课件：第二十六章治疗心力衰竭的药物.ppt

第二十六章 治疗心力衰竭的药物 Drugs used in chronic or congestive heart failure,P251-263,教学要求,（一）掌握强心苷的作用、作用机制、应用、不良反应、中毒的防治、给药方法； （二）熟悉治疗CHF的药物分类和其他治疗CHF药物的特点； （三）了解CHF的病理生理。,概 念,绝大多数情况下是指在静脉回流正常的情况下，由于心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血的表现。是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。,充血性心力衰竭,因心力衰竭时通常伴有肺循环和/或体循环的被动性充血故又称之为充血性心力衰竭。 （congestive heart failure，CHF）,心衰的原因(Causes) ：,？,？,CHF血流动力学变化： 泵血功能不全动脉系统供血不足、静脉系统淤血 肺循环和体循环淤血。 功能变化： 收缩性降低、输出量下降。 兴奋交感神经，负荷增加；心率加快。 心腔残血增多，室壁张力增加。 心肌耗氧量增加。 结构变化： 心肌细胞凋亡；心肌肥厚，心肌重构。,CHF时心脏的变化：,1.交感神经肾上腺系统：CHF的心肌收缩力减弱，心输出量降低，反射性心房交感神经系统。 早期：代偿 长期：增加心脏后负荷和耗氧量，促进心肌肥厚及重构，心肌细胞凋亡、坏死；儿茶酚胺反应性升高，下调受体，使心肌细胞对儿茶酚胺敏感性下降，心肌细胞肥大,CHF时神经内分泌系统的变化：,8,受体信号转导的变化,-受体下调 正常 CHF 心肌细胞膜: 1受体为70-80 50 2、 为20-30 50（但反应性部 分与G蛋白脱偶联）,2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统：CHF的低心输出量使组织器官灌流不足，肾血流量减少，RAAS系统被激活，血管紧张素和醛固酮水平增高。 早期：代偿 长期：水钠潴留、低钾、增加心脏负荷 促进生长因子生成，心肌纤维化,CHF时神经内分泌系统的变化：,治疗的要点,1、增强心肌收缩力，但不增加心肌耗氧量 2、减轻心脏负荷,治疗CHF药物的分类,1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）ACEI抑制药：卡托普利、 （2）AT1受体拮抗药：氯沙坦 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯 2.强心苷类：地高辛 3.利尿药：噻嗪类，螺内酯（抗醛固酮药) 4.血管扩张药：硝普钠 5.受体阻断药：卡维地洛 6.非苷类正性肌力药：米力农,强心苷类(cardiac glycosides),具有强心作用的苷类化合物 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类药物。 临床常用的有： 洋地黄毒苷：长效； 地高辛：中效； 毛花苷丙和毒毛花苷K：短效。,甾核 Steroid,不饱和内酯环 Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,地高辛化学结构,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,分类 长效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肾排泄 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用强心苷体内过程比较,【药理作用】 对心脏的作用 对心肌收缩力作用 对心率影响 对心肌耗氧量影响 心肌电生理特性影响 对ECG影响 对神经-内分泌作用 对血管及肾脏的作用,地高辛(digoxin), 正性肌力： 特点： 加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长； 加强衰竭心肌收缩力，增加CO；（对正常心脏不增加） 不增加心肌耗氧量。（肾上腺素不能治疗心衰，增加耗氧量）,对心脏的作用,K+,3Na+,2K+,Na+,3Na+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,SR,Cardiac glycosides,强心苷类药增加细胞内Ca2+浓度的机制,Na+,Ca2+,K+,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 Cell内Na+短暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,对心脏的作用, 负性频率 特点：只减慢CHF心脏窦性频率 机制：CO反射性兴奋迷走N，抑制窦房结； 增加心肌对迷走神经的敏感性 意义：负性频率心动周期延长舒张期延长心室充盈好，利于增加CO； 心肌自身供血增加； 心肌获充分休息心功能改善。,对心脏的作用,降低CHF心脏耗氧量：增加正常心脏耗氧 对CHF心脏收缩力耗氧量; CO心室内残余血量心室容积室壁张力耗氧量; 负性频率耗氧量 总耗氧量；,对心肌电生理特性的影响 治疗量 窦房结自律性 房室传导 心房、心室的APD和ERP K+外流，心房肌静息电位加大，传导速度 高浓度 过度抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位自律性；细胞内Ca2+ 后除极心律失常（室性早搏，室性心动过速）,对心脏的作用,与迷走神 经活性增加有关,2019/9/3,27,可编辑,对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后 中毒量：增强交感活性，易引起快速型心律失常发生。 兴奋延脑极后区催吐化学感受区引起呕吐 神经内分泌作用 可抑制RAS；降低CHF患者血浆肾素活性；强心苷促进ANP（心房利钠肽）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流 肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,【临床应用】,一、治疗CHF：各型 药理学基础： （1）加强心肌收缩性，增加CO CO缓解CHF时A供血不足症状 CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状 CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状 （2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异 伴有房颤及心室率快：疗效最好 继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好,【临床应用】,继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差（心肌能量代谢障碍） 继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差（心肌缺氧，能量产生障碍，且缺氧使血中儿茶酚胺增多和细胞进一步缺钾，这些因素都引起强心苷中毒） 伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。（心室舒张和充盈受阻，药物难以使之改善） 扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不选强心苷,【临床应用】,二、心律失常： 1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导阻止过多的冲动传导心室心室率，改善心室泵血功能（不消除房颤） 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速： 强心苷迷走兴奋降低心房自律细胞的自律性,房扑,【临床应用】,【不良反应与注意事项】,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别 CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，中毒先兆，停药指征） 心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。,【中毒救治】停药！,补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； 利多卡因：室性心动过速和室颤； 阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。,禁钙补钾,1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测） 2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml -停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；,【中毒预防措施】,利尿药(Diuretics),治疗CHF机制 排钠利尿，血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血管内Ca2+） 临床应用：对CHF伴有水肿或有明显 淤血者尤为实用 轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,血管扩张药,特点： 易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等； 主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,【抗CHF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。,血管扩张药,血管紧张素转化酶抑制药,抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性： AngII生成 降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解 醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,（血管）,（血管、心脏）,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc，c-jun表达 细胞生长增殖,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang； 不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,-受体阻断药,【作用机制】 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS） 上调受体，抗心律失常 卡维地洛兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,-Blocker,【临床应用】 以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意： 应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,-受体阻断药,其他抗CHF药物,磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone),钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗 长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可