诗，那么数学必是埋藏其中深然的律动。自DNA双螺旋结构发现以来，以各种数学解读生命之发展模式，成为新时代生命科学中的显学。一如天文物理学者关心的日起、日落；亦如化学反应物的趋化、抑制。这其中均有深远的数学机制，而深远往往意味着某种单纯、精简。我们认识生命科学的方法有很多种，不外乎是不断地观察、实验与认真的生活，而表达以数学，是一种切入的方法、一种直观的方法、一种简化的过程。l 医学和生命科学中的数学问题(影印版)【评 价】 (共1条)参与评论【原 书 名】 Mathematics in Medicine and the Life Sciences 【原出版社】 Springer-Verlag 【作 者】F.C.Hoppensteadt,C.S.Peskin 同作者作品 【丛 书 名】 Texts in Applied Mathematics 【出 版 社】世界图书出版公司 【书 号】 7506233045 【出版日期】 1997 年9月 【开 本】 大32 【页 码】 252 【版 次】1-1 【内容简介】l Mathematical Biology is the study of medicine and the life sciences that uses mathematical models to help predict and interpret what we observe. This book describes several major contributions that have been made to population biology and to physiology by such theoretical work.We have tried to keep the presentation brief to keep the price of the book as reasonable as possible, and to ensure that the topics are presented at a level that is accessible to a wide audience. Each topic could serve as a launching point for more advanced study, and suitable references are suggested to help with this. If the underlying mathematics is understood for these basic examples. then mathematical aspects of more advanced life science preblems willbe within reach.l 1944年薛定谔的那本将物理学新理论应用到生物学中的通俗读物生命是什么影响了一代科学家，如DNA螺旋结构的发现者克里克和沃生就是那本书的受益者。l 美国生物科学家林恩马古利斯和自由作家多里昂萨根两人合作写的一本学术性科普作品，书的原名是生命是什么（what is life？）。l 生物化学系统的计算分析图书简介本书结合PLAS软件，面向生化、遗传研究人员与生物工程技术工作者，讲解如何使用现代计算方法去分析复杂的生物化学系统。阅读学习本书，无需高深的数学基础。本书将数学背景与专业应用分开，在生化分析中直接引用数学结论，读者若觉得有必要，再去翻阅相应的数学知识。本书从生物化学系统建模开始就引入软件PLAS的操作，并将其贯穿计算机模拟、参数估算以及方法可靠性与灵敏度的分析。本书还详细研究了四个文献已有的实例，准确描述了生物化学系统数学建模的完整方法。 每章有练习并附部分答案和提示。本书还提供相关网址，可供查询l 今天,我们正处在高科技时代,自然科学的各研究领域都进人了更深的层次和更广的范畴。这就更加需要数学,许多十分抽象的数学概念与理论出人意外地在其他领域中找到了它们的原型与应用。