课件：外周神经系统药物.pptx

外周神经系统药物,Peripheral Nervous System Drugs,内容包括：,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,神经系统组成,胆碱能药物 肾上腺素能药物,镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药,局部麻醉药,第一节 拟胆碱药,Cholinergic Drugs,乙酰胆碱的作用,乙酰胆碱 (Acetylcholine，Ach) 化学递质 绝大多数传出神经纤维递质,乙酰胆碱的生物合成,在突触前神经细胞内,8,乙酰胆碱的生物合成,9,乙酰胆碱受体的分类,10,M受体（毒蕈碱型受体）,对毒蕈碱（Muscarine）较敏感。位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上 心脏活动抑制(M2)， 平滑肌收缩(M3) 腺体分泌增加(M1、M3) 瞳孔缩小(M3) 老年痴呆(M1),11,N受体（烟碱型受体）,对烟碱（Nicotine）比较敏感。 -位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上。 N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。 N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。,12,胆碱能神经系统用药分类,拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶,13,本节要点 掌握拟胆碱药的分类 掌握溴新斯的明的结构、作用特点 了解抗老年痴呆药,拟胆碱药 Cholinergic Drugs,14,拟胆碱药分类,M受体激动剂 直接拟胆碱药： N受体激动剂 尚无临床使用价值 间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂,人工合成 天然生物碱,可逆的 不可逆的,一、M受体激动剂 Muscarine Receptor Agonists,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M-受体和 N-受体 产生M样作用及N样作用,15,16,乙酰胆碱（ACh）特点： 无临床实用价值，却有十分重要的生理作用 选择性不高 生物利用度极低 极易被水解 在胃部酸水解 在血液化学或胆碱酯酶水解,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,18,二）生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 两个手性碳。,用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼。,二）生物碱类M受体激动剂,20,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,21,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代 使酯键稳定,22,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,“五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （HCCOCCN）,23,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐,25,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,典型药物,26,溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的结构简化,第一个用于临床的抗胆碱酯酶药 选择性，毒性，中枢副作用,典型药物,溴新斯的明结构特点,中枢作用，稳定性,典型药物,溴新斯的明主要代谢物 酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性。,典型药物,29,Neostigmine作用机制：,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,30,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,几十毫秒,用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；,几十分钟,几十毫秒,Neostigmine作用机制,32,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,军用毒气： 塔朋 沙林 2013年8月，在叙利亚大马士革再一次发生沙林毒气事件， 造成约1300左右人员的死亡，联合国已派出叙利亚沙林 毒气事件调查小组前往调查事故原因。 两伊战争中，伊拉克军队使用了沙林毒气，造成伊朗军 队伤亡2700人，其中1700多人死亡。 梭曼 发明人：理查德库恩（Richard Kuhn） 1938年诺贝尔化学奖得主,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,弗里茨哈伯，德国化学家（1868-1934） 1. 19岁就破格被德国皇家工业大学授于博士学位 2. 1909年，成为第一个从空气中制造出氨的科学家， 使人类从此摆脱了依靠天然氮肥的被动局面，加 速了世界农业的发展,3. 1918年诺贝尔化学奖,4. 第一次世界大战中，哈伯担任化学兵工厂厂长时负责研制、生产氯气、 芥子气等毒气，并使用于战争之中，造成近百万人伤亡。 “在和平时期，一个科学家是属于全世界的，但是，在战争时期，他是 属于他的国家的。”,5. 哈伯的妻子伊美娃也以自杀的方式以示抗议。,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,不可逆,杀虫剂、神经毒剂,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,杀虫剂、神经毒剂,胆碱酯酶复活药,解磷定,37,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱酯酶复活药解毒机制,解磷定,三、非经典的抗胆碱酯酶药抗AD药,他克林 Tacrine ，1993,多奈哌齐 Donepezil ，1997,卡巴拉汀 ，2000 Rivastigmine,AD阿尔茨海默病，老年痴呆,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,三、非经典的抗胆碱酯酶药抗AD药,40,下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：,A 季铵氮原子为活性必须 B 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降 C 乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强 D 季铵氮原子上以甲基取代为最好 E 亚乙基桥上烷基取代不影响活性,下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是,A. Neostigmine bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间 B. Neostigmine bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定 C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 D. 