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,乙型肝炎病毒-HBV,乙型肝炎病毒 HBV,乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科。 根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒（Dane）。1965年由丹娜发现。直径为42纳米。颗粒分为外壳和核心两部分。,Contents,Contents,HBV的分类及病毒粒子结构,1986年国际病毒命名委员会正式将乙肝病毒（HBV）定位嗜肝DNA病毒科成员； 1990年又将该科病毒分为正嗜肝病毒属和禽嗜肝病毒属，HBV为正嗜肝病毒属成员。,病毒衣壳,成分：蛋白质 由壳粒组成。壳粒是衣壳的形态学亚单位，多肽分子是衣壳的化学亚单位 功能 保护病毒核酸 参与感染过程 具有抗原性,大球形颗粒形态 （完整的病毒，具有传染性）,大球形颗粒（Dane）：直径42 nm,HBV的小球形颗粒 （主要存在形式）,HBV的管形颗粒 （串联的小球形颗粒）,长链5端结合末端蛋白：为逆转录的引物， 短链5端与具有帽子结构的短RNA结合， 末端蛋白和短RNA与病毒DNA复制有关； 在长链的3端和短链的5端互补区各有一个直接重复序列，分别是DR1和DR2； 不同亚型间的序列变异约为10%，同亚型 中的序列变异约为2%，因此HBV基因组 具有高度多态性。,HBV基因组全部是蛋白编码区，并且重复利用； 基因组有4个编码区 转录 4 种mRNA分别为3.5 kb、2.4 kb、2.1 kb、0.8 kb 翻译、加工出多种病毒蛋白和多肽； 4 种mRNA都有poly A尾。 长链转录：3.5 kb、2.1 kb mRNA 短链转录：2.4 kb、0.8 kb mRNA 3.5 kb mRNA 比HBV基因组长链的全长还多200bp以上，推测它的末端部分可能来自共价闭合的双链区。,3.5 kb mRNA 包括P 编码区和C 编码区 P 编码区编码：逆转录酶、RNase H 等 C 编码区编码：HBcAg、HBeAg 2.1 kb mRNA为 S 编码区 编码：原S1、原S2蛋白(HBsAg) 2.4 kb mRNA为 S 编码区 编码：S蛋白(HBsAg) 0.8 kb mRNA为 X 编码区 编码：X蛋白,S 编码区及其产物,转录产物： 2.4 kb，由短链转录，编码S蛋白 2.1 kb，由长链转录，编码原S1、原S2蛋白 翻译产物：乙肝表面抗原(HBsAg)蛋白 S蛋白(表面抗原主蛋白)有 226 个氨基酸残基 原S1蛋白有 108-115 个氨基酸残基 原S2蛋白有 55 个氨基酸残基 有三种结构形式： 大蛋白：由S、原S1、原S2蛋白组成 中蛋白：由S、原S2蛋白组成 S蛋白,翻译产物的结构和分布特点,上述 3 种蛋白可被糖基化； S蛋白是病毒外壳蛋白和22nm颗粒表面抗原的主要成分，占70 90%； 中蛋白和大蛋白暴露于病毒颗粒表面； 表面抗原的免疫原性很强，是乙肝疫苗的主要成份。,转录产物：3.5 kb，由长链转录,P 编码区：,最长编码区，长 2532 碱基，占基因组3/4以上； 包含全部 S 编码区，并与 C 编码区和 X 编码区小部分重叠； 由 3个功能区和 1个间隔区组成， 依次编码：末端蛋白、间隔区、逆转录酶/DNA聚合酶、RNase H。,翻译产物：,先翻译出一条长的多肽链，再加工成多种相对较小的蛋白质 末端蛋白、逆转录酶、RNase H,末端蛋白是病毒反转录时的引物,3. C 编码区及其产物,转录产物： 3.5 kb RNA，由长链转录； C 编码区：该区长 639 碱基 翻译产物：,核心蛋白(乙肝病毒核心抗原，HBcAg)； 作用：与病毒基因组结合。 