课件：八COS诊治时照明.ppt

多囊卵巢综合征的诊治 蚌医附院内分泌科 时照明,主要内容,PCOS概述 PCOS病因和发病机制 PCOS临床特点 PCOS诊断和鉴别诊断 PCOS处理,概 述,多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病，典型临床特征为闭经、肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大。 远古时已观察到女性出现男性第二性征 1921年，Achard and Thyers描述了高雄激素症状与糖耐量异常有关，并强调一些患者存在多囊卵巢。 1935年，Stein and Leventhal首先报道了闭经、多毛、肥胖与双侧多囊卵巢同存的综合征，从此PCOS引起更多关注。,概 述,目前尚未有统一的诊断标准。 1990年NIH标准 1) 临床和/或生化雄激素过多症 2)慢性无排卵 3）排除继发性相关病因。 2002年超声标准 1) 超声下多囊卵巢 2)临床和/或生化雄激素过多症 3）排除继发性相关病因。 2003年鹿特丹标准 1)稀发排卵或无排卵 2)临床和/或生化雄激素过多症 3）多囊卵巢。三项中符合二项，排除继发性相关病因即可诊断。,PCOS病因和发病机制,促性腺激素释放异常 高雄激素 胰岛素抵抗与高胰岛素血症 交感神经活性增强 炎症反应和感染 遗传因素,促性腺激素释放异常,促性腺激素是卵巢形态的决定性因素 PCOS患者血LH升高，FSH值正常或降低，LH/FSH23。 FSH缺乏影响晚期卵泡的生长分化和卵泡的优化，使卵泡发育受阻；高LH和LH受体过度表达导致卵泡发育停止并黄体化，导致大量窦卵泡积聚，形成特有的多囊卵巢形态，同时引起无排卵和月经改变。,促性腺激素释放异常,高水平的LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素，FSH水平不足使卵泡颗粒细胞将雄激素转化为雌激素的芳香化作用削弱，增加了雄激素在外周向雌酮转化，后者对垂体长期的正反馈作用，促使垂体LH合成和分泌，使LHFSH 比值逐步增大，从而又加重对卵巢雄激素产生的促进作用。 孕酮的缺乏能进一升高血LH的水平。,高雄激素,正常妇女体内的雄激素主要是雄烯二酮(A2)、睾酮(T)、脱氢表雄酮(DHEA)及硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。 A2和T，25%来自卵巢，25%来自肾上腺，50%来自外周组织。DHEA及DHEAS几乎全部来自肾上腺。 过多的雄激素来源于卵巢源性雄激素和肾上腺源性雄激素激素合成增多。P450scc酶活性增强使孕烯醇酮合成增多；P450c17酶活性增强加速孕酮转化为17-羟孕酮并进一步转化为A2 和T的过程。 部分PCOS患者腺外组织（脂肪组织）雄激素合成增多，11-羟类固醇脱氢酶活性失调和5还原酶活性增强造成外周组织和肾上腺类固醇产生增加。,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,肥胖和非肥胖的多囊卵巢综合征妇女同年龄、体重相匹配的正常女性相比具有更多的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 胰岛素可刺激卵泡膜细胞增殖合成雄激素，上调卵巢LH受体，协同LH诱导雄激素合成，使卵泡生长过早停止并黄体化 高胰岛素血症可以通过影响GnRH的作用和促进垂体释放LH来增加卵巢雄激素的合成。 高胰岛素抑制肝脏SHBG的产生，使血中游离T水平升高。,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,高胰岛素水平增强了肾上腺对ACTH的敏感性，使肾上腺产生过多的DHEA和DHEAS，增加了体内T的浓度。 胰岛素上调卵巢IGF-1受体，IGF-1能增强雄激素合成关键酶细胞色素P450C菌素17酶mRNA的表达，导致高雄激素血症。 降低PCOS妇女高雄激素血症并不能减轻其胰岛素抵抗。