耐药管理和联合治疗.ppt

耐药管理和联合治疗,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%25%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95 %,肝硬化发生的主要原因,慢性乙肝（亚太地区的主要的原因） 酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 慢性丙肝 自身免疫性肝炎 遗传性肝脏疾病 药物、毒素和其他感染性疾病,研究 国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n (年) (%),Kinoshita 19811 日本 20 4.5 3.3 Liaw 19882 台湾 684 2.9 2.1 Hsu YS 20023 台湾 283 9 2.6 De Franchis20034 EASL 3,慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例,1. Kinoshita et al. J Infect Dis. 1981 Oct;144(4):303-6 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-496 3. Hsu YS et al. Hepatology, 2002, 35:1522-1527 4. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B J Hepatol. 2003;39 Suppl 1:S3-25,慢性乙肝肝硬化发生的 危险因素, HBV DNA负荷 HBeAg持续阳性 ALT水平高或反复波动 嗜酒 合并HDV、HCV、HIV感染 性别,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686,慢性乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关,肝硬化疾病进展,代偿肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,5年病死率14-20%,5年病死率70-86%,每年发生率3%,中国慢性乙肝防治指南2005 EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,影响肝硬化恶化的因素,年龄 肝功能：白蛋白、胆红素 门静脉高压：血小板、脾肿大 HBV DNA载量,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95 Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-50,Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-5,一项对肝硬化患者随访7年的研究显示： HBV DNA水平 是乙肝肝硬化发生肝癌唯一的预测因子,关键是 抗病毒治疗 !,Si Ahmed et al. Hepatology 2000;32:107888,600,500,200,150,100,50,0,8,7,6,5,4,3,0,6,12,18,24,30,36,Lamivudine,月数,42,病毒学突破,PCR assay,M,M,V,M,M/V,V,L,M,V,L/M,M,V,M,M/V,V,L,M,V,M,V,V,Codon 180,Codon 204,Codon 207,M,V,V,ALT (U/L),HBV DNA log copies/mL,临床学突破,出现耐药的动态变化：基因型耐药、病毒学和临床学突破,基因型耐药,贺普丁与安慰剂对照治疗慢性乙肝合并肝硬化患者3年: 疾病进展情况,YMDDm,Wild Type,Placebo,5%,13%,21%,Liaw YF et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531,选用何种药物进行 挽救治疗?,HBV 抗病毒治疗:交叉耐药谱,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,“换药”策略 拉米夫定阿德福韦,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,贺维力单用或联用有效治疗YMDD变异患者,* 与lamivudine 相比p0.001,ADV+LAM* (n=20),ADV (n= 19)*,LAM (n=19),治疗周数,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA的改变 (log10 copies/mL),0.0,- 3.6,- 4.0,在拉米夫定耐药病人中贺维力单药治疗： ADV基因型耐药,0,10,20,30,40,48周,96周,18%,Lee et al (n=57),25%,Yeon et al (n=67),22%,Fung et al (n=43),% ADV耐药病人,50,Fung et al, J Hepatol 2006, Yeon et al, Gut 2006; Lee et al, Hepatology 2006;Chen et al, Antiviral Therapy 2006,38%,Chen et al (n=46),6.4%,6.5%,0%,“加药”策略 拉米夫定+阿德福韦,拉米夫定耐药患者的管理: 加药还是换药?,病例报告 (1) Gilead 数据库 换药的人群前瞻性研究 (2) 加药的人群前瞻性研究 (3) 大规模的多中心研究 (4) 随机对照研究 (5),1) Angus et al, Gastroenteroloy 2003, Villeneuve et al, J Hepatol 2003; 2) Fung et al, J Hepatol 2006, Yeon et al, Gut 2006; Lee et al, Hepatology 2006, Chen et al, Antiviral Therapy 2006; 3) Benhamou et al, J Hepatol 2006, Lampertico et al, Hepatology 2005; 4) ADV-AISF multicenter study AASLD 2006; 5) Rapti et al, Hepatology 2007,Months,ADV 单药,出现病毒学突破的病人,273,268,256,225,201,158,61,30%,6%,P0.001,ADV+LAM,255,238,223,213,200,177,103,ADV耐药病人,229,225,217,194,179,146,57,16%,0%,P0.001,ADV 