课件：耐药的发生机制及处理.pptVIP

耐药的发生机制及处理 复旦大学附属华山医院传染病科 上海市/复旦大学附属公共卫生中心 卢 洪 洲,2019,-,1,全球细菌耐药的现状,细菌耐药性在全球呈快速上升趋势 以肺炎链球菌（美国）为例 1980年之前，99以上对青霉素敏感 近年来，对青霉素和头孢菌素类的耐药性大大增加（可达29） 耐三种以上抗生素者：美国9 (1995) 14(1998) 我国社区获得性呼吸道感染：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌 它们对二、三代头孢菌素类、-内酰胺酶抑制剂类和氟喹喏酮类的MIC值，有向中度敏感和耐药右移的趋势 肺炎链球菌的青霉素耐药率已达1015，对大环内酯类抗生素的敏感性显著下降，仅有029,2019,-,2,2019,-,3,目前抗菌药领域存在的几大难题,1、耐药革兰阳性菌有耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、对青霉素耐药的肺炎球菌(PRSP)和万古霉素耐药的肠球菌(VRE)。 MRSA感染是院内感染治疗重大难题。,Brurnfitt W et al ,The world-wide problem of methicillin-resistant Staphy-lococcus aures.Drugs Exptl Chin Res,1990;1695):205,2019,-,4,我国各地报道MRSA发生率在2080之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。,2019,-,5,美国院内感染的肠球菌中VRE占21且有向社区蔓延的趋势。对于VRE需联合使用具有协同作用的杀菌药物，可用阿莫西林或糖肽类药物加氨基糖苷类药物，也可再联用-内酰胺类药物，或-内酰胺类药物加磷霉素。体外试验发现大多数VRE对氯霉素仍敏感，故也可以选用。,2019,-,6,目前新上市的有效药物有：利奈唑胺、甘氨酰环素类、奎奴普汀一达福普汀对(屎肠球菌有效，但对粪肠球菌无效)，新的半合成的糖肽类药LY333328、酮内酯类、克林沙星，对于全身性感染VRE的患者，可用杆菌肽加庆大霉素或雷冒拉宁(Ramoplanin)去除肠道的感染源。,2019,-,7,2、耐药革兰阴性杆菌主要有：产超广谱内酰胺酶Extended-Spectrum Beta-Lactamases(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌，具有多重耐药特性的铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。 3、耐氟康唑的念珠菌，耐药的结核杆菌的比例也在增加。,2019,-,8,耐药菌的出现导致治疗费用大大增加： 据估计，目前美国每年用于治疗耐药菌感染的费用达300亿 社区获得性耐药菌感染者住院天数延长 与敏感菌相比，MRSA等耐药菌感染的死亡率增加,细菌耐药造成的影响,Institute of Medicine, EMERGING INFECTIONS: MICROBIAL THREATS TO HEALTH IN THE UNITED STATES (Washington, D.C.: National Academy Press, 1992). Rubin R. The Costs of Antimicrobial Resistance. Antimicrobial Resistance, Issues and Options. Institute of Medicine, Washington, DC: National Academy Press, 1998.,2019,-,9,抗生素种类的增加难以跟上耐药性的发生速度,自19世纪40年代以来，抗生素品种几乎是成指数级上升 在60年代以来，新的抗生素种类已经很少被发现或发明了 