课件：MRSA感染现状与抗菌药物治疗新进展.ppt

MRSA 感染现状 与 抗菌药物治疗新进展,浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进,S. aureus,Penicillin-resistant S. aureus,Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) mecA,Penicillin,Methicillin,Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) vanA VanB,VanC,Vancomycin (glycopeptide)- Intermediate-Resistant S. Aureus （VISA、GISA）,Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA） mecA vanA、B、C,Vancomycin,1940,1950s,1990s,1996,2002,一、MRSA 的流行概况,金葡菌耐药通史,1960s,有关 VISA与 VRSA 的一些全球性信息,2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量,本年度共收集临床分离 108137 株细菌的药敏监测结果， 其中： 革兰阳性菌33278株， 占 30.8% 革兰阴性菌74859株， 占 69.2%,阳性球菌构成比,浙医二院微生物检测中心提供,院内肺炎分离菌株构成比(%),一项自2001.1-2003.12，对562例院内肺炎患者分离918株致病菌的监测结果显示,金黄色葡萄球菌占院内肺炎分离菌株第二位,n=171,n=148,n=148,n=132,n=81,胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116,全国平均56.1,Mohnarin 20062007,浙医二院微生物检测中心提供,不同病房中的MRSA的检出率 （19952006 25374株金葡菌 MRSA检出率65.3%）,检出率（%）,MRSA 在中国，上海,Wang et al. J. Clin. Microbiol. 2006,万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值 呈逐年上升趋势,万古霉素、替考拉宁对 MRSA 的 MIC 分布（全国耐药监测）,2005（402株）,2006（473株）,Mohnarin 20062007,VSSA MIC 2 ug/ml VISA MIC 4 8 ug/ml VRSA MIC 16 ug/ml,耐药机制为,* 细胞壁增厚 万古霉素难于进入细胞壁 * 细胞壁中肽聚糖减少 万古霉素与细胞壁亲和力下降,万古霉素治疗MRSA肺炎的临床失败率和病死率始终较高 （30%50%）,hVISA,二、MRSA 感染现状,主要感染住院患者，几乎都是通过手身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。 MRSA已成为医院感染中的严重问题，是手术切口感染、创面感染和导管相关感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。,MRSA 感染的易感人群,免疫功能受损或免疫缺陷患者 新生儿、老年人 有创口的外科患者、严重烧伤患者 粒细胞减少者、恶性肿瘤患者 糖尿病患者 长期使用抗生素者 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类,MRSA感染,深部感染 肺部感染 脏器脓肿 骨髓炎 脓毒性关节炎 心内膜炎 脓毒症(sepsis),MRSA皮肤、皮肤结构与软组织感染 脓疱病 烧伤感染 创伤感染 烫伤样皮肤综合征 （全身泛发性红斑， 松弛性大疱 大片表皮剥脱),MRSA 感染死亡率明显高于 MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,受PVL-MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔,2006年国际、国内十大医学新闻 MRSA正在全世界快速蔓延,成为全球性公共卫生问题 (Lancet2006,368:874) 超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病,2007年10月新华网，据美国医学会杂志,MRSA可以在人体皮肤或者鼻子内生存，严重情况下会感染人体血管、破坏肌肉，甚至导致死亡。 选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为9.4万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之6.3，推算全国则为1.865万人。 如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美国国内由这种“超级病菌”造成的死亡人数将超过艾滋病致死人数，后者在2005年的数据为1.7万左右。,有重要临床意义的G+球菌,金黄色葡萄球菌包括MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌包括MRCNS 肠球菌包括庆大霉素高耐株及VRE 青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）,肠球菌是人类和动物肠道正常菌群的一部分。是一种条件致病菌,在某些情况下，肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等。 近年来肠球菌的分离率在不断增加，据美国院内感染监测系统的报告，从年到 年肠球菌已成为院内感染的第二大致病菌，肠球菌占所有院内感染的，及所有院内感染菌血症的。 肠球菌各类感染所占比例： 菌血症7%12%（粪肠球菌：屎肠球菌为3：1） 尿路感染约14%（粪肠球菌：屎肠球菌为5：1） 外伤感染11%15%。