单药,ADV+LAM,242,227,214,205,200,174,92,3年中病毒学突破*和阿德福韦耐药*的 累积可能性,与治疗期间最低点相比HBV DNA反弹 1 log * 出现病毒学突破病人中N236T 或A181T-V 的情况,Patients still at risk,病毒学突破*,病毒学突破*和ADV耐药*,Lampertico P for the AISF ADV Study Group, AASLD 2006,治疗年份 (1) 病毒学应答 1 2 3 4 (n=145) (n=112) (n=78) (n=39) HBV-DNA 检测阴性 (2) 86 (61%) 78 (70%) 62 (79%) 32 (82%) 病毒学突破 (3) 0 0 0 0 ADV 基因型耐药 (4) 0 0 0 0,Lampertico et al, Gastroenterology 2007, in press,(1) Median follow-up: 42 months (range 12-76) (2) LLQ: 1.5 log copies/ml (35 cp/ml) (3) 1 log HBV-DNA compared to on treatment nadir, tested every 3 months (4) rtN236T and rtA181V by INNOLiPA V2 assay,贺普丁+贺维力联合治疗145例拉米夫定耐药患者3-4年: 病毒学应答和ADV耐药,拉米夫定耐药患者的管理: 加药还是换药?,病例报告 (1) Gilead 数据库 换药的人群前瞻性研究 (2) 加药的人群前瞻性研究 (3) 大规模的多中心研究 (4) 随机对照研究 (5),1) Angus et al, Gastroenteroloy 2003, Villeneuve et al, J Hepatol 2003; 2) Fung et al, J Hepatol 2006, Yeon et al, Gut 2006; Lee et al, Hepatology 2006, Chen et al, Antiviral Therapy 2006; 3) Benhamou et al, J Hepatol 2006, Lampertico et al, Hepatology 2005; 4) ADV-AISF multicenter study AASLD 2006; 5) Rapti et al, Hepatology 2007,贺普丁 + 贺维力策略,挽救性治疗的 时机?,PCR,杂交,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,月数,病毒学突破早于临床耐药,Santantonio et al, 2002,贺普丁加用贺维力治疗拉米夫定耐药患者: 基线低的应答好于基线高的应答,Lampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 141419.,月数,无法检测到HBV DNA的病人数,3-6 log HBV-DNA,6-8 log HBV-DNA,8 log HBV DNA,p0.0001,临床学耐药,病毒学突破,*,*,*,*,*,治疗的月数,ALT正常的病人 (%),*p0.001, *p0.01,Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419,贺普丁加用贺维力治疗拉米夫定耐药患者: 生化学应答,ADV 10 mg/天,月,HBV-DNA (log),ALT 150 40 25 27 25 22 30 25 20 26 IgM anti-HBc 0.35 0.15 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05,LLQ,LAM 100 mg/天,拉米夫定耐药的管理: 早期 “加药” 策略,Lampertico et al, AASLD 2005,0,20,40,60,80,100,LAMADV 治疗LAM耐药cli (2001-2003),LAMADV 治疗LAM耐药vbk (2004-2005),35%,LAM 单药 (1996-2001),对 LAM+ADV治疗反应者,LAM单药治疗反应者,100%,HBV DNA 3.3 log cp/ml的病人比例,治疗失败,83%,Lampertico P. EASL 2006, Abstract 85.,贺普丁+贺维力按需联合治疗HBeAg(-)患者 5年HBV DNA检测阴性比例,过去: 晚期挽救 对出现临床学突破的病人采取序贯单药治疗的挽救性治疗方案 目前策略：早期挽救 对出现病毒学突破的病人采用“加药”的挽救性方案（使用没有交叉耐药性的药物）:3年的贺普丁和贺维力联合治疗可控制大多数患者的病毒复制 未来策略：预防/延迟耐药的出现 很早期的加药治疗 vs 初治联合治疗 治疗成本 VS 耐药成本 VS 顺应性 长期终点（疗效和安全性）,拉米夫定耐药的管理 结 论,拉米夫定耐药的失代偿性肝硬化 患者的贺维力挽救性治疗,在等候名单上的移植前病人 n=226,移植后复发病人 n=245,LAM-耐药 n=461,Schiff, 2007.,拉米夫定耐药失代偿性肝硬化病人 贺维力国际研究GS-98-435,移植前ADV 挽救性治疗,Roche Amplicor Monitor PCR LLQ 1,000 copies/mL,贺维力用于拉米夫定耐药失代偿慢性乙肝病人的挽救治疗 贺维力国际研究 GS-98-435,Schiff, 2007.,原位肝移植前,累积病人比例a,周:,基线,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,累积病人比例,Schiff, 2007.,贺维力用于拉米夫定耐药失代偿慢性乙肝病人的挽救治疗 生存率的改善,等候名单上的移植前病人 N=226,移植后复发 N=245,拉米夫定耐药 N=461,Schiff, 2007,移植 (43%),移植后 ADV 挽救性治疗,移植后拉米夫定耐药慢性乙肝的治疗 国际研究 GS-98-435,(1) 病毒学应答,Schiff, EASL, 2006.,移植后拉米夫定耐药慢性乙肝的治疗 贺维力挽救治疗研究 GS-98-435,21的病人肌酐上升0.5mg/dL 所有人都同时使用其它肾毒性药物 ADV 减量 仅一名病人停药,移植后拉米夫定耐药慢性乙肝的治疗 贺维力挽救治疗研究 GS-98-435,其他耐药患者的管理,用贺维力处理替比夫定耐药,-4,-3,-2,-1,0,开始ADV治疗后的月数,1,2,3,4,-5,与基线相比血清HBV