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分 E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆,第二节 抗胆碱药,Anticholinergic Drugs,43,第二节 抗胆碱药,作用-阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗-胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态,本节要点 抗胆碱类药物的分类和作用 重点药物 硫酸阿托品 结构、性质、作用、构效及中枢作用比较 软药苯磺酸阿曲库铵,抗胆碱药分类,按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性,M受体拮抗剂 解痉药 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂) 降压药 N2受体拮抗剂 (神经肌肉阻断剂) 肌松药,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 抑制腺体分泌 （唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等,一、 M受体拮抗剂,Muscarinic Receptor Antagonists,分类：,生物碱类 硫酸阿托品，东莨菪碱,合成类 溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索,一、 M受体拮抗剂,Muscarinic Receptor Antagonists,47,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger),48,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,结构和命名 -(羟甲基)乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,典型药物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,50,结构特点：,莨菪烷(Tropane)骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体,莨菪烷,典型药物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,51,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪烷 (Tropane ) 3位羟基 莨菪醇（托品） (endo-) 3位羟基 伪莨菪醇 (exo-),莨菪醇,典型药物,52,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪酸 (托品酸，Tropic acid) -羟甲基苯乙酸 天然的(-)-莨菪酸为S-构型 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化,托品酸,典型药物,53,莨菪碱,即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 Atropine是莨菪碱的外消旋体 抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱,(-)-莨菪碱,典型药物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,S- (-)-莨菪碱,54,A 以左旋体供药用 B 分子中无手性中心，无旋光活性 C 分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性 D 为左旋莨菪碱的外消旋体 E Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸,下列哪些叙述与Atropine相符,55,1 叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色,2 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,阿托品理化性质,典型药物,56,作用 临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引起多种不良反应,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,57,Atropine 缺点 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,Atropine早年的结构改造,58,Atropine的结构改造产物,59,Atropine类似物,甲溴东莨菪碱,氢溴酸东莨菪碱,氢溴酸山莨菪碱,氢溴酸樟柳碱,氢溴酸山莨菪碱,654-1 天然品,654-2 人工合成消旋品,Atropine类似物,61,中枢作用,结构与中枢作用的关系,东莨菪碱,Atropine,山莨菪碱,极性与血脑屏障 氧桥 亲脂性 中枢作用 羟基 极性 中枢作用 构效关系 6,7位氧桥使中枢作用增强； 6位羟基使中枢作用减弱；,结构与中枢作用的关系,63,二）合成M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,乙酰胆碱,64,合成M受体拮抗剂的构效关系,苯环或碳环,n=2,酯基 醚 也可去掉,-H -OH -CH2OH -CONH2,叔胺或季胺,65,1、叔胺类 非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,二）合成M受体拮抗剂,奥芬那君,苯海索,丙 环定,比哌立登,66,2、季胺类 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）,呫吨环,氨基乙醇酯,季胺,二）合成M受体拮抗剂,67,作用 较强的外周抗M胆碱作用 较弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,典型药物,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,68,溴丙胺太林的合成,69,合成M受体拮抗剂的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平 -选择性拮抗胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,70,二、 N受体拮抗剂,Nicotinic Receptor Antagonists,N1受体拮抗剂 神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,71,中枢性肌松药 -氯唑沙宗 外周性肌松药 去极化型（depolarizing） 非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全 临床用肌松药多为非去极化型,神经肌肉阻断剂肌松药 Neuromuscular Blocking Agents,72,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,73,d-Tubocurarine Chloride,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,74,临床上第一个非去极化型肌松药， 作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺N相隔1012个原子 