相反，降低胰岛素水平可以改善高雄激素血症，间接证实高胰岛素血症引起高雄激素血症的观点。,交感神经活性增强,PCOS与交感神经系统活性增强有关。 PCOS患者PCO分布较高密度儿茶酚胺神经纤维，并通过刺激雄激素分泌参与PCOS发生。 PCOS患者卵巢内NGF产生过多，并促PCO形态的形成。 睾酮是预测PCOS妇女交感神经活性的独立因子，由于雄激素水平能反映PCOS的严重性，因而也显示交感神经的兴奋程度同PCOS严重程度相关。 卵巢楔形切除术和腹腔镜激光打孔术可能通过破坏卵巢交感神经分布产生作用。,炎症反应和感染,研究证据显示PCOS与氧化应激和系统性炎症反应有关。与健康者相比，PCOS妇女血脂质过氧化物、CRP、炎症因子升高，但病因不明。 慢性感染可能诱导炎症反应和氧化应激，进而引起胰岛素抵抗、卵巢功能紊乱以及PCOS其他的典型改变。 PCOS与细胞内病原体诱导炎症有关，已观察到肺炎衣原体诱导的慢性炎症和胰岛素抵抗有关。 肺炎衣原体感染鼠出现卵巢体积增大和大量的窦卵泡。,遗传因素,PCOS是复杂的多基因因素和环境因素相互作用的结果，目前尚未发现确切的致病基因。 调解雄激素合成和作用、胰岛素抵抗、代谢综合征和慢性炎症等有关的基因变异可能参与了高雄激素PCOS遗传易感性。,PCOS临床特点,PCOS的流行病学调查 PCOS的临床表现 PCOS的试验室检查,PCOS流行病学调查,希腊PCOS妇女患病率为6.8，英国8，西班牙白人6.5，美国东南部6.5(黑人8.0、白人4.8)。目前国外报道PCOS患病率大约为5l0。 各地区PCOS亚型的构成比不同，临床症状存在差异,PCOS流行病学调查,2008年天津地区，育龄期妇女PCOS的患病率为7.05，不孕率为24.5；高发年龄段为2035。 2008年辽宁省调查结果，汉族育龄妇女PCOS的患病率为8.25，不孕率为27.83，患病者主要集中在35岁以下(81.8) 2008年中国南方地区妇女(以广州为主)PCOS流行病调 查，发病率为2.4(22915)，与西方报道数据有很大差异。,PCOS流行病学调查,资料显示PCOS患者中30伴糖耐量减低，7.5合并糖尿病。超过50的PCOS患者伴有肥胖。 美国北加州医生在20022004年间对92 933例1644岁多种族妊娠妇女进行大样本的队列分析。在5725例符合妊娠期糖尿病诊断标准的妇女中，有1542例(1.7)妊娠妇女被诊断为PCOS。患有PCOS妇女发生GDM的风险超过正常孕妇的2倍。,PCOS临床表现,月经异常和不孕。 表现为月经稀发、闭经与功能性子宫出血 多数表现为持续不排卵，并同时伴有月经稀发或闭经 月经规则的患者也可能表现持续不排卵，调查发现有21%的月经正常的高雄激素患者出现无排卵 偶发性排卵，由于黄体功能不足，虽妊娠也易于流产。,PCOS临床表现,多毛和痤疮 发生率达70%，由雄激素分泌过多所致 体毛过多，有男性化分布倾向 面部皮脂分泌过多、痤疮、声音低粗。 肥胖 黑棘皮病 黑棘皮病是高雄激素和胰岛素抵抗的一种皮肤表现，在外阴、腹股沟、腋下、颈后等皮肤出现灰褐色色素沉着。,PCOS实验室检查,LH/FSH比例异常 大多患者LH升高，FSH水平相对低下，LH/FSH23。 高雄激素血症 A2、T、DHEA、DHEAS中一项或多项异常升高，SHBG下降，游离T升高。 雌性激素异常 雌酮（E1）生成增多，E1/E21；而且E1无周期性变化，E2水平波动小，无正常月经周期变化 高胰岛素血症 其他 部分患者有高PRL血症 17-羟孕酮 血脂分析,PCOS实验室检查,地塞米松抑制试验:可抑制肾上腺性激素的分泌，应用地塞米松后，可排除肾上腺肿瘤或增生可能。 HCG兴奋试验: HCG可刺激卵巢合成雄激素。 ACTH兴奋试验: ACTH兴奋试验可促肾上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS增高。 通过地塞米松抑制试验、 HCG兴奋试验、 ACTH兴奋试验可帮助鉴别雄激素升高的来源。,PCOS实验室检查,卵巢形态学检查 B超检查 卵巢多囊、体积增大：卵巢内出现直径为29卵 泡；卵泡数量多于l2个；和或卵巢容积增大(10mL)。 