此后的数十年内抗生素的发明种类只局限于有限的几个大类,2019,-,10,分子流行病学研究显示：单个耐药菌株呈克隆性广泛传播 交叉感染广泛存在 当前几乎所有的细菌都能获得各种不同的耐药基因,耐药菌在广泛传播,2019,-,11,细菌耐药产生的原因,A,B,D,耐药上升,抗生素滥用,免疫抑制剂广泛应用,C,抗生素种类增加速度减缓,2019,-,12,抗生素滥用：促进耐药产生与传播的主要因素,主要责任：临床医疗中广泛存在的抗生素滥用 农用与兽用抗生素 促进动物生长，或是为了动物群体的治疗和预防而在饲料或水中加入抗生素 美国年产5千万吨抗菌药物，40用于动物，其中的80%用作促生长剂, 20%用于治疗,2019,-,13,全球抗生素应用状况,应用范围 应用类型 有疑问的应用 医院20% 社区80% 治疗性20% 预防或促生长80%,人类用(50%),农业用(50%),20-50%不需要，主要用于病毒性上呼吸道感染，气管炎和咽炎,40-80%高度怀疑,2019,-,14,临床抗生素的滥用,目前普遍存在过度或不当应用抗生素 美国住院病人每天1.9亿次抗生素给药中，2545是不必要的 美国1.45亿接受抗生素治疗的患者中，2050是不必要的,Cohen M. Antibiotic Use. Antimicrobial Resistance, Issues and Options. Institute of Medicine, Washington, DC: National Academy Press, 1998,2019,-,15,美国的一项调查表明： 上呼吸道感染中90以上由病毒引起 5070急诊者的处方中含有抗生素 澳大利亚、荷兰、英国的情况大致相同，中国抗生素滥用情况不亚于欧美国家 减少急诊室抗生素的滥用，将有助于降低社区的细菌耐药性,临床医生滥用抗生素现象普遍,Ralph Gonzales; John F Steiner; Merle A Sande. JAMA, 1997, 278, 11; 901-904.,2019,-,16,动物饲养中大量使用抗生素造成选择性压力 阿伏帕星作为动物生长促进剂导致耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现 美国用于治疗动物的400万磅抗生素中， 4080是不必要的,农业领域抗生素的滥用,2019,-,17,免疫抑制治疗的广泛应用是造成耐药的重要因素,在接受移植的病人中，必须应用更强大的抗菌治疗才能保护其因免疫抑制而面临的感染危险 导致耐甲氧西林金葡菌和耐万古霉素肠球菌出现 耐甲氧西林金葡菌也同时对氨基糖苷类与氟喹诺酮类耐药，这种多耐金葡菌常会成为流行菌株,2019,-,18,超广谱-内酰胺酶 Extended-spectrum beta-lactamases,主要由肠杆菌属的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生 但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌等 对三代头孢和氨曲南耐药，但对碳氢霉烯类敏感 由质粒介导，从普通TEM及SHV型-内酰胺酶突变而来(三代广谱头孢菌素的不合理使用) 质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药；水平传播，可导致医院内感染的暴发 可在正常肠道菌丛寄殖， 成为院内流行和下次感染的隐患 易漏检,2019,-,19,产ESBLs菌与非产ESBLs菌耐药率比较,抗生素 产ESBLs菌 非产ESBLs菌 x值 P 耐药株数 耐药率(%) 耐药株数 耐药率(%) 头孢噻肟 331 94.03% 57 8.46% 720.13 0.05 碳青霉烯类无论是对产ESBLs或非产ESBLs的菌株其敏感性均显示为高度敏感，几乎无耐药的存在。且两者之间无显著性差异。