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成人Stills病 Adult Onset Stills Disease，AOSD,Stills病,幼年性类风湿关节炎（16岁）分型，为类风湿关节炎的一个特殊类型。 1. 全身型= Stills disease 2. 少关节型 3. 多关节型,属于全身结缔组织和自身免疫功能异常的疾病。,1897年 病理学家George F. Still首先在幼年型RA中报道本病（“全身型”）（On a form of chronic disease in children ，1987） 1971年 Eric Bywaters正式定名本病“成人Stills病”（AOSD） (Ann Rheum Dis 1971;30:121-133),概述,成人发病即为成人Stills病（Bywaters,1971)，约12%由儿童期发病迁延而来。 曾经用过的名称： 1、变应性亚败血症； 、Wissler-Fanconi症候群或Wissler症候群； 、成人发病的幼年性类风湿性关节炎； 、成人急性发热性幼年风湿病性关节炎等。,定义,成人stills病是一组病因和发病机制不明的临床综合征，临床以高热、一过性皮疹、关节炎（痛）和白细胞升高为主要表现，严重者可伴有系统损害。,流 行 病 学,患病率：6.9/100.000 (挪威, 2000) 10/100,000（日本） 发病率：23 /100,000/年（日本） 12 /100,000/年（法国） 性别：女性 男性，男：女=1：2 年龄：16 35岁 (75% 35岁)，但此年龄段患者以男性为主 46岁者极少，但此年龄段患者以女性为主 少数患者在幼年发病,病因及发病机制,病因-感染因素,病毒:包括腮腺炎病毒、副流感病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、EB病毒和巨细胞病毒等 细菌:包括耶尔森菌、肺炎支原体、衣原体、布氏杆菌等 被提出可能参与AOSD发病，但均未能证实。,病因-遗传因素,可能的疾病易感基因有HLA-B17、B18、B35、DR2和DR7、Bw35、Cw4和Dw6等 受样本数量、种族差异、HLA分型技术等因素影响，还有待进一步证实。,病因-免疫异常,近年来对于细胞因子在AOSD的作用有了进一步认识，发现AOSD患者IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)显著增高，血浆和组织Thl干扰素(IFN)-Th2(IL-4)比值升高，并和疾病活动度相关。 其他如IL-18、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)、细胞间黏附分子-1 (intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、亚铁血红素加氧酶-1(heine oxygenase-1，HO-1)可能也参与了AOSD的发病机制。,发病机制,临床特征,症状和体征,是本病最常见、最早出现的症状 其他表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等可能在出现发热数周甚至数月后才陆续表现出来 80%以上的患者呈典型的弛张热（remittent fever），通常于傍晚体温骤然升高，达39以上，伴或不伴寒战，但未经退热处理次日清晨体温可自行降至正常 66患者40C,持续24小时 通常体温高峰每日一次，每日二次者少见 长期发热，但全身情况良好,（2）皮疹,是本病的另一主要表现，约见于85%以上患者。 典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹,不伴瘙痒。 皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。,手臂处的典型皮疹,橘红色斑疹或斑丘疹,肘部一过性红斑,皮疹特征,本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。 另一皮肤异常是由于衣服、被褥皱折、搔抓等机械刺激或热水浴，使得相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒，这一现象即Koebner现象，约见于1/3的患者。 皮肤活检：血管周围单核细胞浸润，角朊细胞坏死，中性粒细胞浸润,（3）关节痛及关节炎,几乎100%患者有关节疼痛，关节炎在90%以上。 膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。 发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现关节僵直、畸形。,肌痛,肌肉疼痛常见，约占80%以上。 多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛， 部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。,关 节 受 累-特征,可能被系统表现掩盖 与其他症状可不平行 病初易出现 可能仅短暂出现 表现：局部肿胀、发热、功能障碍 数目：15个，一般3个，少数5个,关节受累,受累关节 膝关节 腕关节 踝关节 肘关节 近端指间关节 肩关节 掌指关节 跖趾关节 远端指间关节 髋关节 颈部 颞颌关节 远端趾关节,发生频率 84 74 57 50 47 43 34 19 18 14 11 8 3,最常受累,腕骨僵直性关节炎,（4）咽 痛,多在发病初有咽痛，也可出现在整个病程中 发热时咽痛出现或加重，退热后缓解（与发热伴发） 咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大 咽拭子培养阴性 抗生素治疗无效,（5）其他临床表现,可出现周围淋巴结肿大（最常见于颈部，其次腋下、腹股沟、锁骨上）、肝脾大（见于约50%患者）、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎。 