革兰氏阳性球菌感染的治疗进展.ppt

革兰阳性球菌感染的 现状和治疗进展 中山大学附属第一医院呼吸内科 周燕斌,革兰阳性球菌的流行病学,流行病学 具有临床意义的需氧革兰阳性球菌 葡萄球菌属 肺炎链球菌属 溶血性链球菌 草绿色链球菌 肠球菌属,流行病学 20世纪80年代后，G+菌感染比例上升 CNS、金葡菌和肠球菌居院内血行感染菌 1-3位 与50-70年代不同，感染菌多为MRSA和 肠球菌 PRSP、MRSA、VRE、VISA、GISA增多和VRSA 出现 作用靶位改变和外排泵系统是主要耐药机制,甲氧西林耐药金葡菌,万古霉素耐药肠球菌,非ICU患者 ICU患者,医院感染病原菌的耐药性,Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System,流行病学,不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率,流行病学,金葡菌对各种抗菌药物的耐药率,流行病学,金葡菌对各种抗菌药物的耐药率,流行病学,凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率,流行病学,凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率,流行病学,(浦东川沙),MRSA,MRCNS,56.086.5,28.4,11.0514.0,63.9,75.590.6,83.6,56.086.5,82.9,耐甲氧西林葡萄球菌的检出率(%),上海地区部分医院细菌耐药性监（2004年）,青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率,PISP,PRSP,总检出率,儿童,成人,41.9%,8.8%,28.2 %,0.0%,70.2 %,8.8%,2004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）,MRSA和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和MSCNS高 MRCNS对抗菌药物的耐药率较MRSA低 未发现VISA和VRSA,耐药率（%）,2004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）,MRSA和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和MSCNS高 MRCNS对抗菌药物的耐药率较MRSA低 未发现VISA和VRSA,耐药率（%）,肠球菌属对抗菌药物的耐药率（%）,粪肠球菌较屎肠球菌敏感 三种肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率高 未发现VRE,耐药率（%）,-溶血性链球菌对抗菌药物的耐药率（%）,各组溶血性链球菌中，头孢丙烯、青霉素耐药株少见 A组对克林霉素和红霉素的耐药率较B、C组高,耐药率（%）,肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率（%）,儿童株对红霉素、氯霉素、克林霉素及SMZ-TMP的耐药率均高于成人株,耐药率（%）,革兰阳性球菌的治疗策略,肺炎链球菌,PSSP-首选青霉素 轻-中度感染 口服内酰胺类 重度感染 PG 1600-2400万U 头孢曲松、头孢噻肟,球菌感染治疗策略,肺炎链球菌,PISP和PRSP 头孢曲松、头孢噻肟 青霉素高耐药的肺炎链球菌 万古霉素 青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎 头孢曲松万古霉素或利福平,球菌感染治疗策略,金黄色葡萄球菌的治疗 Frankia DL. N Engl J Med 1998; 339(8):520,球菌感染治疗策略,金黄色葡萄球菌的治疗 Frankia DL. N Engl J Med 1998; 339(8):520,球菌感染治疗策略,CoNS 的治疗 （Frankia DL. N Engl J Med 1998；339(8):520）,球菌感染治疗策略,肠球菌的治疗,青霉素或氨苄西林敏感 （MIC 28g/ml） 青霉素或氨苄西林 青霉素或氨苄西林耐药 （MIC 832g/ml） 青霉素和一种氨基糖苷类 产-内酰胺酶的菌株： 亚胺培南和青霉素/-内酰胺酶抑制剂,球菌感染治疗策略,肠球菌的治疗,VRE引起的脑膜炎 替考拉宁克林霉素利福平氨苄青霉素 