,2019,-,20,铜绿假单孢菌,可供选择的药物 上海地区耐药率 头孢他定 20% 头孢哌酮 35% 泰能 23% 美罗配能 18% 舒普深 30% 特治星 27% 环丙沙星 35% 阿米卡星 23%,2019,-,21,嗜麦芽苛养窄食单胞菌,敏感率高的药物 替卡西林/克拉维酸 90% SMZco 80% 环丙沙星 70%,2019,-,22,耐药基因的分子流行病学,天然耐药与获得性耐药 突变留下耐药亚群，目前认为是造成结核分支杆菌耐药的最常见机制 质粒与转座子（如mecA基因）,2019,-,23,耐药基因的起源（一）,19141950年期间收集的细菌(Murray 菌株）对抗生素完全敏感，但包含一系列能共同传递的质粒 40年代在链球菌和淋球菌中发现对磺胺类药的耐药性 靶基因突变使耐药性迅速发展，使链霉素治疗结核失败 70年代初南非出现了对青霉素耐药的肺炎球菌 1974年首次发现带有TEM-1质粒酶的流感杆菌,2019,-,24,耐药相关的酶如内酰胺酶和氨基糖苷钝化酶虽然蛋白质性质相似，但本质上存在显著序列差异 耐药性的演变时间在数十年内，不可能形成一个由共同祖先基因突变而演变的模型 这些演变可能来自于环境细菌和已经产生的一大群各种各样的基因 耐药基因也可以是通过突变很快形成 基因交换发生在各种环境中,耐药基因的起源（二）,2019,-,25,当前在抗微生物治疗中的 关键性耐药问题,头孢菌素类 内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 万古霉素 氟喹诺酮类,ESBL 内酰胺酶高产菌株； 耐内酰胺酶抑制剂的新型内酰胺酶； 染色体介导的 I 组内酰胺酶 新型的内酰胺酶（包括能水解及破坏碳青霉烯锌金属酶） 流动成分表达基因造成细胞壁前体改变，降低与万古霉素的亲和性 DNA旋光酶与拓扑异构酶改变 流出机制,2019,-,26,抗生素耐药导致的临床问题,抗酸杆菌 革兰阳性球菌,多耐结核分支杆菌以及多耐鸟分支杆菌感染 耐万古霉素肠球菌； 耐甲氧西林葡萄球菌 耐青霉素肺炎球菌 耐大环内酯类链球菌,2019,-,27,抗生素耐药导致的临床问题,革兰阴性球菌 革兰阴性杆菌,耐青霉素之脑膜炎球菌； 耐青霉素、耐四环素以及耐氟喹诺酮类之淋球菌 产ESBL之肠杆菌科细菌 多耐志贺菌属、沙雷菌属及霍乱弧菌 耐氟喹诺酮类之弯曲杆菌属 染色体介导的I组内酰胺酶之肠杆菌及其他革兰阴性杆菌 多耐绿脓杆菌、不动杆菌属、洋葱假单胞菌；粘质沙雷菌； 产锌金属酶内酰胺酶之脆弱类杆菌,2019,-,28,细菌耐药性的分类 天然或突变产生的耐药性，即染色体遗传基因介导的耐药性； 获得耐药性，或质粒介导的耐药性，后者所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重要地位。在正常情况下，由染色体介导的耐药性，耐药菌往往有一定缺陷，但质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌相同，迅速生长繁殖，并可在正常人和体弱者中引起感染。,2019,-,29,细菌耐药的机制 1灭活酶或钝化酶的产生 目前已分离出的钝化酶有： -内酰胺酶：为细菌产生破坏抗生素最重要的一类酶，它能直接水解-内酰胺环，使之失去抗菌活性。-内酰胺酶分为A、B、C、D四类。A类为最重要、最多的一组，以水解青霉素的TEM-1酶为代表，包括多数超广谱酶，-内酰胺酶。B类为金属-内酰胺酶，代表酶为IMP-1酶。C类酶因染色体上含AmpC基因，亦称为AmpC酶，主要存在于肠杆菌科细菌和假单胞菌。D类即苯唑西林酶。,2019,-,30,细菌外膜,细胞膜,酶包围 抗生素,水解 抗生素,b-内酰胺类抗生素,b-内酰胺类酶,青霉素结合蛋白,细菌分泌酶引起耐药,(2),(1),被水解的抗生素,被包围的抗生素,2019,-,31,氯霉素乙酰转移酶：某些金葡菌、表皮葡萄球菌（表葡菌）、D组链球菌和革兰阴性杆菌可产生此酶，使氯霉素转化为无抗菌活性的代谢物。 