较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。 少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血（DIC）、严重贫血及坏死性淋巴结病。,临床表现,临床表现 关节痛 发热 (39C) 肌痛 关节炎 咽痛 皮疹 淋巴结肿大 脾脏肿大,发生频率 98 - 100% 83 - 100% 84 - 98% 88 - 94% 50 - 92% 87 - 90% 48 74% 45 - 55%,实验室检查,（1）血常规 在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数15109/L。约50%患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者血沉增快。 （2）部分患者肝酶轻度增高。 （3）血液细菌培养阴性。 （4）类风湿因子和抗核抗体阴性，但少数患者类风湿因子和抗核抗体可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。 （5）血清铁蛋白（serum ferritin, SF） 本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。SF显著增高提示本病可能性。 （6）滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。,实验室检查,铁蛋白（SF）,一种由24 个非共价键连接的亚单位组成的、分子量大约为450 000 的大球形蛋白 强大的铁结合和储备能力，显示铁储备的标志 SF 升高机制：尚不清楚:(1)肝脏损害时由肝细胞释放(2)由细胞因子诱导产生(3)铁蛋白受体下降 和CRP一样，可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种阳性反应蛋白,铁蛋白,AOSD 患者SF 水平显著高于其他炎症性疾病 SF 大于1 500 g/ L 时,有助于排除其他发热性炎性疾病 血清铁蛋白显著升高( 1000 ng/ml)，同时糖基化铁蛋白 20%（ 正常值 50 - 80% ） 更为特异,血清铁蛋白显著升高( 1000 g/ml)，同时糖基化铁蛋白 20%（ 正常值 50 - 80% ）,IL-18,IL-18未来可能用于诊断和监测病情活动,组织病理学检查,非特异性反应，诊断价值不大。 、真皮出现轻、中度的血管周围多核白细胞或单核细胞浸润；皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润 、淋巴结活检：少见坏死性淋巴结炎，多数为反应性增生。 、肝脏活检：门脉区主要由淋巴细胞和浆细胞组成的炎性浸润。 4、滑膜：非特异性滑膜炎 5、肌肉：水肿,影像学检查,多数正常 受累关节可有软组织肿胀，随病情发展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄 5%33% 患者可迅速出现髋关节和膝关节的破坏，腕、颈椎、髋、膝均可受累 5%33%的患者进展迅速 MRI有助于早期诊断,诊断,目前对于AOSD的分类诊断尚无统一的标准 国际上常用的一些诊断标准均是通过对不同人群的回顾性分析,总结出主要标准和次要标准 如美国风湿病协会(ARA)标准、Calabro标准、Cush标准、Yamaguchi标准、Goldman标准和Kahn标准、Fautrel标准等 其中Yamaguchi标准的敏感性最高(93. 5%), 其次为Calabro标准(80. 6%) 和Cush标准(80. 6%),诊断标准（美国Cush标准）,必备条件 体温39 关节痛或关节炎 类风湿因子1:80 抗核抗体1:100 另具备下列任何两项 白细胞 15109/L 皮疹 胸膜炎或心包炎 肝大或淋巴结肿大,诊断标准（日本1992年）,主要指标 1.发热39并持续一周以上 2.关节痛持续二周以上 3.典型皮疹 4.白细胞增高10109/包括中性粒细胞0.80 次要指标 1.咽痛 2.淋巴结和/或脾大 3.肝功能异常 4.RF(-)和ANA(-),此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。,诊断要点,如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。 （1）发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。 （2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。 （3）通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。 （4）外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。 （5）血清学检查：多数患者类风湿因子和抗核抗体均阴性。 （6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。,AOSD的临床量表,Crispin等提出的一个对不明原因发热诊断为AOSD的临床量表,注意事项,须强调指出的是成人stills病是一种排除性疾病，至今仍无特异的统一诊断标准，诊断属临床性诊断。 即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病，从而修订诊断，改变治疗方案。,鉴别诊断,在诊断成人stills病之前应注意排除下列疾病： （1）感染性疾病： 特别注意： 菌血症或败血症：亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症 组织器官脓肿 病毒感染：乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等 结核病、莱姆病（Lyme病）、布鲁氏杆菌病 梅毒和风湿热等。