VRE引起的菌血症 强力霉素 四环素 高剂量氨苄西林链霉素 高剂量氨苄西林/舒巴坦庆大霉素 新生霉素,球菌感染治疗策略,粪或屎肠球菌的治疗 （Frankia DL. N Engl J Med 1998; 339(8):520）,球菌感染治疗策略,抗革兰阳性球菌传统抗菌药,青霉素类 耐青霉素酶青霉素类 口服 氯唑西林、双氯西林 胃肠外给药 萘夫西林(新青I号)、苯唑西林(新青II号) 复合制剂 头孢菌素（1-3代） 亚胺培南、美罗培南,传统抗菌药,克林霉素 利福平类 四环素族 SMZCo 喹喏酮类 包括环丙、左氧、加替和莫西沙星 糖肽类 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,传统抗菌药,糖肽类 对 G+菌疗效卓越的抗生素 阻断转糖基化和转肽化，抑制细胞壁的合成 万古霉素已有长期使用经验 替考拉宁也越来越广泛使用,传统抗菌药,万古霉素和替考拉宁,1956年发现万古霉素，直到上世纪70年代后期由于耐药的革兰阳性球菌感染增加其使用才逐渐增加 世界范围内的经验已经证明万古霉素是有效的，但是其毒性一直受到关注 替考拉宁是上世纪80年代后期发展的，目前在一些国家应用,传统抗菌药,万古霉素与替考拉宁药代动力学特点,传统抗菌药,对表皮葡萄球菌活性万古霉素强于替考拉宁 对溶血葡萄球菌活性万古霉素为替考拉宁的4倍 对人葡萄球菌活性两者相似 对化脓性链球菌和溶血性链球菌活性两者相似 对粪链球菌和屎链球菌活性替考拉宁比万古霉素强 对肺炎链球菌和溶血性链球菌活性替考拉宁强于万古霉素,万古霉素与替考拉宁药效学特点(一),传统抗菌药,对难辨梭菌活性替考拉宁活性比万古霉素强2-4倍 对其他梭菌、丙酸杆菌、消化球菌和消化链球菌活性二者相似 对单核细胞增多性李斯特菌敏感性替考拉宁比万古霉素强 多数类杆菌对替考拉宁耐药,万古霉素与替考拉宁药效学特点(二),传统抗菌药,临床对照试验中的不良事件,Source: Wilson, Grunberg, Neu, Int. J. Antimicrob Agents, Suppl 1:S1 (1994),传统抗菌药,万古霉素常见的不良反应,中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎 潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒 红人综合症 肾毒性 低血压、心跳骤停,传统抗菌药,万古霉素红人综合症,症状： 突发重度血压下降 喘息、呼吸困难 荨麻疹、瘙痒 潮红，主要发生躯体上半部 发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时,传统抗菌药,万古霉素与替考拉宁肾毒性,传统抗菌药,万古霉素的肾毒性,一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高 症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高 中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的 发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高 1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否与应用其它肾毒性药物及年龄有关,传统抗菌药,万古霉素肾损害与血浓度关系,有效血浓度 峰浓度20-35（40）g/ml 谷浓度5-10g/ml 万古霉素肾损害与药物血浓度关系 峰浓度与肾损害关系不明确 谷浓度与肾损害具有一定相关性,传统抗菌药,替考拉宁治疗革兰阳性球菌感染,理想的剂量 6 mg/kg/d 的剂量在严重感染易失败 10 mg/kg/d的剂量不良事件发生率增高 耐药性 治疗过程中金葡菌可发生耐药 CoNS耐药 15% 体外结果不同可能与方法学有关 推荐剂量替考拉宁耐受性优于万古霉素 较少发生红人综合征 较少肾毒性 可肌注,传统抗菌药,万古霉素使用指症 MRSA, MRSE和肠球菌感 伪膜性肠炎 用于青霉素过敏的患者 万古霉素的安全性 输注相关性不良反应最常见 减慢输注速度和与抗组胺药可减少不良反应 耳毒性和肾毒性,万古霉素治疗革兰阳性球菌感染,传统抗菌药,传统抗菌药的新衍生物,（一）-内酰胺类抗生素 产生PBP2a和-内酰胺酶导致耐药 通过侧链修饰增强抗G+菌活性和改善药物 动力学 7位都具有杂环结构，3位结构趋于复杂， 并涉及手性中心的引入 