传出神经系统药理-2.ppt

第二篇 作用于外周神经系统的药物,第五章 传出神经系统药理概述,定义：作用于传出神经系统的药物。 从作用表现看 拟似传出神经系统功能 拮抗传出神经系统功能 从作用部位看 植物（自主）神经 交感神经 副交感神经 运动神经 突触,一.传出神经系统的分类,自主神经系统 交感神经 副交感神经 肠神经系统 运动神经系统,支配心、平、眼、腺,支配骨骼肌,支配胃肠运动,去甲肾上腺素能神经 NA,胆碱能神经 Ach,解剖,递质,作用于传出神经系统药物的基本作用点在于传出神经系统的递质（transmitter)和受体(receptor)。,二.传出神经系统的递质和受体,（一）递质 1.递质学说 神经与神经、神经与肌肉间冲动的传递是化学传递？还是电传递？ 1878年Langlery提出兴奋的传导可能通过分泌兴奋性物质，1906年提出神经末梢释放化学物质。但缺乏实验依据。 1921年Loewi通过著名的双蛙心实验阐明迷走神经兴奋时必定释放了一种物质，这种物质使另一蛙心也受到抑制。 1926年被证实为Ach。 1946年von Euler证实交感神经末梢释放的是去甲肾上腺素。,传出神经按递质分： 胆碱能神经 交感、副交感神经的节前纤维 副交感神经的节后纤维 极少数交感神经节后纤维（掌汗腺） 运动神经 肾上腺素能神经 大多数交感神经,2.传出神经突触的超微结构,突触前膜 突触间隙(synapse) 突触后膜,3.传出神经递质的合成与贮存,（1）去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和贮存 合成： 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺羟化酶 酪氨酸 L-多巴 多巴胺 NA 贮存场所：囊泡 囊泡沿着神经微管以快轴浆转运机制向末梢转运。,（2）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)生物合成和贮存 合成：原料 乙酰CoA、胆碱 胆碱乙酰化酶 乙酰CoA +胆碱 Ach + CoA 线粒体 囊泡,4.传出神经递质的释放,（1）胞裂外排(exocytosis) （2）量子化释放(quantal release) 。 （3）其他机制 A.溢流 其浓度低于阈值 B.药物置换 足以产生效应,5.传出神经递质作用的灭活,（1）Ach 的灭活 主要被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AchE）所水解。 AchE 存在于突触前膜、突触间隙中，AchE Ach106/min。 AchE Ach 胆碱 +乙酸,（2）NA的灭活 A.摄取-1（uptake-1,贮存型摄取）突触前膜的重摄取占释放量的7595%， B.摄取-2（uptake-2,代谢型摄取） 非神经组织如心肌、平滑肌等的重摄取，被胞内的COMT、MAO所破坏。,（二）受体,1.受体的命名 根据与之特异性结合的递质而命名。 能与Ach 结合的受体称胆碱受体； 能与NA结合的受体称肾上腺素受体。,胆碱受体 毒蕈碱型（M） M1 神经节、CNS、胃壁细胞 M2 心脏、CNS、突触前膜 M3 外腺、平滑肌、内皮、 M4 外腺、平滑肌、CNS M5 CNS 烟碱型（N） NN(1) 神经节 NM(2) 骨骼肌,肾上腺素受体 受体 1（A、B、D） 2（A、B、C） 受体 1 心脏 2 血管、支气管 3 脂肪细胞,（三）递质释放的受体调节,传出神经突触前膜上的受体可以调节递质的释放。 突触前膜上的2、M2、DA等受体对递质释放起负反馈作用；2起正反馈作用。 调节方式： 1.自身调节： 2.相互调节：,三.传出神经系统的生理功能,机体的多数器官都接受交感和副交感神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的作用往往又是相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经效应会显现出来。 占优势：心血管系统 交感神经 胃肠道等 副交感神经,四.传出神经系统药物的基本作用及分类,1.基本作用： 直接作用 胆碱受体 激动药 拮抗药 肾上腺素受体 激动药 拮抗药 间接作用 影响递质合成 影响递质释放 影响递质的转运和贮存 影响递质的灭活,2.药物的分类： 按作用性质（激动或拮抗受体）及对不同受体的选择性而分类。,第六章 拟副交感神经药 胆碱受体激动药（拟胆碱药）,胆碱受体激动药：与胆碱受体结合，激动受体，产生与Ach相似的作用。按对胆碱受体亚型的选择性，可分 M、N激动药 M激动药 N激动药,第一节 M、N激动药,乙酰胆碱(acetylcholine, Ach) 是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，属季胺，脂溶性低，在体内可被AchE迅速水解，故除作为药理学工具药外，无临床意义。 一.作用 1. M样作用 心：(+)M-R Hr 传导 肌力 血管（+）内皮M-R EDRF BP 整体 BP 交感（+）,平滑肌 （+）支气管 支气管痉挛 （+）胃肠道 胃肠蠕动 眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小 （+）睫状肌 睫状肌收缩 腺体：分泌增加,2. N样作用 剂量较大 全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺皮质分泌肾上腺素。 表现：胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+） 心血管（+） BP 骨骼肌（+） 3.中枢作用 不易通过BBB，静脉注射无中枢作用，但椎动脉注射Ach，脑电图可见兴奋波。,第二节 M受体激动药（节后拟胆碱药）,毛果芸香碱(pilocarpine) 水溶液稳定，属叔胺，脂溶性大。 