课件：从临床证据看KRAS野生型mCRC一线治疗靶向药物选择讨论.pptx

,议题一讨论：,KRAS野生型不可切除mCRC患者 一线治疗选择,Q1,KRAS WT 一线化疗方案对靶向药物选择的影响,奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗？ 伊立替康为基础的化疗方案联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗？, ,Q2 Q3,RAS时代，规范化RAS基因检测,KRAS野生患者中，NRAS突变的比例？RAS检测如何规范化？,RAS时代，KRAS野生患者的靶向药物选择,RAS野生型亚组OS数据，OPUS研究和之前FIRE3不一致。 可能是化疗方案配伍的问题？可能的机制？ RAS突变患者靶向药物的选择？,Q1,KRAS WT 一线化疗方案对靶向药物选择的影响,奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗？,伊立替康为基础的化疗方案联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗？,以奥沙利铂为基础的化疗方案联合西妥昔单抗研究一览,1.C. Bokemeyer, et al. Annals of Oncology. 2011 2；Sabine Tejpar， et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr LBA444)； 3. KM Tveit，et al. J Clin Oncol. 2012 May 20;30(15):1755-1762；4.PrimoroseJN et al. ASCO 2013; 31:3504,2014 V3 NCCN指南不推荐西妥昔单抗联合 FOLFOX方案作为mCRC的初始治疗,总之，作为阴性研究的COIN在FOLFOX亚组仅显示边缘性获益；NORDIC 研究亦是阴性结果；仅OPUS是阳性结果，但该研究是以ORR为主要研究终 点的II期研究。 基于缺乏令人信服的生存获益，以及COIN研究显示的3级不良反应的增加， NCCN专家组不推荐西妥昔单抗联合FOLFOX方案作为mCRC的初始治疗。,伊立替康为基础的化疗方案联合西妥昔单抗/贝伐珠 单抗？,FIRE3研究未能达到主要研究终点，对于KRAS野生型患 者的一线治疗，FOLFIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗 ORR及PFS相当 FIRE3并非比较整体治疗策略的研究，无法评价靶向药物 治疗顺序不同所带来的生存差异 在一线ORR及PFS无显著差异的情况下，OS差异可能受 后续治疗及化疗配伍影响 期待以OS为要研究终点的CALGB80405,Q2,RAS时代，规范化RAS基因检测,KRAS野生患者中，NRAS突变的比例？RAS检测如何规,范化？,Suoyou,所有转移性结直肠癌患者需检测包括KRAS和NRAS的RAS突变状态。 至少KRAS外显子2的状态需明确。,可能的话，KRAS除外显子2的其他外显子和NRAS突变状态都需明确。,KRAS突变或NRAS突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗,RAS基因潜在突变位点：FIRE3研究,KRAS,EXON,1,EXON,2,EXON,3,EXON 4,EGFR,12,13,61 4.3%,146 4.9%,WT,NRAS EXON,RAS,RAF,1,EXON,2,EXON,3,EXON 4,PIK3CA,MEK,59,61,12,13,117 146 0%,MAPK,Akt,3.8%,2.0%,细胞存活,细胞增殖,可能的突变密位点,Stintzing, et al. ECC 2013.,Abstract LBA #17,ASCO GI 2014,KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA 和 PTEN 在一项大型国际性队列研究中的突变率,该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例 CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传 导通路上，不同生物标记物的突变比例,Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399,2019/9/1,11,可编辑,ASCO GI 2014,KRAS野生人群中 BRAF, NRAS 突变同时发生的比例,PIK3CA,和,KRAS WT N=204,BRAF 121,1,14,PIK3CA 55,NRAS 54,9,KRAS野生型人群中，同时发生NRAS,PIK3CA,和,BRAF 突变的情况很罕见。,Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399,KRAS 和 NRAS 突变的比例,作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性， 因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获 益，甚至生存受损。,Codon 61 6%,Codon 146 Other,NRAS 突变 0% 0%,KRAS突变,3%,1%,Codon 13 24%,Codon 61 47%,Codon 12,Codon 12 66%,41%,Codon 13 12%,原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变 全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及 NRAS的外显子2，3和4 Basu, et al. ASCO GI 2014. Abstract 399,不同研究中KRAS野生及RAS突变比例差异巨大 需进一步规范检测,40%,各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例,36.5%4,35%,30.5%3,30%,25%,18%1,20%,17%2,16%5,15%,10%,5%,0%,181,PRIME,OPUS,CRYSTAL,FIRE3,1. ASCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO GI 4. ASCO GI 2014 5. ESMO 2013,Q3,RAS时代，KRAS野生患者的靶向药物选择,RAS野生型亚组OS数据，OPUS研究和之前FIRE3不一致。,可能是化疗方案配伍的问题？可能的机制？,RAS突变患者靶向药物的选择？,ASCO GI 2014,OPUS: RAS野生型亚组,OS的数据,Cetuximab + FOLFOX4,未经治疗的mCRC (ITT n=338; RAS可评估人群 n=118),R,FOLFOX4,1.0,FOLFOX4 Cetuximab + FOLFOX4,0.75,0.50,0.83 (0.491.41) 0.497,HR (95% CI) p-value,0.25,与既往FIRE3研究不同， OPUS的RAS野生亚组OS， 即使与化疗相比仍未显示显 著生存获益,17.8,20.7,0,0,3,6,9,12,15 18,21 24 27,30,33,36,39,Time (months) 29 25 21 18 13 11 28 24 22 14 13 9,No. at 46,44 26,39 34,35 32,11 7,5 4,1 1,0 0,risk:,38,Tejpar, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA444,OS estimate,16,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,OPUS原文的讨论部分,OPUS和CAIRO2研究提示一