生命科学也是如此,如数理统计、微分方程、拓扑学和积分论、概率论(马尔可夫过程等)应用于人口理论和种群理论;布尔代数应用于神经网络描述;傅里叶分析应用于生物高分子结构,等等,这一切构成了“生物数学”的丰富内容。l 微积分及其在商业经济生命科学及社会科学中的应用(第9版影印版)l 微分方程及其在生命科学中的应用国际会议美国生态学家Lotka在1921年研究化学反应和意大利数学家Volterra在1923年研究鱼类竞争时分别提出了现在已经成为生物数学研究中的经典模型之一的Lotka-Volterra系统。Springer出版社以理论生态学的黄金时代为题重新出版了二十世纪二，三十年代的生物数学研究文集，除Lotka和Volterra之外，另外两名代表人物是苏联的Kostitzyn 和Kolmogorov。现在，生物数学的研究已经变得轰轰烈烈。微分方程和动力系统的新理论和新方法大量地应用于种群生态学、种群遗传学、神经生物学、流行病学、免疫学、生理学以及环境污染等问题的研究。生物学在利用数学工具解决实际问题的同时提出了更为现实的和复杂的问题而需要（生物）数学家提出新的方法和工具。另一方面，数学理论已经从解释生命现象进入到（部分）揭示生命现象的阶段。在利用纯数学解决生命科学问题的同时，生命科学提出的新问题也会促进数学的发展。生物数学的研究就显示出其同时具有纯粹数学和应用数学的综合特征.l 同步辐射X射线纳米三维成像技术成功解析“几何明星”凹陷Escher型硫化铜十四面体微晶结构同步辐射X射线纳米三维成像技术具有高分辨率、无损三维成像、高穿透性和环境友好等优点，是近年来各国同步辐射优先发展的先进实验技术，在材料科学、环境科学、生命科学和地质科学等学科具有广泛的应用前景。国家同步辐射实验室在教育部“985工程”二期设项目资助下，建成了世界先进水平的高空间分辨的X射线成像实验站。合肥微尺度物质科学国家实验室纳米材料与化学研究部俞书宏教授、国家同步辐射实验室田扬超研究员及其合作者利用该同步辐射X射线纳米三维成像技术，成功地在室温、空气环境下对运用化学法制造的“几何明星”凹陷Escher型硫化铜十四面体微晶进行了三维成像，直观地揭示了该凹陷Escher型微晶由四个相同的六角形的板通过相互交叉构筑成具有14个腔洞（其中包括6个正方形和8个三角形）的结构（下图）。与传统的形态和结构分析技术如透视电子显微镜和扫描电子显微镜相比，X射线纳米三维成像技术具有更直观解析复杂形态纳米结构的优点。相关论文发表在近日出版的应用物理快报（Appl. Phys. Lett. 92, 233104(2008)）上。该论文于近期被自然中国(Nature China )选为来自中国大陆和香港的突出科学研究成果，在2008年6月的“Research Highlights”（研究亮点）栏目中以“Nanotomography: Crystal clear”为题并附图介绍了该工作 科大新闻网 公告通知学报50周年校庆系列专刊第七辑信息科学与技术校庆专刊出版08-20同步辐射X射线纳米三维成像技术成功解析“几何明星”凹陷Escher型硫化铜十四面体微晶结构08-19辅导员班主任学校第八期培训班圆满结束08-19中国科大2008级本科生军训动员大会隆重召开08-19更多l 生物信息学研究中的数学应用目录 一、数学在生物信息学中应用的背景 （一）、数学应用于生物信息学的原因 （二）、与生物信息学关系密切的数学分支 二、研究POU Domain所用到的方法和思想 （一）、记分矩阵 （二）、空位罚分 （三）、POU Domain编码的多序列比对 （四）、二级结构已知的POU Domain的helix编码和二级结构未知的POU Domain编码的多序列比对 三、对于POU Domain进行比对时所用到的软件和算法 （一）、序列两两比对 1、 Needleman-Wunsch算法 2、 Smith-Waterman算法 （二）、多序列比对及其所用软件 四、结论 五、附录 六、参考文献 七、致谢 原文 生物信息学是在数学、计算机科学和生命科学的基础上形成的一门新型交叉学科；是指为理解各种数据的生物学意义，运用数学、计算机科学与生物学手段进行生物信息的收集、加工、存储、传播、分析与解析的科学。