课件：靶向治疗的热点.pptx

2014靶向治疗热点,Everolimus,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,VEGFR,Sunitinib phase II,Bevacizumab,VEGF,乳腺癌的靶向药物,目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 内分泌治疗耐药后的选择 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 CLEOPATRA 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 内分泌治疗耐药后的选择 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,帕妥珠单抗的作用机制,CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛帕妥珠单抗 一线治疗HER2阳性MBC的III期研究,Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119.,CLEOPATRA：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加多西他赛延长PFS,Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119.,提高6.1月,CLEOPATRA：帕妥珠单抗组OS获益趋势强烈,Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119.,* NS: 中期OS分析没有超过预设中止界限 (P0.0012),目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 EMILIA, BOLERO-3 内分泌治疗耐药后的选择 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,T-DM1作用机制: First in Class HER2 Antibody-Drug Conjugate (ADC),average drug:antibody ratio 3.5:1,T-DM1 vs. 卡培他滨+拉帕替尼 EMILIA：研究设计,分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病 主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性 关键的次要终点： PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间,Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.,EMILIA：独立评审的分析结果，T-DM1较卡培他滨联合拉帕替尼提高PFS,Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.,提高3.2个月,EMILIA：第二次中期分析结果T-DM1组提高OS5.8个月,提高5.8个月,BOLERO-3：依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗 治疗曲妥珠单抗耐药ABC,N=572 局部进展性或转移性HER2+ BC 既往紫杉醇化疗 曲妥珠单抗耐药 辅助治疗期间或治疗后12月内进展 转移性疾病：曲妥珠单抗治疗4周内进展 仅可测量病灶,EVE(5mg po qd) + 长春瑞滨 (25mg/m2 qw) +曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=284),安慰剂(po qd)+ 长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+ 曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=285),疗程至PD或无法耐受毒性反应,根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层,R,主要终点：PFS 次要终点：OS, ORR, ECOG PS恶化，安全性，DoR, CBR与QoL,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3： 依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗显著延长PFS (当地评估),ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,0.25,0.5,1,2,4,利于EVE,风险比 95% CI,N,亚组,利于PBO,ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.,BOLERO-3： 依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗显著延长PFS (当地评估),目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 内分泌治疗耐药后的选择 BOLERO-2， TRIO-18 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,mTOR抑制剂的作用机制： ER信号通路和PI3K/AKT/mTOR 信号通路之间的 交叉对话: 双重抑制的原理,mTORC1通过不依赖配体的方式激活ER1 雌二醇抑制PI3K/AKT/mTOR阻断剂诱导的凋亡2 在对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞中可以观察到PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活3 mTOR是增强内分泌治疗有效性的合理靶点,缩写: AKT, 蛋白激酶B; EGFR,表皮生长因子受体; ER, 内分泌受体; ERE,内分泌效应元件; HER2,人表皮生长因子受体-2; IGF-1R,胰岛素样生长因子-1受体; MAPK,丝裂原活化蛋白激酶; mTOR,钠巴霉素的哺乳动物靶点; mTORC1, mTOR复合物 1; PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶; PTEN, 磷酸酶和张力蛋白. 1. Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284(10):6361-6369; 2. Crowder RJ, et al. Cancer Res. 2009;69(9):3955-3962; 3. Miller TW, et al. J Clin Invest. 2010;120(7):2406-2413.,Adapted from Johnson SR. Clin Breast Cancer. 2009;9(suppl 1):S28-S36.,BOLERO-2：依西美坦 依维莫司针对非甾体类AI耐药的晚期乳腺癌病人的III期研究,Piccart M, et al. 2012 SABCS Abstract P6-04-02.,BOLERO-2：依西美坦联合依维莫司显著提高PFS (当地评估&中心评估),Piccart M, et al. 2012 SABCS Abstract P6-04-02.,提高6.9月,提高4.6月,BOLERO-2：无论内脏转移与否依西美坦联合依维莫司均提高PFS,Piccart M, et al. 2012 SABCS Abstract P6-04-02.,提高4.07月,提高5.74月,BOLERO-2小结,对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的ER+，HER2-的晚期乳腺癌患者，依维莫司有效逆转内分泌耐药 不论当地评估或中央评估，EVE+EXE在各个亚组均显示其治疗效果 OS 数据在中期分析时并不成熟1, 2 目前OS差异无统计学意义(HR=0.77; 95% CI, 0.57-1.04) 截止2011年12月15日，死亡事件为200例，EVE+EXE组25.4%，PBO+EXE组32.2% 最终OS分析将在398例死亡事件出现后进行分析，预期在2013年底发表,. 1. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529. 2. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,TRIO-18:细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂 PD0332991*,TRIO-18:细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂 PD0332991*,Dickson MA, et al. Current Oncology 2009;16(2):36-43,TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗 ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果,*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂,分层因素： 疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他) 无病间期 (辅助治疗结束至复发时间12 vs. 12个月或初始为晚期疾病) 主要终点：PFS 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,TRIO-18：对于主要研究终点PFS，加用PD332991显著提高PFS18.6个月,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,提高18.6月,TRIO-18：肿瘤缓解情况,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,TRIO-18 : Select Treatment-Related Adverse Events (AEs),Finn RS et al. Proc SABCS 2012;Abstract S1-6.,目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 内分泌治疗耐药后的选择 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,FDA 批准 Pertuzumab用HER2乳腺癌的新辅助治疗,2019/9/1,31,可编辑,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,曲妥珠单抗 + 多西他赛 q3w x 4,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗 + 多西他赛 q3w x 4,曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗 q3w x 4,手术,手术,手术,多西他赛+ 曲妥珠单抗 q3w x 4,FEC q3w x 3 曲妥珠单抗q3w 直到第52周,帕妥珠单抗 + 多西他赛 q3w x 4,手术,HER2阳性局部进展以及T2以上的II期乳腺癌 (n=400),终点: 病理完全缓解率 生物标志物分析,NeoSphere研究:曲妥珠单抗基础上增加帕妥珠单抗新辅助治疗早期或局部进展HER2阳性乳腺癌,Arm A,Arm B,Arm C,Arm D,Gianni et al. Lancet Oncol 2012; 13: 2532.,曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗显著提高pCR,50,40,30,20,10,0,TH,THP,HP,TP,pCR, % 95% CI,29.0,45.8,16.8,24.0,Gianni et al. Lancet Oncol 2012; 13: 2532.,NeoSphere: pCR和激素受体状态,50,40,30,20,10,0,pCR, % 95% CI,曲妥珠单抗 多西他赛,曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛,曲妥珠单抗 帕妥珠单抗,帕妥珠单抗 多西他赛,70,60,26.0,30.0,27.3,63.2,20.0,36.8,17.4,5.9,Gianni et al, Lancet Oncol 2012; Vol 13 (1): 25-32,34,pCR, 病理完全缓解; N, 淋巴结节,乳腺中的pCR 和淋巴结节转移状况,Gianni et al, Lancet Oncol 2012; Vol 13 (1): 25-32,35,TRYPHAENA试验设计：曲妥珠单抗基础上增加帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌II期研究,FEC：5-FU 500 mg/m2, 表柔比星 100 mg/m2, 环磷酰胺 600 mg/m2 T：多西他赛 75 mg/m2 (100 mg/m2) TCH：多西他赛 75 mg/m2, 卡铂 AUC6, 曲妥珠单抗 8 mg/kg 第1周期，之后6 mg/kg H：曲妥珠单抗 8 mg/kg 第1周期，之后6 mg/kg P：帕妥珠单抗 840 mg第1周期，之后 420 mg,分层因素 可手术的、局部晚期、炎性乳腺癌 激素受体状态阳性,Schneeweiss A, et al. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.,TRYPHAENA：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的II期研究：不同激素受体状态pCR率,ER/PR阴性,ER和/或PR阳性,C, 卡铂; FEC, 5-Fu, 表阿霉素, 环磷酰胺; H, 曲妥珠单抗; P, 帕妥珠单抗; T, 多西他赛,Schneeweiss A, et al. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.,目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 内分泌治疗耐药后的选择 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择NeoALTTO，NSABPB41 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,方案补正- 在联合治疗组, 紫杉醇治疗期间部分患者为了减少腹泻的发生将拉帕替尼的剂量由1000mg降为750mg,Baselga J, et al. 2012,紫杉醇 80mg/m2 ; FEC, 500mg/m2 5-氟尿嘧啶, 75 mg/m2 曲妥珠单抗 4 mg/kg 初始负荷量， 然后 2mg/kg 每周; 拉帕替尼 750-1500mg 每日.,NeoALTTO研究设计,*排除15例淋巴结无法评估的患者 L, 拉帕替尼; H, 曲妥珠单抗,病理完全缓解率 (非侵袭性乳腺癌),总病理完全缓解率 *,p = 0.13,p = 0.0007,p = 0.34,p = 0.0001,患者 (%),患者 (%),曲妥珠单抗+拉帕替尼组的pCR率显著提高,40,NeoALTTO研究结果,NeoALTTO: 拉帕替尼由于毒性反应限制了使用,超过三分之一接受拉帕替尼治疗的患者由于重度腹泻和其他不良反应未按计划完成治疗. 这可能会耽误患者接受治疗，需要新的治疗方案,41,NeoALTTO研究结果,NSABP B-41研究设计,背景：为了检测阿霉素和环磷酰胺（AC）后拉帕替尼替代曲妥珠单抗联合每周一次紫杉醇与AC后曲妥珠单抗联合拉帕替尼与每周一次紫杉醇病理学完全缓解率的效果。 设计：,P2,AC1,+T+L5,+L4,+T3,手术,T6,1 阿霉素环磷酰胺：每三周一次 4个疗程 2 每周一次紫杉醇（80mg/m2）：第1，8，15日，每28日 4个疗程 3 每周一次曲妥珠单抗（负荷量4 mg/kg，然后2 mg/kg） 4 每日一次拉帕替尼（1250mg） 5 每周一次曲妥珠单抗 + 每日一次拉帕替尼（750mg） 6 接受曲妥珠单抗完成52周的HER2靶向治疗,主要终点是乳腺病理学完全缓解。,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA506) Author(s):Andre Robidoux,P2,P2,NSABP B-41研究结果,按照激素受体情况的乳腺癌pCR%,NSABP ：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 pCR ：病理学完全缓解 AC ：阿霉素和环磷酰胺 WP ：每周使用紫杉醇 T ：曲妥珠单抗 L ：拉帕替尼 N ：数量 HR ：激素受体。,结果： 在HR阳性或者HR阴性的病变中，pCR的趋势是一致的 与单独使用曲妥珠单抗相比，联合使用拉帕替尼和曲妥珠单抗可以导致pCR率的数量更高，但是没有统计学意义 而单独使用拉帕替尼与单独使用曲妥珠单抗相比，其pCR率相似,NSABP B-41研究结果,与单独使用曲妥珠单抗队列的患者相比，拉帕替尼队列的患者完成所有的新辅助治疗的患者较少（拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗：63%-68% vs 78%；p=0.01） 与曲妥珠单抗队列相比，3至4级不良事件在含有拉帕替尼的队列中更常发生（拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗60%-62% vs 50%） 腹泻的主要不良事件，27%的接受拉帕替尼联合曲妥珠单抗的患者、20%的单独使用拉帕替尼的患者、与2%单独使用曲妥珠单抗的患者发生了3级事件（p0.001） 其他关注的不良事件，例如有症状的心脏毒性在所有队列中都不常发生，并且个队列之间的发生率相当,NSABP B-41: 拉帕替尼新辅助治疗与曲妥珠单抗相比，3/4级不良反应更常见,目录,晚期治疗 晚期一线治疗的新选择 曲妥珠单抗治疗耐药后的选择 内分泌治疗耐药后的选择 新辅助治疗 Pertuzumab获得FDA批准新辅助适应症 新辅助治疗的其他选择 辅助治疗 贝伐珠单抗在辅助治疗中的应用BETH，BEATRICE 低危小肿瘤HER2+乳腺癌的优化治疗,BETH： 曲妥珠单抗(H)联合贝伐珠单抗(B)方案辅助治疗HER2(+) 、淋巴结阳性或高危阴性乳腺癌III期研究的初步报告,研究目的： BETH研究是一项随机、开放标签、III期研究，用于评估H辅助化疗方案中联合B后治疗HER2(+) 、淋巴结阳性或高危阴性乳腺癌的DFS改善程度 研究设计 分层因素：腋窝淋巴结状态(N0 vs N1-3 vs N4)；激素受体状态(任一阳性 vs 双阴) 研究终点 主要终点：无浸润性疾病生存期(IDFS) 次要终点：化疗队列的IDFS、DFS、OS、RFI、远处部位RFI、 心脏和非心脏事件,46,Slamon DJ et al. SABCS 2013 #S1-03,HER2(+) 、淋巴结阳性或高危阴性乳腺癌患者 N=3509,TC