腹腔镜检查 卵巢形态饱满，表面苍白平滑，胞膜厚，可见毛细血管，表面可见多个囊状卵泡。,2019/8/5,23,可编辑,PCOS诊断和鉴别诊断,目前采用2003年鹿特丹标准 1)稀发排卵或无排卵 2)临床和/或生化雄激素过多症 3）多囊卵巢。 三项中符合二项，排除继发性相关病因（如先天性肾上腺皮质增生，库兴综合征和雄激素分泌肿瘤等）。,PCOS诊断和鉴别诊断,稀发排卵或无排卵 闭经定义：年满14周岁无月经来潮，伴第二性征不发育者；年满16周岁无月经来潮，不论其第二性征发育是否正常者； 月经周期已建立，停经3个周期或停经时间6个月者。稀发排卵是指月经不规则或月经周期超过50天。 BBT、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定明确是否排卵。,PCOS诊断和鉴别诊断,临床和/或生化雄激素过多症 高雄激素临床表现 大多数学者认为高雄激素的主要临床表现为多毛症；黑棘皮病也被认为是高雄激素的一个潜在的特征，虽然关于其流行病学存在着某些争论。 高雄激素临床表现存在局限性，但仍然是诊断PCOS的重要指标。,PCOS诊断和鉴别诊断,临床和/或生化雄激素过多症 高雄激素生化检测 测定患者血清中雄激素水平来诊断高雄激素具有局限性。 测定FT或FTI是评价高雄激素血症的敏感指标。游离雄激素指数(FAI) =(总睾酮100)/SHBG。 测定睾酮不是高雄激素唯一的敏感指标。部分PCOS患者仅有DHEAS水平升高。故一些学者认为测定DHEAS和总体睾酮对于发现雄激素分泌肿瘤有一定价值,PCOS诊断和鉴别诊断,多囊卵巢 B超表现：卵巢内出现直径为29mm的卵泡；卵泡数量多于l2个；和或卵巢容积增大(10mL)。 单侧卵巢符合该定义即可诊为PCO，不适合服用避孕药妇女 若有优势卵泡(10 mm)或黄体，应在下一个周期复查。 若存在卵巢囊肿或卵巢不均匀，需进一步检查。 B超可用来评价克罗米芬的治疗效果以及OHSS的风险。 准备IVF妇女促排卵治疗时可出现PCO和高OHSS风险。 B超还可诊断PCOS患者子宫内膜增生。,PCOS诊断和鉴别诊断,多囊卵巢 PCO测量： 应采用阴道超声。 月经规律者早卵泡期（月经3-5天）超声检查，月经稀发或闭经者在任意时间或孕激素诱导撤退性出血后3-5天超声检查。 卵巢体积计算： 0.5长宽厚。 卵泡数估计：直径10mm卵泡数，计算横纵两切面的平均数。,PCOS诊断和鉴别诊断,为明确PCOS诊断，应排除其他有相似临床表现的内分泌功能紊乱疾病 先天性肾上腺增生。排除2l-羟化酶缺乏的不典型肾上腺皮质增生(NCAH)可测量晨起l7-OHP水平 库欣综合征 分泌雄激素肿瘤 甲状腺功能紊乱 测定血浆FSH、E2水平 测定血浆PRL 高雄激素胰岛素抵抗黑棘皮病综合征（HAIRAN syndrome） 外源性雄激素应用,PCOS治疗,PCOS根本病因不清，尚无独特单一有效治疗方案。目前的多种治疗方法仅仅是针对打破病理生理链式反应的各个环节。 一般治疗 药物治疗 胰岛素抵抗治疗 高雄激素、多毛、痤疮治疗 调节月经周期，防止子宫内膜增生治疗 高泌乳素血症治疗 促排卵治疗 手术治疗 合并症治疗 糖调节受损、高血脂、高血压、脂肪性肝炎,一般治疗,科学生活方式 所有肥胖PCOS患者都应进行控制体重、节食和体育锻炼。 降低体重的5%或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并利于不孕的治疗。有时足以产生规律的排卵月经周期和受孕 避免环境因素干扰 环境内分泌干扰物 餐饮中塑料制品、炒菜油烟、建筑和装饰过程中的有机气味 胎儿时期母体的高雄激素或高胰岛素水平对胎儿也是一个致病环境 许多化合物，如二哑英、多氯联苯、邻苯二甲酸脂、有机氯、双酚A、有机锡化合物及某些药物(如丙戊酸钠)，均是女性出现PCOS某些症状的影响因素,胰岛素抵抗治疗,二甲双胍和TZDs可部分恢复患者的自发排卵，并能提高克罗米酚的促排卵率，增加抵抗CC的PCOS患者对外源性促性腺激素的敏感性，提高受孕率。