近年来随着快速序列测定、基因重组、基因芯片、多维核磁共振等技术的应用，生物学实验数据呈爆炸趋势增长，同时计算机和国际互联网络的发展使对大规模数据的贮存、处理和传输成为可能。作为一门新的学科领域，它是将基因组DNA序列信息分析作为源头，在获得了蛋白质编码区的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测，然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。大量多样化的生物学数据资源中必然蕴涵着大量重要的生物学规律，这些规律是我们解决许多生命之谜的关键所在；然而继续沿用传统手段以人脑来分析如此庞杂的数据实在是太勉为其难了！随着实验数据的急剧膨胀迫使我们不得不寻求一些新的强有力的工具去利用它们！本文以研究蛋白质的POU Domain结构特点为例；简要阐述了数学方法和思想,以及计算机和国际互联网资源在生物信息科学中所发挥的重要作用.抽象的价值数学与当代生命科学20世纪中期，随着蛋白质空间结构的解析和DNA双螺旋结构的发现，形成了以遗传信息载体核酸和生命功能执行者蛋白质为主要研究对象的分子生物学时代。分子生物学的诞生使传统的生物学研究转变为现代实验科学，但生命科学领域的实验科学与其他实验科学如实验物理学相比，更多地是注重经验，而非抽象的理论或概念。而且，生物学家们大多关注定性的研究，以发现新基因或新蛋白质为主要目标，对于定量的研究，如分子动力学过程等，没有给予足够的重视。尽管如此，现代生命科学在20世纪的下半叶还是取得了丰硕的成果。正如美国国家科学院院长、分子生物学家阿尔伯特（B. Albert）所说：“在一个基因克隆占主要地位的时代，当今许多优秀的科学家在不具备任何定量研究的能力下，仍然取得了巨大的成绩。”但是，随着后基因组时代的到来，生物学研究者的定量研究能力和知识，已不再是可有可无的了。 大 势 所 趋 英国生物学家纳斯（P. Nurse）因细胞周期方面的卓越研究，荣获了2001年度诺贝尔生理学或医学奖。在一篇回顾20世纪细胞周期研究的综述文章中，他曾以这样的文字作结： “我们需要进入一个更为抽象的陌生世界，一个不同于我们日常所想象的细胞活动的、能根据数学有效地进行分析的世界。” 也许基于同样的考虑，美国国家科学基金会（NSF）主任科勒威尔（R. Colwell）在2000年10月向国会提交的报告中，称数学是当前所有新兴学科和研究领域的基础，要求下一年度对数学的资助要增加3倍以上，达到 1.21亿美元。在这些增加的预算中，有很大的一部分被用来支持数学与其他学科的交叉研究，尤其是数学与生物学的交叉研究项目。 尽管数学一直在现代生命科学中扮演着一定的角色，如数量遗传学、生物数学等，但生物学家真正体会到数学的重要性，还是最近十几年来的事情。基因组学是这种趋势的主要催化剂。随着DNA序列测定技术的快速发展，1990年代后期每年测定的DNA碱基序列以惊人的速度增长。以美国的基因数据库（GenBank）为例，1997年拥有的碱基序列数为1109，次年就翻了一番，到2000年GenBank已拥有近8109个碱基序列。同样，在蛋白质组研究和转录组研究等快速推进的过程中，各种数据也在迅猛增加。据估计，现在每年产生的生物数据量可以达到1015字节。如何管理这些“海量”数据，以及如何从中提取有用的知识，成为了对当前生物学家、数学家、计算机专家等的巨大挑战。一门新兴学科生物信息学（bioinformatics），也应运而生。此外，对细胞和神经等复杂系统和网络的研究，导致了数学生物学(mathematical biology)的诞生。NSF为此专门启动了一项“定量的环境与整合生物学”项目，以鼓励生物学家把数学应用到生物学研究中去。几乎在同一时间，美国国立卫生研究院也设立了一项“计算生物学”的重大项目。 