一.药理作用： 能选择性激动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。 1.眼：缩瞳：虹膜上两种平滑肌 M 缩瞳 扩瞳 降低眼压： 调节痉挛（+）环状肌M-R，睫状悬韧带松弛，适合看近物。,2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显。 二.临床应用 1.眼科 青光眼 闭角型效果好 虹膜炎 2.口腔干燥 三.不良反应 较少。过量可出现类似毒蕈碱中毒。,第三节 N受体激动药,烟碱（nicotine） 兴奋神经节和神经肌肉接头的N受体，产生广泛、复杂的效应。无临床价值。,第三节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,一 抗胆碱酯酶 抗胆碱酯酶药与Ach相似，与AchE 结合，且较牢固，水解较慢，抑制了AchE ，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱的作用。 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,胆碱酯酶（cholinesterase） 是一种糖蛋白，以同工酶形式存在于体内 部位 特点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低 血浆等,AchE 的两个活性中心 阴离子部分 酯解部分 AchE Ach 胆碱 +乙酸 整个过程80微秒 1分子AchE 每分钟水解3 105个Ach,（一）.易逆性抗胆碱酯酶药 药理作用 眼 胃肠道 骨骼肌 腺体 心血管,临床应用 1.重症肌无力 2.腹胀气和尿潴留 3.青光眼 4.竞争性肌松药中毒的解救 5.阿尔茨海默病,新斯的明（neostigmine),为人工合成品，属季胺，脂溶性小。 1.药理作用特点： （1）脂溶性小 口服吸收不规则 不易进入眼前房 不通过BBB （2）对腺体、心血管、支气管兴奋作用较弱； （3）对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强；,（4）对骨骼肌兴奋作用最强。 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋N2-R 2.临床应用 （1）重症肌无力 自身免疫性疾病 （2）腹胀气、尿潴留 （3 ）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒,3.不良反应 较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。 禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。 （二）其他易逆性抗胆碱酯酶药 1.吡斯的明（pyridostigine） 2.安贝氯铵（abenoniu chloride） 3.依酚氯铵（edrophonium chloride） 4.二氯加兰他敏（dihydrogalanthamine) 用于治疗重症肌无力,为叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通过BBB，可透入眼前房，作用机制与新斯的明相似。临床常用于眼科，作用与毛果芸香碱相似，治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久。注意滴眼时压迫内眦以防流入口中。 地美溴铵（demecarium bromide) 用于青光眼的治疗。,毒扁豆碱（physostigine, eserine）,他克林（tacrine）,中枢可逆性胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（donepezil）,利凡斯的明（rivastigmine）,用于阿尔茨海默病的治疗,（二）.难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为杀虫剂：敌百虫（dipterex）乐果（rogor）马拉硫磷（malathion）敌敌畏（DDVP）等 少数用于战争：沙林（sarin）塔崩（tabun）,1.毒理作用及机制 有机磷酸酯类与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE 结合更牢固，结果使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。 磷酰化AchE 随时间的推移，可发生自身脱烷氧基反应生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE 即“老化”。,2.中毒途径和体内过程 胃肠道 误食、自杀、毒杀 呼吸道 农药厂 皮肤、粘膜 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。 3.急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状,（1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+） 腹痛、腹泻。 膀胱逼尿肌（+） 尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降,（2）N样症状 所有交感、副交感神经节的NN受体运动终板的NM受体均被激动。 副交感激动表现与M样作用一致； 交感兴奋常表现（+）心（+）血管，BP升高； NM受体兴奋表现肌肉震颤,（3）中枢症状 有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭。 4.