前核心蛋白(pre C) 切出N端信号肽和部分C端 成为乙肝病毒E抗原(HBeAg)； 作用：构成核衣壳，并可单独分泌入血清,4. X 编码区及其产物,转录产物：0.8 kb mRNA，由短链转录； 编码区最小； 翻译产物：X蛋白，含154个氨基酸残基 X蛋白的作用：,具有反式调控作用，能激活多个同源启动子和增强子； 也能激活异源启动子或增强子，与肝癌发生有关。,Replication of HBV,HBV借助HBsAg与肝细胞膜受体特异结合,1）感染细胞,HBV包膜与肝细胞膜融合，进入细胞质,HBV脱去核衣壳，基因组DNA进入细胞核,前基因组RNA是由长链(负链)3端DR1开始转录，自53延伸，经过DR2后继续合成至DR1，最后终止于DR1后85碱基处的TATAAA序列。,DR1,DR2,5,3,前基因组RNA比病毒DNA多130-270个碱基,+RNA,DR1,作为模板转录3.5 kb 前基因组RNA 2.4 kb mRNA 2.1 kb mRNA 0.8 kb mRNA 不会整合入宿主染色体 不会独立复制 不会组装入病毒颗粒,共价闭环双链DNA的功用,HBV的复制 HBV的复制方式很特殊,在复制过程中有逆转录过程,与逆转录病毒相似,逆转录后的DNA可整合至靶细胞的染色体,3）逆转录,编码C蛋白：形成核衣壳，提供核心蛋白 编码P蛋白：提供衣壳化和逆转录所需的 蛋白和酶,前基因组RNA(+)在核衣壳内进行逆转录,前基因组RNA编码C蛋白和P蛋白,先合成第一条DNA链(负链、长链),逆转录酶,模板：前基因组RNA 引物：末端蛋白 酶： 逆转录酶 RNase H 底物：4 种脱氧核苷酸,第一条DNA链的合成,逆转录条件,P蛋白,合成过程,P蛋白与前基因组RNA 5 端区序列连接,以P蛋白中的末端蛋白为引物，生成 4聚脱氧寡核苷酸,P蛋白借助共价连接的 4聚脱氧寡核苷酸互补识别，转到前基因组RNA 3 端区DR1,P蛋白沿前基因组RNA滑行， P蛋白中的逆转录酶合成第一条DNA链(长链、负链)； 末端蛋白不滑动，与P蛋白分离后留在第一条DNA链的5端。,在逆转录过程中，完成模板任务的前基因组RNA随即被P蛋白中的RNase H降解； 前基因组RNA 5端DR1区不被降解。,HBV基因组复制过程,前基因组,末端蛋白,(-)DNA,(+)DNA,(逆转录酶、RNase H) P蛋白,HBV and Hepatitis,HBV不会直接导致感染的肝细胞死亡； HBV感染诱导细胞毒性T淋巴细胞和抗体免疫反应，前者杀死感染细胞释放病毒，后者清除病毒； 肝细胞损伤主要由上述免疫反应所致。,我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染 表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20% 急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝,传播途径,1）经血、血制品和血污染的器械传播 2）性接触传播 3）母婴传播,乙肝不是消化道传染病。日常工作和生活接触，只要无血液暴露，不会被传染。,乙肝症状,1、肝脏轻度肿大，可触及质地较软或中等硬度的肝脏，或有压痛、叩击痛。有些病例可无任何体征。 2、有些病例可出现肝病面容，表现为面色黯黑、黄褐无华、粗糙、唇色暗紫等；还可引起颜面毛细血管扩张，蜘蛛痣及肝掌，有些病人可有脾肿大。 3、巩膜或皮肤黄染，比消化道症状出现晚。 根据乙肝的临床表现和体征感染乙型肝炎病毒后常分为乙肝病毒携带者，急性乙肝，慢性乙肝，重型乙肝四种类型。 除乙肝病毒携带者外，其他各型乙肝均有轻重不同的症状和体征，归纳起来，包括以下几个方面。 全身症状：乙肝患者常感到体力透支，容易疲惫，其原因可能是肝功受损，进食量有所减少，食物消化嘲收障碍，营养物质摄入不足。另一方面是由于炎症，消耗增加，已摄入的物质因肝功受损，无法充分代谢，满足机体的需要。第三个方面可能是乙肝引起的精神和心理上的压力。,易感人群,（4）感染后对相同HBsAg亚型的