理解生命的新工具：模型 上面的论述也许会造成这样一种印象，数学在现代生命科学中的应用主要是在“海量”数据的处理方面。可以这样说，今天有许多生物学家的确是从“计算”的角度，来看待数学对生命科学的作用的。然而，对于理解生命现象来说，计算是远远不够的。当生物学家把通过基因芯片获得的成千上万的实验数据喂进一台计算机，让计算机根据一定的运行程序吐出一堆堆的结论时，他是否就可以认为，他已经理解了所要研究的生物学问题？不仅如此，我们也许还需要警惕，不要让计算机代替了我们的思考。 对于今天的生物学者，数学的价值应该体现在“模型化”（modelling）方面。通过模型的构建，那些看上去杂乱无章的实验数据将被整理成有序可循的数学问题；通过模型的构建，所要研究的问题的本质将被清晰地抽象出来；通过模型的构建，研究者的实验不再是一种随意探索，而是通过“假设驱动” （hypothesis-driven approach）的理性实验，就如同物理学家的工作一样。 上个世纪的实验生物学家把生命视为线性的系统，力图以一种简单的因果关系来解释生命活动。通常，在那些寻找新基因的研究者的内心深处，大多拥有一个 “基因决定论”的愿望：一旦找到了某一种基因，就能解答一个生物学问题癌症有“癌基因”，长寿有“长寿基因”，聪明有“聪明基因”，甚至犯罪都是由一种“犯罪基因”所造成。但是，几十年的研究轨迹，画出的却是一幅幅越来越复杂的图案。以人类发现的第一个肿瘤抑制基因p53来说，自1979年发现至今，已有近2.5万篇文章涉及到它；直接与p53相互作用的蛋白质多达数十种，新的相互作用蛋白质还在不断发现之中。现在人们看到的p53，已经是一个相当复杂的调控网络。显然，没有数学模型的帮助，要理解和分析p53的功能将不是一件容易的事。不久前，发现p53的生物学家之一莱文尔（A. J. Levine）和数学家一起，建立了一个解释p53调控线路的数学模型1。 数学不仅能帮助人们从已有的生物学实验和数据中抽象出模型和进行解释，它还可以用于设计和建造生物学模型，也许这些生物学模型在自然的状态下是根本不存在的。在这种意义上说，基于数学模型和假设进行的生物学实验，将更接近人们熟知的物理学和化学实验，更多地依赖于抽象和理性，不再是一门经验科学。 新世纪伊始，数学指导实验已成为了现实。不久前，美国的科学家在自然周刊上报道了他们人工设计的生物模型。普林斯顿大学的科学家设计了一个自然界不存在的控制基因表达的网络，这个网络可以周期性地调控大肠杆菌内一个外源基因的表达2。在同一期杂志上，波士顿大学的生物学家也报告了他们类似的工作3。这两项工作的共同特点是，首先应用某种微分方程（两个实验室采用了不同的微分方程）进行推导和设计，然后再根据其设计去进行生物学实验，如构造基因表达质粒、检测基因表达情况等。这些科学家认为：“这种网络的理性设计，可以导致新型的细胞工程和促进人们对自然界存在的调控网络的理解。” 2 “万 物 皆 数 也” 数学常常被人视为工具，它的确也是非常有用的工具。但是，只要是作为工具，就具有可替换性。“条条道路通罗马。”工具就是道路，可以选择途径A，也可以选择途径B，只要能到达目的地就行。当然，有的可能是捷径，有的可能是弯路，但它们毕竟都不是唯一的。就如同过去的生命科学研究，没有数学也取得了不错的成绩。数学的应用显然会对现在和今后的生物学研究有帮助，但生物学家不用数学行不行呢？ 人类对自然和生命的关注，通常体现在对两类问题的关注上：构成世间万物的本质是什么以及如何去认识和探寻这种本质。前一类问题属于本体论，后一类问题则属于认识论。如果采用这样的假设：生命的本质最终是体现在数学规律的构成上，那么，没有数学显然就不能真正和彻底地揭示出生命的本质。 DNA和蛋白质是两类最重要的生物大分子。它们通常都是由众多的基本元件（碱基、氨基酸）相互连接而成的长链分子。但是，它们的空间形状并非是一条平直的线条，而是一个规则的“螺旋管”。尽管在20世纪中叶，人们就发现了DNA双螺旋和蛋白质螺旋结构，但直到今天，人们还是难以解释，为什么大自然要选择螺旋作为这些生物大分子的结构基础。 