3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,75,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,76,生物碱类N受体拮抗剂的优化,Hofmann消除反应,生物碱类N受体拮抗剂的优化,分子内对称的双季铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,78,“软药”,二、四氢异喹啉类,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,79,苯磺阿曲库铵代谢特点：软药,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,典型药物,80,Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,81,软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,典型药物,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,82,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的顺苯磺阿曲库铵 活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atracurium的同型药物,83,多库氯铵 起效慢 维持长 长效,米库氯铵 起效快 维持短 短效,安全,Atracurium的同型药物,84,5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 起效快，时间长，安全 大手术辅助药首选药物,三、氨基甾体类,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,环戊烷多氢菲母核,雄甾烷（19C原子）,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,85,非去极化型肌松药的结构特点：,1、双季铵结构； 2、两个氮原子相隔1012个原子； 3、季氨氮原子上有较大取代基，多数含有苄基四氢异喹啉结构。,内容小结,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂：,胆碱酯酶抑制剂：,M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,构效关系,机制、分类、代表药 溴新斯的明,生物碱类：阿托品、结构、性质、构效关系,合成类：结构通式、构效关系、溴丙胺太林,生物碱类：氯筒箭毒碱，结构特点,合成类：异喹啉类、甾类、软药 苯磺阿曲库铵,第三节 肾上腺素受体激动剂,Adrenergic receptor antagonists,包括： 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 主要作用于肾上腺素受体或合并其他作用,肾上腺素能药物 adrenergic drugs,受体的分类及效应（兴奋）,1 收缩平滑肌，增强心肌收缩力， 增加自主活动；升压、抗休克 2 (中枢受体) 抑制心血管活动， 抑制去甲肾上腺素、 乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压 1 增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌； 强心、抗休克 2 扩张血管和支气管,子宫肌松弛； 平喘、改善微循环 、防止早产,拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics） 拟交感胺（sympathomimetic amines） 儿茶酚胺（catacholamines）,一、拟肾上腺素药,分类（按作用方式）,直接作用药 肾上腺素受体激动剂 间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物,只介绍直接作用药和混合作用药,一、拟肾上腺素药,主要内容： 内源性拟交感胺 合成拟肾上腺素药 拟肾上腺素药的构效关系,（1）内源性拟交感胺,R1=OH, R2=CH3 肾上腺素 、受体激动剂； R1=OH, R2=H 去甲肾上腺素 受体激动剂； R1=R2=H 多巴胺 、受体激动剂；,内源性拟交感胺的生物合成,去甲肾上腺素的代谢,内源性拟交感胺都不宜口服,肾上腺素受体,肾上腺素受体分为两大类（三个工具药） 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 a受体： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 b受体： b1， b2， b3 异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素,（2）合成拟肾上腺素药,受体激动剂 升压、抗休克 去甲肾上腺素、甲氧明、间羟胺 、受体激动剂 升压、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 受体激动剂 (1 ,2 )受体激动剂 强心、平喘 异丙肾上腺素 1受体激动剂 强心 多巴酚丁胺 2受体激动剂 平喘 沙丁胺醇、克伦特罗,重点药物,肾上腺素 盐酸麻黄碱 沙丁胺醇,肾上腺素 Epinephrine,麻黄碱 Ephedrine,典型药物,-和-受体激动剂,副肾碱 结构与命名 （R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚 （R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl-1,2-benzenediol）,一）肾上腺素Adrenalinecc,光学活性,*,邻苯二酚,苯乙胺,结构特点,理化性质 1、还原性 2、酸碱性 3、消旋化,一）肾上腺素Adrenaline,邻苯二酚 空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 日光、热及微量金属离子能加速氧化 成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体 水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时应避光并避免与空气接触,还原性,肾上腺素红,棕色多聚体,氧化反应式,还原性,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关 -在pH4以下，速度较快 -水溶液应注意控制pH 消旋后活性降低 药典控制旋光度,*,消旋化,构型翻转 ，以R-构型为活性体,消旋化的反应式,代谢,同时具有较强的和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血,作用,盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液 因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服,制剂,构效关系,天然或合成药物均 以R构型为活性体,-苯乙胺的结构骨架 碳链增长或缩短均使作用降低,R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强12倍,光学异构体与受体结合,R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强12倍,肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式,酒石酸拆分,（R)-Epinephrine的合成：手性拆分,在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药 称生物前体前药，简称生物前体,多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏1受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,生物前体多巴胺,麻黄素 （1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,二）盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride,与肾上腺素类药物相比,苯环上无酚羟基,- 碳甲基,不受COMT的影响 作用时间延长,空间位阻 稳定性增加 亦使活性降低 中枢毒性增大,*,*,两个手性中心,结构特点,二个手性中心，四个异构体 （-）麻黄碱（Ephedrine） （+）Ephedrine （-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） （+）Pseudoephedrine 均具肾上腺素作用，但强度不同 1R，2S（-）型活性强,光学异构体,活性强,光学异构体,（-）Ephedrine 为1R，2S -碳与去甲肾上腺素的R构型相同 左旋活性最强，为临床主要药用异构体,R,R,S,麻黄碱,（+）Pseodoephedrine（1S，2S） 只有间接作用 中枢副作用也较小 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,R,S,伪麻黄碱,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，1930年用于临床 生产方法 从麻黄中分离提取,来源,目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。,麻黄碱的制备,麻黄碱的特殊管理,麻黄碱是制造“冰毒”的前体 冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有“大力丸“之称。,麻黄碱的特殊管理,去甲麻黄碱， 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,PSE(伪麻黄碱),2000年西药感冒药PPA危机,1-受体激动剂： 主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药。 2-受体激动剂： 舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。,-受体激动剂,-受体主要分布,1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌,器官中同时存在1和2亚型 心房1:2 3:1 人的肺组织1:2 3:7,叔丁氨基的作用：选择性,选择性2受体激动剂：沙丁胺醇,选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱， 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7 可口服,沙丁胺醇作用特点,用于平喘时，兴奋2受体 作为支气管扩张剂 同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性 选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性,选择性的意义,治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎 肺气肿患者的支气管痉挛等,沙丁胺醇临床用途,比托特罗 Bitolterol,可尔特罗 Colterol,2-受体激动剂前药,2-受体激动剂 沙美特罗（salmeterol）,瘦肉精,【瘦肉精】让食肉者得病 2001年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。,2-受体激动剂：克仑特罗,案例：瘦肉精,克伦特罗 clenbuterol,莱克多巴胺 ractopamine,瘦肉精是一类药物，而不是某一种特定的药物，任何能够促进瘦肉生长、 抑制肥肉生长的物质都可以叫做“瘦肉精”。,当它们以超过治疗剂量5-10倍的用量用于家畜饲养时，即有显著的营养 “再分配效应”促进动物体蛋白质沉积、促进脂肪分解抑制脂肪沉 积，能显著提高胴体的瘦肉率、增重和提高饲料转化率,氨哮素、克喘素,背景：,20世纪80年代，美国一家公司以外发现将一定量的盐酸克伦特罗添加在饲料中，可明显促进动物生长，增加瘦肉率。随后这一发现被一些国家应用于养殖业。 不久，我国部分大专院校、研究院所将其作为研究开发项目，想饲料加工厂、养殖专业户推广这种饲料添加剂。 游学归来的浙大教授XXX在明知瘦肉精有副作用的情况下，隐瞒事实引进国内，名利双收，获奖无数。他09年向媒体解释：那时国家正力倡培育瘦肉型猪，他和学生的研究吻合政策方向，“我们也不宜和政府唱反调。如果在论文中介绍了副作用，我们（的论文）也发不了。” “那是（上世纪）90年代早期吧，我在浙江农业大学（当时还没跟浙大合并），外国这方面的研究热火朝天，（上世纪）80年代国内已经有人在研究了。当时我们要加入世贸组织，外国有的东西我们都很注意，就留意到美国在用莱克多巴胺。当时顾虑到知识产权的问题，就想能不能自己制备出来。当时是中科院成都有机所的课题，后来用了很多方法才研究出来，才把它分离出来。试验发现，（提高瘦肉率）有效果。当时也发表了研究文章。” 美国FDA制定的雷托巴胺残留允许值是猪肉中50ppb，牛肉中的安全标准则为30ppb。,Question,克伦特罗为什么能使猪多长瘦肉？ 克伦特罗为什么能大量蓄积在肌肉之中？ 为什么含“克伦特罗”的猪肉会引起使用者中毒？中毒的症状什么？ 如何最简洁的检测含“克伦特罗”的可能性？ 运动员采用“克伦特罗”增加肌肉的力量时，对TA有什么危害？ “四肢震颤无力、心肌肥大、头晕、心慌、恶心、呕吐、心力衰竭”,N上取代基对-和-受体效应的相对强弱有显著影响。 使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,三、拟肾上腺素药物的构效关系,在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而受体结合部位没有这样的口袋， 取代基增大有助于和受体的疏水键合，使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,N-取代基作用的解释,取代基逐渐增大， 受体效应减弱，受体效应增强,N上取代基对-和-受体效应的影响,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,1、重点药物 肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成 盐酸麻黄碱 结构、性质、作用、光学异构 沙丁胺醇 结构、作用 2、拟肾上腺素药物的构效关系 3、熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。