急性中毒的解救原则 （1）消除毒物以免继续吸收 皮肤：用清水、肥皂水清洗 口：洗胃 2%NaHCO3 敌百虫除外 导泻 MgSO4,（2）解毒 对症：M症状 须及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状。达“阿托品化”维持48小时。 N症状：需与胆碱酯酶复活药,二、 胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactvators),是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定，二者为肟类化合物。 碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM） 1.解毒机制 （1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM,2.临床应用 与阿托品合用治疗有机磷酸酯类中毒。 PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好； 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒。 PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用，且二者有协同效应。 氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl),第七章 胆碱受体阻断药,能与胆碱受体结合，无内在活性，阻碍Ach与胆碱受体结合。 M受体阻断药：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱 N受体阻断药 N1受体阻断药：美加明 N2受体阻断药：琥珀酰胆碱、筒箭毒碱 一、阿托品类生物碱 阿托品（atropine） 是曼陀罗、洋金花等植物中的生物碱，在提取过程可得到稳定的消旋体即阿托品，,第一节 M受体阻断药,（一）药理作用,竞争性地拮抗Ach对M受体的激动作用，对M1 M2 M3均有阻断作用，大剂量也可阻断N1受体。 阿托品作用广泛，随剂量增加可依次出现：腺体分泌减少，瞳孔扩大，调节麻痹，胃肠道、膀胱平滑肌松弛，心率加快，中毒可出现中枢症状。 1.腺体：(-)M-R,分泌减少，唾液腺和汗腺最敏感，表现口干，皮肤干燥。 2.眼 （1） 扩瞳（-）瞳孔括约肌M- R,（2）升高眼压 扩瞳 虹膜根部变厚 眼前房变窄 阻碍房水回流 眼压增高。 （3）调节麻痹 （-）睫状肌上M-R 睫状环状肌松弛退向外缘 睫状悬韧带拉紧 晶状体变扁平 看远物清楚。 3.平滑肌：对内脏平滑肌有松弛作用，尤其是对过度痉挛的平滑肌。 阿托品对胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌作用较强； 对胆道、输尿管、支气管作用较弱； 对子宫平滑肌影响极小。,4.心脏（1）心率 加快 （-）窦房结M2-R 少数人在心率加快前短暂减慢 （-）突触前膜的M-R （2）房室传导 拮抗迷走张力过高所致的传导阻滞。 5.血管和血压 治疗量对血管和血压影响不大 大剂量可解除小血管痉挛作用尤其是皮肤血管，其机制与M-R无关。,6.中枢神经系统 剂量（12mg) （+）延髓 （25mg）（+）大脑 不安、多言、谵妄 10mg （+）大脑 幻觉、定向障碍 （-）大脑 麻痹 （-）呼吸,（二）体内过程,阿托品属叔胺，脂溶性高。口服吸收迅速，1小时达峰值，F=50%，可通过BBB，PB。 （三）临床应用 1.解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛 对胃肠道绞痛疗效较好 对胆、肾等绞痛常与吗啡合用。 2.抑制腺体分泌 用于麻醉前给药 治疗流涎,3.眼科（1）虹膜睫状体炎 （2）检查眼底 （3）验光配镜 4.缓慢型心率失常 迷走张力过高所致心动过缓、传导阻滞 5.抗休克 6.解救有机磷酸酯类中毒,（四）不良反应,1.选择性低 2.最低致死量成人80130mg,儿童10mg。 过量中毒应立即对症处理，毒扁豆碱或毛果芸香碱；中枢兴奋可用地西泮对抗。 青光眼、前列腺增生者禁用。,山莨菪碱（anisodamine）,是我国科研人员从植物中提取的生物碱。 特点：1.对内脏、血管平滑肌解痉作用的选择性较高； 2.不易通过BBB； 3.抑制腺体和扩瞳作用较弱； 4.临床可取代阿托品治疗内脏绞痛和各种感染性休克。 5.禁忌症同阿托品,东莨菪碱(scopolamine),特点：1.中枢抑制作用较强（可通过BBB）； 2.抑制腺体较强，对心血管及内脏作用较弱； 3.临床用于麻醉前给药； 4.治疗帕金森病和晕动病。 5.禁忌症同阿托品,二、阿托品的合成代用品,合成扩瞳药：后马托品（hoatropine） 托吡卡胺（tropicaide） 尤卡托品（eucatropine） 合成解痉药：溴丙胺太林（propantheline broide） 澳芬溴胺（oxyphenonium broide） M1受体阻断药：哌仑西平（prienzepine） 易通过BBB药：盐酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride),第二节 N受体阻断药,（一） 神经节阻滞药（ganglionic blocking drugs） 能选择性竞争性与NN-R结合，使Ach不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节的传导。代表药： 美卡拉明（mecamylamine）樟磺咪芬（trimetaphan camsilate） 作用：所有的交感、副交感神经全部被阻断。 心血管：血管舒张，血压下降 胃肠道：便秘，口干，尿潴留 临床应用：顽固性高血压、高血压危象,（二）骨骼肌松弛药 (sk