课件：第3章-药效学.ppt

第 3 章 药物效应动力学 Chapter 3 Pharmacodynamics,药物效应动力学（药效学）,研究内容： 药物对机体的作用 在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的药理作用 作用机制 指导临床合理选用药物 合理解释并尽可能减少药物毒副作用,药物作用的特征与规律,药物作用是指药物与机体组织间的原发作用。 药物效应是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化。,如阿司匹林：抑制环氧化酶-作用 解热、镇痛、抗炎-效应,器官 心脏 血管 肌肉 血压 腺体 兴奋 心力 收缩 收缩 升高 分泌 抑制 心力 舒张 舒张 降低 分泌,药物效应,机体原有功能的：,药物作用的选择性,是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。,强,窄,少,差,广,多,影响药物作用选择性的因素,受体 药物的立体结构 药物的脂溶性 药物浓度 组织的敏感性 生理生化代谢途径,药物作用,副作用 毒性反应 后遗效应 继发反应 变态反应 特异质反应 停药反应 耐受性 药物依赖性,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,药物作用的两重性,治疗作用,对因治疗：是指消除原发致病因子的治疗 对症治疗：是指改善疾病症状的治疗 临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则 替代疗法：(substitution therapy)/补充疗法,副作用： 在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。 原因：药物作用的选择性差，效应范围广 一般较轻微，危害不大，是可以自行恢复的功能性变化 可预料，采取一定措施可减轻或避免,药物的不良反应,毒性反应：是用药量过大或用药时间过长而致药物在体内蓄积，血药浓度达到中毒浓度引起的严重反应，是可以预知的 原因：药理作用的延伸 药物对某些器官、组织的损害所产生的毒性 药物的致畸胎、致癌、致突变作用,后遗效应是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应 停药反应是指突然停药后原有疾病复发甚至加重，又称回跃反应或称反跳现象 继发反应是在药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果，也称治疗矛盾,药物不同，同类变态反应，反应相同,变态反应（过敏反应）,仅见于少数过敏体质病人 与药物固有的效应与剂量均无关，很小量即可引起 过敏性休克、细胞毒性反应、免疫复合体反应、迟发细胞反应,特异质反应是指少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同 与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效,图中 ：代表连续给药维持期间,不良反应与药物浓度关系示意图,side reaction,toxic reaction,after effect,withdrawal reaction,allergic reaction,idiosyncrasy,withdrawal,最小有效浓度,最小中毒浓度,drug concentration,time,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,药物的量效关系,量效关系(dose effect relationship) 是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，在一定的剂量范围内，药理效应随着剂量的加大而增强，它是药理学的一个核心概念。,量效曲线(dose-effect curve)：以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(dose effect curve)如下 。,药物的量效关系,量反应 效应强度呈连续增减的变化，可用数或量分级表示。如心率、血压。,质反应 药理效应表现为反应性质的变化，只能用阳性或阴性（全或无）表示。如死亡、睡眠等。,量反应量效曲线的分析,最小有效量或浓度 (阈剂量，阈浓度)：是指能引起效 应的最小药量或最小药物浓度。,效能与效价强度,效能 (efficacy) 是指药物的最大效应。它是药物内在活性的反映。 效能往往是选择药物的依据。,效价强度 (potency) 引起等效反应（常用50%效应量）的相对剂量，它是在药物效应比较中产生的。 所用药量相对越小者其效价强度越高。 它往往是使用剂量的根据。,值得注意的是：性质、效应相同的药物，它们的最大效应和作用强度并不一定平行,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(maximal effect),药物浓度,效应强度,效能(efficacy),药物浓度,效应强度,质反应量效曲线,药理效应频数分布曲线,药理效应累加曲线,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,效应强度,50%,0,LD50与ED50,半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量。 