不久前，美国和意大利的一组科学家利用离散几何的方法，研究了致密线条的“最大包装”(optimal packing)问题，得到的答案是，在一个体积一定的容器里，能够容纳的最长线条的形状是螺旋形4。研究者们意识到，“天然形成的蛋白质正是这样的几何形状”。显然，由此能够窥见生命选择螺旋作为其空间结构基础的数学原因：在最小空间内容纳最长的分子。凡是熟悉分子生物学和细胞生物学的人都知道，生物大分子的包装是生命的一个必要过程。作为遗传物质载体的DNA，其线性长度远远大于容纳它的细胞核的直径。例如构成一条人染色体的DNA的长度，便是其细胞核直径的数千倍。因此，通常都要对DNA链进行多次的折叠和包扎，使长约5厘米的DNA双螺旋链变成大约5微米的致密的染色体。由此可以认为，生命遵循“最大包装”的数学原理来构造自己的生物大分子。 细胞是生命的基本组成单元和功能单元。而细胞分裂（又称为细胞增殖）是细胞最基本和最重要的活动。完成一次细胞分裂的活动称为细胞周期。不同物种细胞周期的时间长短是不一样的，有着严格的调控。那么，是什么构成了细胞周期的“时钟”？ 最近的研究表明，对于酵母细胞而言，一种细胞周期调控蛋白的磷酸化程度，有可能被用作细胞周期运行的“时钟”。这种被称为Sicl的蛋白质上，有9个位点可以被蛋白激酶CDK进行磷酸化。当第一个磷酸基团至第五个磷酸基团被加上去时，其分子的行为并不出现变化。一旦被加上第六个磷酸基团，它就可以和一种称为Cdc4的蛋白质发生相互作用，然后被蛋白酶降解，从而导致细胞进入DNA合成期（S期），最后完成细胞分裂。研究者详尽而深入的工作揭示出， Sicl蛋白的每一次磷酸化都有助于与Cdc4的相互作用，但只有到第六次或六次以上磷酸化后，其结合力才能达到与Cdc4稳固的结合。如果给Sicl蛋白人为地装上一段外源氨基酸肽段，一次磷酸化就能使Sicl与Cdc4结合并导致其降解，这时Sicl控制细胞周期时间的功能就会丧失5。这个研究成果很典型地揭示了细胞如何通过数量的控制来实现其生命活动。 古希腊著名的数学家毕达哥拉斯曾给后人留下这样一个观点：“万物皆数也”。如果他的观点是正确的，作为大自然的杰作生命，一定也是按照数学方式设计而成的。因此，数学不仅仅能够提升生命科学研究，使生命科学成为抽象的和定量的科学，而且是揭示生命奥秘的必由之路。 1 Bar-Or R L, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97:11250 2 Elowitz M B, Leibler S. Nature, 2000, 403:335 3 Gardner T S, et al. Nature, 2000, 403:339 4 Maritan A, et al. Nature, 2000, 406:287 5 Nash P, et al. Nature, 2001, 414: 514l 数学家王梓坤院士接受文汇报记者专访生命科学的迅猛发展给人留下了深刻印象，然而人类离洞悉整个生命过程奥秘的目标还很遥远，这是一场需要自然科学各领域专家，包括社会科学家通力合作的世纪之战。日前，数学家王梓坤院士接受文汇报记者专访，就数学如何更深地介入生命科学研究发表了自己的看法;生命科学的研究中为什么会有数学问题？数学如何介入生命科学？是不是需要发展出一套适合于生物系统的新的数学？记者：前些日子，我从中科院网站上获悉，您在中科院做了一个探讨?#22522;因与数学?#20851;系的报告，引起这两个领域很多人的兴趣。我很想知道作为一个在数学研究和教学上有造诣的知名学者，您是怎么想到要在这两大似乎不太搭界的学科建立起某种联系的？王梓坤：我是学习研究数学的。数学有自己的理论体系，一类是基础数学，一类是应用数学，再一类是计算数学。大家知道数学在天文、物理和工程领域得到了非常成功的应用，天文上很多小行星的发现，包括轨道的计算都有赖于数学；物理学更是如此，量子论和相对论的提出都深深打下了数学的印记；工程方面桥梁的设计、宇宙飞船和导弹的发射等都要用到大量计算，可以说数学的应用及其价值无可估量。