,肠球菌的感染状况,治疗 VRE,VRSA,2007 CHINET粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率（%）,三、MRSA 的治疗,Micek et al . Pharmacotherapy 2005;25:26-34,* p0.05,*,*,*,病死率 (%),*,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Micek (n=102),Harbarth (n=904),Garnacho (n=406),Dhainaut (n=1690),恰当的抗生素治疗,不恰当的抗生素治疗,不恰当的抗生素治疗,ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率,Luna, 1997,Ibrahim, 2000*,Kollef, 1998,Harbarth, 2003*,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles, 2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,治疗影响败血症患者的死亡率: 三种干预方法,*“是” 意味着患者接受了此项干预疗法 “否” 意味着他们没有接受此项干预 1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率%,活化的蛋白C1,氢化可的松 2,适当抗生素治疗3,否 是,31%,25%,63%,53%,63%,31%,*,恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,61.9,28.9,90,脓毒血症1,社区获得性脓毒血症2,69.4,37,P 0.05,P 0.001,不适当的抗菌治疗,正确的抗菌治疗,不适当初始治疗使死亡率上升 研究显示， 不适当治疗是病死率高的 重要独立危险因素1-2 不适当的抗菌药是影响患者疗效的因素2,不适当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感3,1.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,一旦怀疑存在严重感染，立即开始有效的抗生素治疗。,哪些患者能够从中受益？,具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者： 呼吸机相关性肺炎（VAP） 医院获得性肺炎（HAP） 血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏） 脓毒血症 （Sepsis） 重度社区获得性肺炎 脑膜炎,Outcome: 低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗: 6 h 黄金时间,Crit Care Med 2006; 34:15891596,Mortality risk,延迟治疗也是不适当治疗 单中心VAP研究结果：,在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后,ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗 Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,% 死亡率,70%,91%,38%,71%,p0.01,p=NS,早期及时抗生素治疗的重要性,经验性适当治疗的含义,全面覆盖（微生物学 ）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance 合理剂量和用法（药代/药效动力学 ）PK/PD 毒性 （ 肝肾功能、老年、MODS） Toxicity 时机（46h 内） Timing 降阶梯策略 De-escalation strategies 短疗程 Hit hard and stop early,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Michel F et al. Chest 2005;127:588-597,面对MRSA感染，当今的困惑,MRSA感染呈散发或暴发流行,治疗困难,病死率较高 即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达 10%-50% MRSA感染严重程度与宿主状态有关 急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6% 肾衰限制了有效抗生素的使用 万古霉素的肾毒性不能满足 MRSA 感染患者的治疗,万古霉素治疗 MRSA 肺炎失败率高,治疗成功率(%),Moise,DeRyke,ClinEval,lIT,Wunderink,N=35,N=42,N=18,N=20,N=54,Fagon,万古霉素治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎失败率高,Wunderink RG.Sem Respir Criti Care Med.2006;27:92-103,金葡菌对万古霉素 MIC 越高，治疗脓毒血症成功率越低,(g/mL),MIC0.5,1.0 MIC 2.0,P=0.01,46.1%,n=9,n=21,治疗成功率(%),1.0 MIC2g/mL，万古霉素的治疗MRSA脓毒血症成功率差别极为悬殊,一项自1998年7月至2001年11月，对30例脓毒血症进行的回顾性分析研究结果显示,Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-2402,2019/9/1,39,可编辑,12Jones RN. et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87.,利奈唑烷全面有效覆盖常见G+病原菌（包括MRSA、VRE）,一项2004年来自ZAAPS监测系统对全球16个国家42个研究中心收集的4098株革兰阳性菌的监测结果,利奈唑胺：全新抗阳性球菌抗菌药物,糖肽类与恶唑烷酮类抗菌药物对 MRSA 的抗菌活性,万古霉素耐药肠球菌（VRE）,51.5,59.0,53.0,35.5,43.4,52.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,意向性治疗人群,(n=1019),金葡菌 医院肺炎,(n=339),MRSA 医院肺炎,(n=160),利奈唑胺/氨曲南,万古霉素/氨曲南,利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎 ITT 结果 临床治愈,P= 0.18,P= 0.009,临床治愈率 (%),P= 0.82,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,P=0.025,利奈唑胺治疗院内 MRSA 肺炎 患者生存率显著高于万古霉素,斯沃治疗组生存率提高17,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,MRSA NP患者意向性治疗人群中 临床治愈率重要预测指标,OR 2.9, p=0.03,OR 21.7, p=0.0007,OR 16.4, p=0.0007,OR 3.7, p=.006,OR 3.3, p=0.01,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺治疗,利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较,结 论 利奈唑胺作为 MRSA 所致 HAP 患者的初始治疗， 与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善。