新头孢菌素RWJ-54428，R063-9141，R065- 5788能较好结合PBP2a,新衍生物,RWJ-54428 对MRSA的MIC50和MIC90分别为1.2g/ml 对PRPS，MIC90是1.2g/ml 对耐大环内酯类和耐糖肽类肠球菌有效 对多重耐药G+菌有效 已进入期临床研究,新衍生物,R063-9141，R065-5788 MRSA的抑菌剂 对-内酰胺酶稳定 对VRE有显著活性 R063-9141水溶性差 R065-5788水溶性好 生物利用度好，有临床前景,新衍生物,厄他培南（Ertapenem） 新的碳氰霉抗生素 对-内酰胺酶稳定 抗G+菌与美罗培南相仿 半衰期长（4-4.5h），1天一次给药 治疗G+、G-，厌氧菌感染 应用于尿道、皮肤、盆腔感染和社区获得 性肺炎,新衍生物,（二）喹诺酮类抗菌素 在7位引入吡哌取代基增强抗G+菌活性 同时作用DNA促旋酶和拓扑异构酶IV 具有光毒性和胃肠反应 吉米沙星对多重耐药株活性强 Sitafloxacin为活性最强者，对MRS敏感,新衍生物,6-去氟喹诺酮类（NFQs） 降低FQs毒副作用和耐药性 快速杀灭MRSA 对耐FQs致病菌有一定活性 耐环丙金萄MIC901g/ml 耐左氧菌属MIC90 0.5-4g/ml 与其它抗生素合用无拮抗作用,新衍生物,（三）酮内酯类 由大环内酯类衍生而来，于红霉素C3位引入 酮基，弱酸中稳定 14元大环内酯类衍生物 对多重耐药G+菌有显著活性 尤其适用呼吸道感染病原菌耐菌者,新衍生物,泰利霉素（Telithromycin） 抗肺炎球菌MIC90 0.06g/ml，化脓球 菌MIC90 0.06g/ml 可治疗耐大环内酯类肺炎球菌感染 对链球菌属优于所有大环内酯类、 克林霉素、青霉素类 对MRS、VRE，屎肠球菌疗效差 对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌有效,新衍生物,氟酮内酯类 在酮内酯类C-2位引入卤素 抗耐红霉素肺炎球菌 （ MIC900.04g/ml ） 抗ermB和mefE表型耐药 增加了对流感嗜血杆菌的作用 安全性药物动力学性质待研究,新衍生物,(四) 糖肽类 Oritavancin(LY333328) 半合成糖肽类抗生素 对耐药G+菌感染疗效显著 目前为对VanA表型肠球菌最有效 国外已上市,新衍生物,Dalbvancin 半合成糖肽类抗生素 抗MRSA、CNS活性优于万古霉素和替考拉宁 对Van表型肠球菌无效 对VanB表型肠球菌活性弱于Oritavancin 安全性好，有发展前景,新衍生物,(五)链阳性菌素类（Streptogramins) 抑制细菌蛋白质合成，有抑菌和杀菌作用 奎奴普丁/达福普汀（synercid)已上市 两药30:70复方制剂具协同效应，为单药 8-16倍 MRS、PRSP、ERSP、VRE、屎肠球菌、消化 链球菌敏感 粪肠球菌耐药,新衍生物, 英国注册用于无其它替代药物可选用的皮 肤软组织感染，医院获得肺炎，屎肠球菌 感染 美国注册用于对万古霉素耐药，而对本药 敏感的屎肠球菌所致重症感染，复杂性皮 肤软组织感染 副作用消化道反应、肌病、皮疹、血管炎,新衍生物,新作用靶标与新结构的抗菌药,（一）脂肽类（Peptolides) 具有环脂肽结构，是链霉菌的天然产物 作用细胞质膜导致损伤和干扰肽聚糖合成 达托霉素（Daptomycin ）已上市 对MRSA、VISA、VRE、PRSP有效 疗效同万古，用药周期短 适用尿路、皮肤软组织、肺、心内膜感染 副作用：肌无力、肌痛、CPK,新靶标与新结构抗菌药,（二）噁唑烷酮类 抑制转录起始复合物的形成，细菌蛋白质 合成受阻 Linezolid美国2000年上市，有两种剂型 口服剂型生物利用度100%,新靶标与新结构抗菌药,（二）噁唑烷酮类 主要作用G+菌 对MRSA、VRE、PRPS有显著活性 对肠球菌作用明显优于万古霉素 对厌氧菌和结核分枝杆菌亦有效 治疗ICH感染和心内膜炎尚待累积,新靶标与新结构抗菌药,（三）肽去甲酰酶抑制剂（PDF抑制剂） 肽去甲酰酶是细菌蛋白质合成过程中的关健催化酶，不存在哺乳动物细胞中，因此为受关注的新抗生素作用靶位 对MRSA、VRV活性良好 具有良好生物利用度 尚在临床前研究阶段,新靶标与新结构抗菌药,（四）DNA小凹沟结合剂 阻碍细菌DNA合成抑制杀死细菌 对VRE和MRSA有效 早期产品细胞毒作用限制了临床使用 须筛选优化对人T细胞毒性小的化合物,新靶标与新结构抗菌药,（五）抑制蛋白质分泌药物 蛋白质分泌与细菌生长和毒力相关 抑制蛋白质分泌发挥抑菌/杀菌作用 SceA