,拟肾上腺素药物小结,第四节 组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptors Antagonists,142,组胺的生理作用 组胺的结构 组胺的生物合成 组胺的存在和释放 组胺受体,组胺Histamine,143,重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程,Histamine的生理作用,144,4(5)-(2-氨乙基)咪唑,组胺的结构Histamine,145,Histamine的生物合成,146,组胺的存在和释放,存在于肥大细胞中 组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应,147,组胺受体,148,抗组胺药物分类,组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠 受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 (Antiallergic Drugs) 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药,149,本节要点,H1受体拮抗剂的类型及特点 重点药物 马来酸氯苯那敏 氯雷他定 西替利嗪 非镇静性抗组胺药,组胺与过敏,151,近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22% 美国过敏性疾病的发病率约为20-40，已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10-20 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患者接近2000万， 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,抗过敏药（Antiallergic drugs）,152,早期经典的抗组胺药物,1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究,153,电子等排原理,组胺H1受体拮抗剂分类,154,乙二胺类 曲吡那敏； 哌嗪类 西替利嗪； 氨基醚类 苯海拉明； 丙胺类 氯苯那敏； 三环类 氯雷他定； 哌啶类 咪唑斯汀,组胺H1受体拮抗剂分类,155,一、乙二胺类H1受体拮抗剂,基本结构： Ar ,Ar可为苯基、 取代苯基或杂环 R及R常为甲基，也可环合成杂环。,156,作用特点： 抗组胺作用弱于其他结构类型 具有中等程度的中枢镇静作用 可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,一、乙二胺类H1受体拮抗剂,157,乙二胺类代表药物,曲吡那敏（Tripelennamine）,吡啶基,158,见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静,Cetirizine,*,西替利嗪（仙特明）,乙二胺类代表药物,乙二胺结构环化成哌嗪环,159,二、氨基醚类H1受体拮抗剂,基本结构： 在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到 和 基团是电子等排体，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用,160,氨基醚类代表药物,苯海拉明 抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。 也用于晕动病的治疗 有明显的中枢镇静作用 常见嗜睡、头晕、口干等不良反应,“白加黑”黑片里什么成分 让我夜里睡的香？,161,氯马斯汀 非镇静性抗组胺药,氯马斯汀 Clemastine,氨基醚类代表药物,162,三、丙胺类H1受体拮抗剂,基本结构： 运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用CH代替获得丙胺结构的化合物。,163,三、丙胺类H1受体拮抗剂,作用特点： 丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。 与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,丙胺类代表药,氯苯那敏 （Chlorphenamine）,曲普利啶（Triprolidine） 几何异构体，反1000顺,阿伐斯汀（Acrivastine） 非镇静性抗组胺药,165,马来酸氯苯那敏,N,N-二甲基-(4-氯苯基)- -(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐 S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine Maleate 扑尔敏 氯苯吡胺,化学名：,166,代谢： 吸收迅速而完全 排泄缓慢 作用持久 极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物,马来酸氯苯那敏,167,作用： 作用较强，用量少，副作用小 用于过敏性疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏 荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病 副作用为嗜睡，口渴和多尿等。,马来酸氯苯那敏,马来酸氯苯那敏的合成,Sandmeyer 反应,Leuckart 反应,氯化,缩合,缩合,成盐,169,重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃,Sandmeyer 反应,170,醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺， 除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。,N,N-二甲基甲酰胺 DMF,醛酮的还原胺化,Leuckart 反应,171,四、三环类化合物,基本结构 将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物 连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。,172,四、三环类化合物,作用特点： 较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它,173,异丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定（Loratadine）,地氯雷他定（Desloratadine）,赛庚啶 Cyproheptadine,三环类化合物代表药,174,三环类化合物代表药,盐酸赛庚啶,其盐酸盐含1.5个结晶水 作用强于马来酸氯苯那敏 并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。,175,H1受体拮抗剂的发展,第一代H1受体拮抗剂 非镇静性抗组胺药 第二代非镇静性抗组胺药 第三代非镇静性抗组胺药,176,H1受体拮抗剂的发展,第一代H1受体拮抗剂 易于通过血脑屏障进入中枢 脂溶性较高 产生中枢抑制和镇静的副作用 选择性不够强 呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用,马来酸氯苯那敏,盐酸赛庚啶,177,非镇静性H1受体拮抗剂 难以通过血脑屏障进入中枢 引入亲水性基团 克服镇静作用 西替利嗪 对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用 氯雷他定,H1受体拮抗剂的发展,178,第二代非镇静性抗组胺药,目前世界抗过敏药市场主要份额由 UCB的西替利嗪和先灵葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占据。 西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势,179,非镇静性 长效三环类抗组胺药,第二代非镇静性抗组胺药,氯雷他定 loratadine 开瑞坦片 先灵葆雅公司,180,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别： 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低,第二代非镇静性抗组胺药,氯雷他定 loratadine 开瑞坦片 先灵葆雅公司,181,氯雷他定合成,醇解,烷基化,脱醇,格氏反应,环合,去甲基同时酰胺化,182,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代 选择性作用于H1受体作用强持久 第二代非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,第二代非镇静性抗组胺药,盐酸西替利嗪,已撤销的非镇静性抗组胺药,与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病,因心脏毒性撤消,（息斯敏）,184,1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定 2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用 2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。 