,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺与万古霉素治疗 VAP 比较 ITT 结果 临床治愈,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,48.9,45.4,21.2,36.7,35.2,0,10,20,30,40,50,60,70,意向性治疗人群 VAP,金葡菌 VAP,MRSA VAP,利奈唑胺/氨曲南,万古霉素/氨曲南,临床治愈率 (%),P= 0.07,P= 0.06,P=0.001,62.2,0,1,2,3,4,5,6,APACHE II 评分,单肺叶肺炎,年龄 65y,血肌酐 2.6 mg/dl,机械通气时间7days,OR 1.6, p=0.048,OR 5.6, p=0.02,OR 2.0, p=0.001,OR 1.6, p=0.04,OR 2.8, p=0.001,OR 1.8, p=0.008,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,利奈唑胺治疗,MRSA VAP患者意向性治疗人群中 临床治愈率重要预测指标,ITT MRSA VAP 患者 生存率重要预测指标,OR 5.3, p=0.03,OR 4.9, p=0.02,OR 7.2, p=0.003,OR 4.6, p=0.01,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,利奈唑胺治疗,利奈唑烷与替考拉宁比较 治疗 ICU 中革兰阳性菌感染,Cepeda JA, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:345-55.,Weigelt J, et al. Am J Surg. 2004;188:760-6.,*数据为大型试验的一个亚组. ME: 微生物学可评估疗效,利奈唑烷治疗手术部位 MRSA 感染的 微生物清除率显著优于万古霉素,Weigelt J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2260-6.,利奈唑烷治疗MRSA所致复杂性皮肤/皮肤软组织 感染的细菌清除率显著优于万古霉素,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,0.01,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向对照组,专家指出： 斯沃治疗脓毒血症临床疗效显著优于对照组 斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当 斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组,OR*,OR(95可信区间),*OR：比值比，相应效应指标，即试验治疗与对照治疗优劣比较,回顾性分析斯沃上市后的临床研究,利奈唑胺治疗 VRE 感染临床疗效卓越,*其它：包括原发感染：肝脓肿、胆道脓肿、胆囊坏死、肠周脓肿、胰腺炎和导管相关性感染,基线已确定VRE感染的ITT成年患者，在治愈情况检测随访时的治愈率,斯沃具有良好的安全性,研究显示斯沃和所有对照药*不良反应发生率相当*,*对照组：万古霉素、头孢曲松、头孢泊肟、克拉霉素、苯唑西林、双氯西林,利奈唑胺（斯沃）治疗肺炎和皮肤软组织感染的 临床有效率高于万古霉素,利奈唑胺（斯沃）治疗肺炎和皮肤软组织感染的 细菌清除率高于万古霉素,与万古霉素比较，利奈唑胺用于治疗MRSA感染具有更大的优势，这已被众多临床研究所证实： 对MRSA所致院内肺炎、呼吸机相关性肺炎、手术部位感染的疗效更佳 接受利奈唑胺治疗的MRSA所致院内肺炎患者生存率更高 对MRSA所致复杂性皮肤和皮肤软组织感染的细菌清除率更高 接受利奈唑胺治疗的复杂性皮肤和皮肤软组织感染患者， 平均住院时间更短 在 7 项疗程最长达 28 天，共涉及 2046 例成年患者 III 期阳性对照药临床研究中，证实了利奈唑胺 具有良好的耐受性 最常见不良事件为腹泻(2.8%-11.0%)、头痛(0.5%-11.3%)、恶心(3.4%-9.6%) 85%的不良事件为轻至中度,利奈唑胺上述临床试验小结,所有重症 HAP 经验治疗 2005ATS,AJRCCM 2005；171：388,治疗肺炎 决定疗效的关键 PK / PD值为： 药物的肺泡浓度 MIC 的时间百分比 或 肺泡药时曲线下面积,利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎 临床疗效存在差异的主要原因,万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（n=30） 1小时 9.6mg/ug VS 40.6mg/L 12小时 2.8mg/ug VS 6.7mg/L 利奈唑胺：肺泡上皮衬液（ELF）高于血浆浓度（n=25） 4小时 64.3ug/ml VS 7.3ug/ml 12小时 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,利奈唑烷的双通道消除,以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约 30（约1/3）。 体内代谢约占利奈唑胺总清除率的 65（约2/3）。 在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。 因此无须对肾功能不全的患者调整剂量,利奈唑胺具有良好的安全性,治疗前后血液学参数比较,利 奈 唑 胺 与 万 古 霉 素 临床疗效存在差异的综合原因,抗菌谱及抗菌活性,依从性,药动学 药效学 特征,高疗效,万古霉素：存在问题,组织浓度 蛋白结合率 需要高的谷浓度 MIC 缓慢下降 当MICs1时很难达到目标浓度 VISA 和 hVISA 、hVanco 需一天多次输注 需常规监测血药浓度 偶尔：痒症、低血压（红人综合症） 肾毒性,利奈唑胺适应症,耐万古霉素屎肠球菌感染(包括并发的菌血症) 院内获得性肺炎(HAP) 由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)或肺炎链球菌(包括 MDRSP)引起 复杂性皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染) 由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)化脓链球菌或无乳链球菌引起 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)或化脓链球菌引起 社区获得性肺炎(CAP)及并发的菌血症 由肺炎链球菌(包括MDRSP)、或由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)所致,利奈唑胺应用的特点,对G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）抗菌活性更强、更稳定 具有良好的药代动力学优势 治疗G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）感