课件：苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质.ppt

第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 Benzene ethylamines,本章要求,掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药物的鉴别、杂质检查和含量测定的原理与特点 熟悉：杂质的结构、危害、检查方法与限度 了解：影响药物稳定性因素、体内药分,拟肾上腺素药 adrenergic drug,凡能引起类似肾上腺素能神经兴奋的效果的药，也包括直接或间接激动肾上腺素受体的药物，称为拟肾上腺素药，又称拟交感胺。,*,Benzene ethylamines代表药物,（1）弱碱性：具有脂烃胺侧链，其氮为仲胺氮 （2）酚羟基特性：具有邻苯二酚或苯酚结构，酚易氧化，多元酚更易氧化显色。 （3）光学活性：本类药物大多具手性碳原子，具有旋光性。 （4）紫外吸收特性：苯环（254nm） 其他基团：芳伯氨基特性（盐酸克仑特罗）,（二）化学性质(properities),第二节 鉴别试验 Identification,1.与FeCl3显色:（酚羟基） 紫色,加碱紫红色,红色. 2.与HCHO-H2SO4显色:（酚羟基） 醌式结构 3.氧化反应:（酚羟基） 肾上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d血红色.,4.双缩脲反应:氨基醇结构 盐酸麻黄碱10mgH2O1ml溶,加CuSO42d,20% NaOH1ml蓝紫色.加Et2O1ml,上层紫红,下层蓝. 5. Rimini Test脂肪伯胺. 重酒石酸间羟胺 5mgH2O 0.5ml溶, Na3Fe(NO)(CN)62d,CH3COCH32d,NaHCO3 0.2g, 601min红紫色. 6.吸收光谱：UV.IR，表7-3,第三节 特殊杂质与检查,一 酮体: 肾上腺素加HCl(92000) 2mg/ml,310nm 测A,不得过0.05.(E=453),二 光学纯度（Optical Purity）,重酒石酸去甲肾上腺素加水50mg/ml, 比旋度-10.0-12.0 enantioseparation ee%,三、有关物质,除克伦特罗外，ChP2010对所有其他该类药物都检查有关物质 盐酸去氧肾上腺素:TLC（高低浓度对比法） 盐酸苯乙双胍:PC（下行法） 其他:HPLC（主成份自身对照法）,例 盐酸去氧肾上腺素加甲醇20 mg/ml(C1),取适量加甲醇 0.1mg/ml (C2),各点样10l,C1如显杂质斑点,不得比C2主斑点更深. L=0.1/20100%=0.5%.,第四节 含量测定ASSAY,一、非水溶液滴定法 （nonaqueous titration） 非水滴定法：在非水溶液中进行的滴定分析法 非水酸碱滴定法：在非水溶液中进行的酸碱滴定法,两种酸碱滴定法对比 1.以水为溶剂的酸碱滴定法的特点： 优点：易得，易纯化，价廉，安全 缺点：当酸碱太弱，无法准确滴定 有机酸、碱溶解度小，无法滴定 强度接近的多元或混合酸碱无法分步或分别滴定 2.非水酸碱滴定法的特点 非水溶剂为滴定介质 增大有机物溶解度 改变物质酸碱性 扩大酸碱滴定范围,非水溶剂的分类：,A. 质子性溶剂：具有较强的授受质子能力的溶剂 1)酸性溶剂：具有给出质子能力（醋酸） 2)碱性溶剂：具有接受质子能力（乙二胺） 3)两性溶剂：既易给出质子、又易接受质子的溶剂（甲醇） B.非质子性溶剂：溶剂分子中无转移性质子的溶剂 1)偶极亲质子性溶剂：吡啶 2)惰性溶剂：氯仿,2019/9/1,15,可编辑,溶剂的选择,滴定酸时选择碱性溶剂或偶极亲质子性溶剂 滴定碱时选择酸性溶剂或惰性溶剂,(一) 基本原理,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,游离碱与高氯酸直接反应 有机弱碱盐类：置换滴定,(二) 一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结 果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,(三) 问题讨论 1.适用范围 主要用于KbCb10-8的弱碱的含量测定。 一般：Kb为10-810-10时,宜选冰醋酸作为溶剂； Kb为10-1010-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb10-12时，应用醋酐作为溶剂。,2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列顺序排序： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除HX干扰的方法：加3-5mlHg(Ac)2 ,量不足终点不明显，结果偏低。ChP2010有部分测定不加! 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,3.滴定剂的稳定性 非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致，温差未超过10时，应将高氯酸滴定液的浓度加以校正: N1=N0/1+0.0011(t1-t0) 4.终点指示方法 ： 指示剂法（结晶紫）； 电位法:玻璃甘汞电极系统 5.其他干扰,I22Na2S2O32NaINa2S4O6,剩余Br22KI2KBrI2,(二) 溴量法,盐酸去氧肾上腺素0.1g,加H2O 20ml溶解, 精加溴液(0.05 mol.L-1)50ml,加HCl 5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀 粉指示.1ml溴液相当于3.395mg C9H12NO2.HCl (0.05202.51/3) 硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO4 0.4g，精称,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d结晶紫,用HClO4 (0.1mol.L-1)滴定至蓝绿色,空白校正. T:0.1576.7=57.67mg/ml,三、亚硝酸钠法,盐酸克伦特罗（芳伯氨基），酸性溶液中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，永停法指示终点。,四、UV和比色法,1、UV 盐酸甲氧明注射液（吸收系数法） 2、比色法 盐酸克仑特罗栓（重氮化反应）,盐酸异丙肾上腺素气雾剂（和亚铁离子配位显色） 例:盐酸克仑特罗栓20粒,精称,取适量,氯仿溶解后盐酸提取定溶到50mlA液.取对照品加盐酸7.2g/mlB液.精取A,B液各15ml,显色后分别定溶到25ml,500nm测定A. Cx=AxCs/As, 标示量%=CxDW100/W标示量,重酒石酸去甲肾上腺素注射液:外标法以峰面积计算. 血浆中儿茶酚胺类HPLC-ECD测定:内标二羟苯胺.血2ml,制血浆,加内标,0.3mol/LHAc洗脱,离心,过滤,干燥,0.3ml流动相溶解,进样.取对照品加2 ml代血浆,同上处理,测定 以H对/H内对C作标准曲线.,五、HPLC,第五节 体内药分,