但迄今数学在生物学方面的应用却非常滞后，尽管也可以举出一些应用的例子，如捕食和被捕食间的竞争模型等，但数学在生物学方面的应用远不及在物理学那样必不可少。我认为，在当今方兴未艾的生命信息遗传研究中，数学应该有所作为。目前数学在生物学领域应用不多决不意味着生物学研究不需要数学，而很可能是由于生物系统涉及到如遗传、神经活动等高级生命运动，需要发展出一套适合于生物系统的新的数学，就像当年研究天体运动没有微积分的新知识不可想象那样，现在很可能需要创造出一种或几种应用到生命信息遗传中的新数学。事实上，近年来因生命科学迅猛发展引出的诸多新课题已经在向数学招手了，相信国内外数学界都会有人对这些问题产生浓厚兴趣。过去国内著名数学家姜伯驹院士写过一本小册子绳圈的数学，其中有一章讨论打结的数学是否可能用到遗传学中。但总的来看数学界在这方面做深入工作的人还不多。由于生命遗传的研究目前还只是开了一个头，还要研究许多年。因而数学怎样介入，是不是需要发展出新的数学？这些正是我感兴趣的原因。记者：您的想法和观点我听来很有新鲜感。前些年国际上出现过BioX一词，认为生命科学要进一步深入发展，仅靠自身学科是不够的，而必须借助于物理学、化学、数学、工程技术等多种学科的力量，斯坦福大学的诺贝尔物理学奖获得者朱棣文等人在力推这件事，当然他们更多的是从物理学与生物学融合的角度提出研究课题。而数学介入生命科学研究确实鲜有所闻。王院士，以您之见，生命科学，特别是当今热门的基因组研究，会涉及到哪些数学问题呢？王梓坤：确实，物理学家介入生命科学研究的已经有一些了，国内物理学家中据我所知，就有郝柏林、张春霆等院士、罗辽复教授等参与了生物信息学等方面的研究。但数学家参与到生物学中的确实还很少。为什么生命科学研究中会有数学问题？生物学家告诉人们说，一个生物的全基因组序列蕴藏着这一生物的起源、进化、发育等所有与遗传性状有关的信息。所有这些重要信息都写在由4种碱基（A、T、G、C）组成的基因组DNA那条长长的双链上。已知大自然各种生灵的千变万化仅仅是由ATGC四个字母排列的变化而致。我们的汉语基本上也就是由2000个左右的汉字排列组合，这些文字有规律地组合生出无穷多的语境。中文起码要2000个字才能组成各种文章，而大自然只需4个字母，所有生命体都是这四个字母的排列组合。四个字母何以能构造出如此无穷多的变化？生物学家告诉我们，四种碱基的基因排列决定20种氨基酸的蛋白质序列。排列不同所生成的蛋白质也不同。再进一步，不同的蛋白质序列导致了构象的不同，构象的不同又决定了功能的不同。可见排列是最基本的，排列中包含着极为丰富的信息。而在排列决定构象、构象决定功能的过程中就有不少数学问题。另外，现在知道那些构成基因的DNA序列中很大部分是非编码序列，即所谓的?#22403;圾DNA?#65292;怎么区分编码和非编码序列？这也需要用到数学，如各种算法，通过比较，用已经认识的东西来比较还不认识的东西。再如从基因变化预测疾病。我们知道有些基因突变是正常和必需的，有些突变则会致病。研究基因突变需要用到概率论等数学，从基因突变预测疾病则涉及到概率统计。如果再深下去探究排列如何决定构象？排列与构象间是怎么关系？构象又是如何形成的？我们知道，有些构象是缠绕的，有些是打结的，那么到底有多少构象？研究这些问题就要涉及各种数学分支，如涉及构象的就可能要用到拓扑学、几何学等数学分支，用到几何中弯曲、扭结、缠绕等理论。至于这些构象是如何决定功能的现在还很不清楚，需要用到何种数学就更不好说了，很可能需要创造新的数学才能解决问题。人类基因组序列目前已基本测定，面对这部由ATGC四个字母、30亿文字构成的?#22825;书?#65292;如何才能读懂？其中有没有语法？这可能涉及到很多数学问题。记者：您以上的见解使我想起了我国胚胎发育生物学家施履吉院士前些年就提出的一个思想，即随着人类基因组序列基本测定后，生物学面临的一个更基本的挑战是如何读懂那些有30亿个核苷酸构成的天书，施先生当时就提出应及早部署，联合有关学科的专家，开展?#36951;传语文?