联合用药优于单药治疗。 有研究显示罗格列酮、二甲双胍分别联合克罗米酚治疗3月后排卵率达76.9和66.8，并明显优于克罗米酚组的58.8 。 二甲双胍可改善5891 PCOS患者的月经紊乱，二甲双胍的促排卵率为1895，目前已经被用作第一线的促排卵药物。妊娠期间持续应用二甲双胍可降低PCOS患者自然流产率及妊娠期糖尿病的发生率。,Potential mechanisms of action of metformin.,高雄激素、多毛、痤疮治疗,目前首选达英-35 机制：达英-35每片含醋酸环丙孕酮(CPA) 2mg，乙炔雌二醇0.035mg。CPA具有较强的抗雄激素活性。达英-35能降低LH水平，调节 LH/FSH比值，竞争雄激素受体抑制5a-还原酶，加快睾酮的清除，增加肝脏SHBG的浓度，改善内分泌紊乱，形成规则的月经周期，对多毛、痤疮有效。 可调节月经周期，防止子宫内膜增生。 用法：月经第5天开始服用达英-35，每日1片，连续服用21 d，停药后下次月经第5天开始重复，36个疗程。一般在3个月后，LH/FSH明显改善，以后用CC、HMG诱导排卵，效果较好。,达英-35 禁忌症 禁用于妊娠期、哺乳期。 出现或既往有静脉或动脉血栓形成性/血栓栓塞性疾病或脑血管意外。 出现或既往有血栓形成的前驱症状（如：短暂脑缺血发作、心绞痛）。 有局灶性神经症状的偏头痛病史。 累及血管的糖尿病。 出现静脉或动脉血栓形成的严重或多重危险因素。 与高甘油三酯血症相关的胰腺炎或其病史。 出现或既往有严重的肝脏疾病，肝功能值没有恢复正常。 出现或既往有肝脏肿瘤（良性或恶性）。 已知或怀疑受性甾体激素影响的恶性肿瘤。 未确诊的阴道出血。,高雄激素、多毛、痤疮治疗,高雄激素、多毛、痤疮治疗,螺内酯 机制：螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，可以抑制卵巢和肾上腺素合成雄激素，与睾酮竞争毛囊雄激素受体，从而降低体内雄激素，用于PCOS的高雄激素血症；对治疗多毛也有显著效果。 使用螺内酯时，往往会出现少量、不规则的出血，须与孕激素联用，以免发生子宫内膜增生或子宫内膜癌。 用法：20 mg次口服，每天3次，每天最大剂量可达200 mg，连续使用36个月。 螺内酯可能导致低血压、多尿、血钾过多等，一般用于无生育要求的PCOS患者。,高雄激素、多毛、痤疮治疗,糖皮质激素 机制：糖皮质激素类药物，如地塞米松，不仅可抑制肾上腺雄激素分泌，还可影响LH的活性和卵巢甾体激素合成，明显改善PCOS患者的排卵功能。 用法：0.250.5mg/d，每晚口服。 主要适用于肾上腺来源的高雄激素血症。 地塞米松可加重向心性肥胖，对PCOS肥胖患者应慎用。,高泌乳素血症与PCOS关系尚待研究，PCOS高泌乳素血症的发生率约为10%15%，为轻中度升高。 PRL升高可能与血雌酮增多、下丘脑多巴胺相对不足有关。高PRL血症患者卵巢对外源性促性腺激素无反应。 溴隐亭不仅能降低PRL水平，并且可降低LH峰值，促进排卵和受孕。 溴隐亭 起始剂量1.25mg/次，每日2次，后根据血PRL水平逐渐调整剂量。,高泌乳血症治疗,氯米芬 (CC，又称克罗米酚)是PCOS患者促排卵的首选药物。 机制：能竞争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑的负反馈，刺激下丘脑促性腺激素释放激素的释放，促进卵泡发育。 用法：自月经来潮第5天开始，连用5d，起始剂量为50 mg，如无优势卵泡生长，可依次递增至最大推荐剂量150mg/d。连用36周期并监测排卵和妊娠率。 优势卵泡发育至18-20 mm时，内源性LH峰不高无排卵者可给予绒毛膜促性腺激素(HCG)5 00010000 IU诱导排卵。 CC有导致卵巢过度刺激综合征的可能性，但发生率较使用促性腺激素低。,促排卵治疗,人绝经期促性腺激素(HMG)，主要用于对于CC抵抗的PCOS患者。 用法：月经第5天开始每日肌注HMG 75 IU，根据B超监测卵泡发育情况增减用量，当优势卵泡直径达16mm时肌注HCG 5000100