氨基糖苷类钝化酶：多由质粒所控制，基本均由革兰阴性菌产生。产生灭活酶是引起细菌耐药性的最重要的机制。,2019,-,32,2抗生素的渗透障碍 细菌细胞壁障碍或胞膜通透性的改变，致抗生素无法进入细胞内达到作用靶位发挥抗菌作用。革兰阴性菌对许多抗生素固有的耐药性即由其胞壁中的类脂多糖-蛋白复合物形成非特异性屏障所致。,2019,-,33,革兰阳性菌对多粘菌素类耐药系由于后者难以透过细菌的厚胞壁所致。氨基糖苷类不易穿透革兰阳性菌，如肠球菌的细胞壁，需要较大量才能发挥抗菌作用；但与阻碍胞壁合成的青霉素、头孢菌素类合用时即有协同作用，所需剂量也大为减少。某些细菌的细胞膜存在能量依赖性泵出系统，使进入菌体内药物向外泵出。,2019,-,34,2019,-,35,3靶位的改变 某些细菌可改变靶位酶，使之不易为抗生素所作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使之与磺胺药的亲和力大为降低而引起对磺胺耐药。 4其他 细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）产生一种新的青霉素结合蛋白PBP-2，后者与-内酰胺类抗生素等的亲和力降低，故对所有-内酰胺类均耐药，仅对万古霉素敏感。,2019,-,36,-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 阿莫西林/克拉维酸 替卡西林/克拉维酸 舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 三唑巴坦 哌拉西林/三唑巴坦,2019,-,37,细菌外膜,细胞膜,抗生素,酶抑制剂,b-内酰胺酶,青霉素结合蛋白,打破耐药的新型抗菌药物,2019,-,38,耐药细菌的产生，很大程度上归结为几十年来，人类大量使用抗菌药物的结果 细菌在大范围选择性压力下，保留了它们中最耐药的菌株 而这种耐药性可以在细菌间传播，耐药细菌又能在全世界范围内播散,选择性压力是产生耐药的主要机制,2019,-,39,耐药性起源于我们对无菌环境的过度追求,多重耐药是当今时代的特征 大多数棘手的病原菌分布于医院 多重耐药菌（肺炎球菌、TB)能在社区内造成严重的获得性感染 出院在家继续治疗的患者可携带多重耐药菌传播至社区 多耐的金葡菌 耐万古霉素的肠球菌 耐多药的结核菌,2019,-,40,遏制耐药性的防治目标,不要过度杀灭细菌 恢复维持在抗生素时代之前的一些健康、平衡的微生物以敏感菌丛为主体,2019,-,41,遏制细菌耐药性上升的具体对策：限制使用,美国、欧洲都制定了严格的抗生素应用制度： 限制非专科医生的抗生素应用权限 限制在无感染依据的病人中不恰当应用抗生素 我国目前也实施了OTC制度,严格限制抗生素的使用 加强兽用抗生素的监管,2019,-,42,控制细菌耐药的基本原则,减少抗菌药物的使用 85-90%的抗生素是在基层医院使用 80%被用于治疗呼吸道感染 目标应该放在基层呼吸道感染的诊断与治疗上 教育医生 控制用药量,2019,-,43,合理用药教育的成果,1991年,1996年,芬兰 A组 链球菌对红霉素的耐药率演变,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,19%,耐药率,-10.4%,8.6%,芬兰在1991年发现A组链球菌对红霉素耐药严重，1991年末在全国医生中发布用药警告与指南，1996年耐药性已得到明显抑制,2019,-,44,临床医生合理应用抗生素 尽量减少错用及滥用抗生素 做好病人教育 改变用药策略，不要长期及单一使用某种抗生素以减少耐药性的产生,临床医生合理用药对遏制细菌耐药性上升的重要意义,2019,-,45,策略性更换抗生素可以防止耐药性的产生,集中使用某一类抗生素是造成耐药率上升的因素之一 减少此类抗生素的选择型压力，适当限制及采取其它相应药物作为替代治疗是阻止耐药快速产生的策略,