现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。,已撤销的非镇静性抗组胺药,185,第三代抗组胺药,非索非那定 特非那定代谢物羧酸特非那定 左旋西替利嗪 西替利嗪的单一光学异构体 地氯雷他定 氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代谢物,186,非镇静性抗组胺药总结,氯马斯汀（氨基醚类） 阿伐斯汀（丙胺类） 西替利嗪（哌嗪类） 氯雷他定（三环类） 第三代抗组胺药,187,抗组胺药构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物 NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分 XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类),188,抗组胺药构效关系,n通常为2，芳环与叔氮原子距离为5060 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异,189,案例讨论,在考试前的星期五，学生小王因对磺胺类抗菌药过敏，发生皮疹。他来到你的药房寻求一种抗过敏药，他还有有很多功课必须在周末复习，下列抗过敏药哪个最适合小王的需要？并指出药物结构特征。,190,A,B,D,C,氯雷他定,异丙嗪,马来酸氯苯那敏,盐酸苯海拉明,案例讨论,第五节 局部麻醉药,Local Anesthetics,192,学习要求,1、掌握局部麻醉药的结构类型。 2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。 3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。,193,麻醉药发明之前的外科手术,麻醉药的发现,化学品 （乙醚，氯仿，笑气） 娱乐用品 药品,相传华佗就是第一位采用麻醉技术的医师。他利用麻沸散来 减轻接病人的痛觉，然后为病人进行外科手术。,196,第一次公开的麻醉手术,1946-10-16 W.T.G.Morton C.T. Jackson,Morton的墓志铭,在他之前，手术始终是死亡的痛苦， 在他之时，痛苦得到了防止和避免， 在他之后，科学制服了疼痛。,By whom pain in surgery was averted and annulled, before whom in all time surgery was agony, since whom science has control of pain。,Morton Epitaph reads:,麻醉药,全身麻醉药 （general anesthetics),局部麻醉药 （local anesthetics),麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物,麻醉药的作用和分类,199,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,局部麻醉药 Local Anesthetics,局部麻醉药的要求,必需要有一定的脂溶性： 穿透神经细胞膜，作用于神经细胞膜上的Na+通道内口 脂溶性不能太大 否则将易于穿透血管壁，被血流带走，使局部浓度很快降低，无法保持局部麻醉。,201,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因，Procaine） 酰胺类（利多卡因,Lidocaine） 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类,其它类,202,一、酯类,盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因 Procaine Hydrochloride,203,结构特点,构成酯的两部分,204,结构与命名,化学名称相对复杂的药物，采用“三步法” 第一步:选择母体并编号; 第二步:确定取代基的位置和名称; 第三步;综合给出化学名称。 母核：苯甲酸乙酯 取代基:4-氨基 2-二乙氨基 化学名称:,205,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride,结构与命名,206,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例 第一个由天然药物结构改造成功获得的药物,发现,207,古柯树叶,1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛,可卡因,1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine） 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床 Willstatter确定了Cocaine化学结构1915年Nobel prize,硫酸阿托品,209,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,酯类局部麻醉药,酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因（ Procaine Hydrochloride）为其代表药物。 Procaine是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的,毒性较大，小剂量时能兴奋大脑皮层，产生欣快感，随着剂量增大，使呼吸、 血管运动和呕吐中枢兴奋，严重者可发生惊厥；大剂量可引起大脑皮层下行 异化作用的抑制，出现中枢性呼吸抑制，并抑制心肌而引起心力衰竭。,Procaine的发现,从Cocaine到Procaine 苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用 氨代烷基侧链的重要性,2009年，红牛饮料在台湾被检出含 可卡因 被要求全面下架,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,爱康宁,213,可卡因的结构简化,甲氧羰基不是活 性所必须的基团,托哌可卡因 具有局麻活性,从爪哇古柯叶中提取,214,可卡因的结构简化,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用 启示:苯佐卡因（Benzocaine）和Cocaine在结构上有联系,苯佐卡因,216,氨基羟基苯甲酸酯类研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用,奥索卡因 新奥索仿,217,苯甲酸酯类的研究,考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在 对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构 在1904年得到Procaine,218,氨基烷代侧链的重要性,Cocaine分子中复杂的爱康宁（Ecgonine）结构-相当于氨基醇侧链的作用,219,至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