,（2）恶性肿瘤： 白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤 -多次骨髓穿刺检查及淋巴结活检行以减少误/漏诊 支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等 -常规体检基础+胸片、超声、CT、内窥镜、PET 肿瘤标志物，骨穿、骨扫描等筛查,（3）其他结缔组织病 类风湿关节炎（RA） 系统性红斑狼疮 原发性干燥综合征 皮肌炎 混合性结缔组织病等 血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等,治疗,NSAIDs,仅20%可有效控制病情，80%以上需要加用激素。 急性发热炎症期可单独使用，一般用量较大，病情缓解后应继续使用1-3个月再逐渐减量 定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应,糖皮质激素,适应症：对单用NSAIDs无效，症状控制不好者 剂量：泼尼松 0.5-1 mg/kg/day 有系统损害、病情较重者应使用中到大剂量糖皮质激素，也可用甲泼尼龙冲击治疗 可迅速控制症状，但临床缓解后缺乏一致的停药计划，疗程没有标准，因此待症状控制、病情稳定13个月后逐渐减量，以最小有效量维持，避免复发。,DMARDs,最早只用于NSAIDs联合激素治疗无效者和激素依赖者，现已主张早期应用以减少关节破坏。 激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用DMARDs。 首选MTX,必要时联合其他DMARDs,常用的DMARDs如下： 1) MTX：口服、肌注或静注均有效 口服60%吸收 多采用每周一次给药 常用剂量为7.515mg/周 不良反应：常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹 少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变 可引起流产、畸胎和影响生育力 服药期间，应定期查血常规和肝功能,2)来氟米特（LEF）： 剂量为：1020mg/d 主要不良反应：有腹泻、瘙痒、高血压、皮疹 肝酶增高、脱发和一过性白细胞下降等 有致畸作用 服药期间应定期查血常规和肝功能,3)抗疟药：有氯喹和羟氯喹两种 起效慢，服用后34个月疗效达高峰 用法：氯喹250mg/d，羟氯200400mg/d 主要不良反应：引起视网膜变性而致失明等 服药半年左右应查眼底 羟氯喹安全性明显提高。,4)硫唑嘌呤（AZA） 口服后50%吸收 常用剂量：12 mg/(kgd) 一般100mg/d，维持量为50mg/d 不良反应：脱发、皮疹、骨髓抑制等 服药期间应定期查血常规和肝功能等 用药最初前8周每周应复查全血细胞计数,5)柳氮磺吡啶（SSZ） 一般服用48周后起效 方法：每日250500mg开始 每周增加500mg至每日2.0g3.0g 主要不良反应：恶心、呕吐、厌食、消化不良 腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高 可逆性精子减少等 对磺胺过敏者禁用 服药期间应定期查血常规和肝功能,6）环孢素A（CsA）： 口服: 起始量为35mg/(kgd) 维持量为23mg/(kgd) 常见毒副作用：高血压、肝肾毒性、神经系统损害 继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等,难治性AOSD Cyclosporin A treatment for Japanese patients with severe adult-onset Stills disease. Mod Rheumatol. 2008 Oct 7. （例用CyA治疗，例无复发） Steroid-refractory severe hepatic failure in adult onset Stills disease responding to cyclosporine. Clin Rheumatol. 2008 Nov;27(11):1451-3,7) 环磷酰胺（CYC） 重症患者 0.5 1.0g/m2体表面积，1次/34周 常见毒副作用：恶心呕吐、骨髓抑制、致癌作用 出血性膀胱炎及膀胱癌、肝损害及黄疸 脱发、感染、致畸和不育 使用环磷酰胺时，密切观察毒副作用,生物制剂,目前仍有相当比例AOSD对传统治疗无效或不满意，人们尝试使用生物制剂，包括： TNF-抑制剂(etanercept、infliximab、adalimumab) IL-l受体抑制剂(anakinra) IL-6受体单克隆抗体（tocilizumab） 抗CD20单克隆抗体（rituximab）,其他,部分植物制剂，如雷公藤多甙、青藤碱、白芍总苷已在多种风湿性疾病治疗中应用 在本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用,转 归,自限型（monocyclic）：患者多系统表现，在1年内缓解，一次发作缓解后不再发作，4050 反复发作型（polycyclic）：有或无关节表现，患者缓解后再次出现病情反复，可以在缓解数年后发生，每次发作时病情要轻于首次发，间歇期完全缓解 慢性关节炎型（ chronic）：关节症状严重，可出现关节破坏，酷似类风湿关节炎,预后,治疗时间：通常达到临床和实验室指标缓解的中位数时间为10个月、达到缓解停药的中位数时间为32个月 AOSD的总体预后较好，5年存活率可达90-95% 发病初出现皮疹、多关节炎（尤肩或髋受累者）易出现慢性关节炎,预后相关因素,系统损害情况： 噬血细胞综合征、心包填塞、DIC、肝受累、淀粉样变 药物不良反应有关： 感染、胃肠道出血等,临床上应重视对患者出现严重肝损、MAS、神经和呼吸系统等情况 在治疗反应不好时，可以根据病情选用CYA和生物制剂 虽然文献报道的死亡原因：肝衰竭、MAS、ARDS、淀粉样变等 感染是引起死亡的主要原因,参 考 文 献,1.Efthimiou P, Georgy S. 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