课件：抗恶性肿瘤药物-生物探索.ppt

第47章 抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic Agents,吕正兵/张文平,学习目标： 1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。 2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。 3.了解肿瘤细胞的耐药机制。 4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。 5.了解影响免疫功能的药物。,肿瘤：是机体在各种致病因素的作用下，局部组织细胞异常增生而形成的新生物。,良性肿瘤：,恶性肿瘤：,分类,概 述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,发病因素包括内源性与外源性两类。 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,治 疗 方 法,三、肿瘤的三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害,概述:抗恶性肿瘤药的作用及分类,一、生物大分子的作用及药物分类,（一）影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物,1、阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶,2、阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤,3、抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等,4、抑制DNA多聚酶的药，阿糖胞苷,5、抑制核苷酸还原酶的药，羟基脲,（二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物,有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等,（三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物,放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等,（四）影响蛋白质合成的药物,1、影响纺外向锤丝的形成，如长春碱类和鬼臼毒素类,2、干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉酯碱,3、干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶,（五）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物,二、选择联合用药原则 （）从癌细胞增殖动力学考虑 （二）从抗癌药作用机理考虑 （三）从药物抗癌谱考虑 （四）从药物毒性方面考虑,内容提要 一、抗恶性肿瘤药 二、影响免疫功能的药物,概 述,肿瘤的发病情况 目前治疗措施： 化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,一、抗肿瘤药作用机制,（一）抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,1、增殖细胞群-治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2、非增殖细胞群,肿瘤细胞的组成：,包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化 细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细 胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。,增殖周期中的细胞分期： 1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期 2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期 3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备 4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二,细 胞 增 殖 动 力 学,二、抗肿瘤药的分类,周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。 周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。,根据作用周期或时相分,其它,（1）影响核酸合成(抗代谢药);,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源分,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素, 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗肿瘤药的适应征,耐药性 毒性反应大,四、化疗的存在的问题,天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,五、耐药性及耐药机制,多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐药机制： 1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵 出细胞外。,3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗 代谢作用。 4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA， 使障碍肿瘤细胞凋亡。,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药的不良反应,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,七、抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,一般原则如下： 1根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多， 一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖 期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动 其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期 特异性药物杀死之。,相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,2从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能 增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合 用。,3从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼 松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制 作用较少，可合用以降低毒性并提高 疗效。,4从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝 裂霉素等。 鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。,一、干扰核酸生物合成的药物,常用抗肿瘤药,共性： 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成， 瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常用的药物有： 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU） 3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP） 4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU） 5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。,2. 破坏DNA的铂类配合物,3. 破坏DNA的抗生素类,4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,五、调节体内激素平衡的药物,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。 当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分： 感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处 理和识别抗原阶段； 增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段； 效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶 细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液 免疫效应。,影响免疫功能的药物： 1、免疫抑制药 （immunosuppressive drugs） 2、免疫增强 （immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关； 多数有 非特异性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病: 只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物： 环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类， 抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点： 增强机体特异性免疫功能。 主要用途 1.免疫缺陷病 2.慢性感染性疾病 3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物： 免疫佐剂，干扰素，依他西脱， 胸腺素，转移因子，左旋咪唑， 白细胞介素2，异丙肌苷等。,临床应用： 对恶性淋巴瘤疗效显著。 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）,与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 为周期非特异性药物。 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。,丝裂霉素C（mitomycin C, MMC）,化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。 能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。 属周期非特异性药物。 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 不良反应：骨髓抑制、消化道反应。,博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM）,能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,喜树碱类,喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine） 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase )，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。 为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。 羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。 不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。,干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶； 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； 影响转录的药物：阿霉素等,三、抑制蛋白质合成的药物,L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。 L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。 主要用于急性淋巴细胞白血病。 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯碱（harringtonine）,能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。 临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。 不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。,阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM）,周期非特异性药物。 插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。 G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。,放线菌素D（dactinomycin, DACT）,长春碱类 鬼臼毒素类,四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物,长 春 花,长春碱类,主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。 可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。 是作用于M期的药物。,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。,鬼臼毒素类,鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化,MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成,5-FU： 抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂： 与DNA交叉联结,长春碱： 抑制微管的功能,放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓朴酶II； 抑制RNA合成,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,5-FU,目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。 近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。,五、肿瘤生物治疗,随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。 利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