LD50是反映药物急性毒性大小的指标，数值越大，毒性越小；反之，越大。 半数有效剂量（ED50）：能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。若以浓度表示，则为半数有效浓度（EC50）,药物治疗指数与安全性,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,药物安全性评价,安全指数=LD1/ED99 或 =LD5/ED95 安全界限=（LD1 ED99）/ ED99 安全范围是ED95 与LD5之间的距离，也叫治疗窗。,2019/8/31,32,可编辑,安全范围与ED，LD间的关系,小 结,C,T,安全范围,药峰浓度,潜伏期 有效期 残留期,tmax,一次用药的时-量曲线,最低中毒浓度,最低有效浓度,代谢排泄过程,吸收分布,代谢排泄相,吸收分布相,峰浓度,潜伏期,不良反应剂量,有效量,最小有效量,无效量,起效期,中毒量,极量,残留期,一次用药的时-效曲线,药物与受体,Ehrlich提出受体(receptor)概念，提出药物： 必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可 产生作用； 受体应具有两个基本特点： 特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。,受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物活性物质暂时结合，并能识别、传递信息，产生生物效应的细胞成分。 配体是能与受体特异性结合的细胞外的信息物质（也称第一信使），包括药物、神经递质、激素及自身活性物质等。,概念,内源性配体,生理、药理学反应,受体的特性,功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键 (ionic bonds) (2) 氢键 (hydrogen bonds) (3) 范德华引力 (Van der Waals forces) (4) 共价键 (covalent bonds),Receptor,药物,药物作用于受体的基本特征,特异性与敏感性 可逆性与饱和性 受体决定药物作用的选择性 药物对受体的调节,受体学说,占领学说 药物效应的大小与其所占领的受体的数量成正比 速率学说 结合解离速率越高，药理效应越大 二态模型学说 活化状态（R*）、失活状态（R）,受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,药物与受体的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E,受体动力学参数,1解离常数：KD 其值等于EC50（半效浓度，效应为最大效应一半时药物摩尔浓度） 表示药物与受体的亲和力 2亲和力指数（pD2）: KD的负对数 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD) KD小，亲和力大，pD2大，亲和力大 如： KD10-9 mol/L时， pD2 9(激动药),亲和力和内在活性,亲和力 药物与受体结合的倾向与能力 常用1/KD表示 KD 亲和力 内在活性 药物与受体结合后产生效应的能力,作用于受体的药物分类,二类药合用时可产生互相竞争,竞争性拮抗药,按质量作用定律，D与I竞争与R结合 RT=R+DR+IR 竞争性拮抗药与受体结合越强（亲和力越大），其拮抗能力越强，常用pA2（拮抗参数）表示竞争性拮抗药的作用强度 pA2中的2指拮抗药和激动药并用时，激动药浓度加倍才能达到激动药原先的效应。此时该竞争性拮抗药的负对数摩尔浓度的值即pA2 pA2 越大，拮抗作用越强,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,激动药递增剂量的竞争性拮抗药的量效曲线,不同浓度的非竞争性拮抗剂B存在时，激动剂量效曲线,受体类型,细胞内受体：细胞质受体、细胞核受体,药物作用于受体的方式,通过G蛋白耦联受体的调节 直接调控离子通道 直接调节蛋白磷酸化 调控DNA转录,受体的调节,受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动药后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象 受体增敏(receptor hypersensitiza-tion)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期使用拮抗药而造成,药物对受体的调节,数量的调节：向下、向上 敏感性的调节：降低、升高 向下调节/敏感性降低：长期给予激动药 向上调节/敏感性升高：长期给予拮抗药、反向激动药，是产生停药“反跳”现象的原因,影响药物效应的药物因素,药物化学结构 药物的剂型和给药途径 药品的质量 药物剂量,药物的相互作用,相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和，1+1=2 增强作用：两药合用的效应大于两药个别效应的代数和，1+12 拮抗作用：两药合用的效应小于两药分别作用的总和1+12,影响药理作用的机体因素,年龄：注意小儿、老年人 性别 营养状态 精神因素：安慰剂的作用 遗传因素：特异体质等； 病理因素：肝、肾疾病对药效的影响； 机体对药物反应的变化： 耐受性、耐药性 依赖性：心理依赖性、生理依赖性 撤药反应:如长期用激素突然停药,