10-11_传出神经系统药理_二

拟肾上腺素药 （Adrenergic drugs）,10-14-2008,定义： 是一类化学结构和药理作用与肾上腺素相似的药物，这些药物与交感神经兴奋的效应相似。通过激活突触前后膜肾上腺素受体或去甲肾上腺素受体发挥作用。,肾上腺素的合成、释放与消除,肾上腺素的受体分布,受体： 1受体：主要分布在血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏和肝脏。 2受体：主要分布在血管平滑肌、去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢 受体： 1受体：主要分布在心脏 2受体：主要分布在气管平滑肌 3受体：主要分布在脂肪细胞,肾上腺素受体功能,分类,直接拟肾上腺素药作用于受体 间接拟肾上腺素药抑制肾上腺素消除 一.肾上腺素受体激动剂 （一）、 受体激动剂 TO （二）受体激动剂: To （三）受体激动剂: To 二肾上腺素消除抑制药： （一）MAO抑制药 （二）COMT抑制药 （三）肾上腺素重摄取抑制剂 抗,和受体激动剂,肾上腺素 体内过程： 化学性质不稳定，口服后被碱性消化液破坏，部分在肠粘膜和肝中灭活，故不能口服。 药理作用： 1、心脏 激动窦房结、传导系统和心肌1受体，正性肌力、正性传导、正性心律。增加耗氧和自律性，心力衰竭、心肌缺血缺氧病人可能引起快速型心律失常。,2、血管。激动血管平滑肌1、2受体。,3、血压。与剂量相关： 小剂量：正性肌力作用使收缩压升高，舒张骨骼肌血管抵消皮肤粘膜收缩作用，是舒张压不变或下降，脉压差增大，有利于组织器官灌注。 大剂量：收缩压和舒张压均升高，肾上腺素的反转作用。 4、平滑肌：瞳孔开大肌，支气管平滑肌 5、代谢：增强机体的新陈代谢,临床应用,1、心脏骤停：溺水、中毒、麻醉过量、心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，进行心室内注射给药。应配合使用除颤器和抗心律失常药。 2、过敏性休克： Histamine、白三烯释放 抑制过敏物释放 ； 小血管扩张、通透性、血压 、心脏 收缩力 、支气管 痉挛 3、支气管哮喘 4、局部应用：局麻、止血 5、青光眼,不良反应,一般不良反应：焦虑、不安、心悸 大量血压急剧上升，波动性头痛等 禁忌症：高血压、心衰、缺血性心脏病、甲亢,直接间接作用的拟肾上腺素药,多巴胺（dopamine , DA） 为NA合成的前体物质，是中枢神经递质。 药理作用机制 直接作用： 激动11，DA1受体（主要在肾脏和肠系膜血管） 间接作用 ：促进交感神经末梢释放NA，兴奋心脏（激动1 ）,药理作用： 1、血管和血压: 血管：皮肤粘膜血管收缩（1）；肾、肠系膜、冠状血管扩张（1和DA1） 血压：小剂量收缩压下降，大剂量血压 2、心脏，激动心肌1受体，产生正性肌力，正性心率作用。作用与副作用均比肾上腺素弱。 3、肾，低浓度时，激动肾血管D1受体，使血管扩张。 高浓度时，兴奋受体，收缩肾血管,2.临床应用,各种休克心源性休克、感染中毒性休克、出血性休克 （以尿少、心收缩力，补足血容量者最好） 急性肾功能衰竭 （与利尿药合用）,（二）麻黄素ephedrine,中药麻黄的生物碱，中医使用麻黄两千年， 作为化学药70年前由中国人开发。 药理作用 36struct 直接：激动1、1、2受体 间接：促进交感神经末梢释放NA 作用介于NA和Adr之间 与肾上腺素相比较特点：口服有效持久（不易被代谢）、温和（较弱）、快速耐受性（间接作用为主，NA耗竭）、可透过BBB，中枢兴奋（失眠、焦虑）。,1、心脏 、血管和血压： 可激动1受体，正性肌力，皮肤、粘膜、内脏血管收缩，骨骼肌、冠脉和脑血管舒张， 缓慢升高血压，心率不变或稍慢 2、支气管：平滑肌松弛 3、中枢兴奋：较大剂量可引起大脑皮层兴奋而引起精神兴奋,临床应用,支气管哮喘、支气管炎（口服有效，作用时间长），但逐渐被2激动剂所代替 鼻塞 0.5-1% 滴鼻液 防止低血压 （腰麻、硬膜外麻醉引起） 血管神经性水肿、荨麻疹。 BACK,受体激动药,去甲肾上腺素 药理作用： 激动受体，具有强大的缩血管作用 激动心脏1； 血压：小剂量收缩血管尚不明显时，既表现兴奋心脏作用，收缩压明显增高，舒张压略升，脉压变大；大剂量收缩所有血管，收缩压和舒张压均升高,临床应用,1、早期神经源性休克和药物中毒低血压（血管扩张，血压下降） 静点NA，暂时维持血压，保证重要脏器血液供应。禁止剂量过大，时间过久。 2、上消化道出血13mg稀释后口服。 3、药物中毒性低血压，（中枢性抑制药） 氯丙嗪具有 阻断作用，翻转Adr作用，应用NA治疗,不良反应,1 NA 静脉点滴 不能漏出皮下坏死（热敷，受体阻断，如酚妥拉明剂浸润注射） 2、慎用于高血压、动脉硬化、冠心病、青光眼。,间羟胺,特点：选择性激动1受体作用比NA弱但是较持久。较少引起少尿或急性肾功能衰竭。可采取皮下，肌肉注射，静脉滴注等多种给药房室，不易引起局部组织缺血坏死。 由于其升压作用，反射性减慢心率，因此较少引起心率失常 临床应用： 1、休克早期和低血压 2、阵发性室上性心动过速 back,受体激动药,Iso异丙肾上腺素 药理作用： 选择性作用在1、2受体 1、心脏，正性作用 2、血管，舒张 3、血压，收缩压上升，舒张压下降 4、支气管，解痉，肾上腺素对伴有粘膜水肿病人效果更佳 5、代谢，分解脂肪，糖原,临床应用,1.心脏骤停 （常与Adr 、NE合用） 2. 支气管哮喘 舌下 或 喷雾 （快、强） 3. 房室传导阻滞 舌下或 静脉点滴 4. 感染中毒性休克 （因主要扩张骨骼肌血管，增加心肌耗氧，现已少用） back,三.Adr、NA、Iso作用和应用的比较,（一）受体作用 1 1 2 NA + + Adr + + + Iso + +,（二）药理作用,1.心脏兴奋作用 Iso Adr NA ，引起心律失常作用相似， NA升高血压作用明显，反射性使心率，心输出量不变或减少。 2.血管作用 不同器官血管1：2不同 皮肤、粘膜、胃肠 12 ；脑、肺 12 ；骨骼肌、冠状血管 1 . NA ， Adr , Iso,3血压 （心收缩力、血容量、外周阻力） NA 收缩压、舒张压 、平均压 Adr 收缩压、舒张压、平均压或 Iso 收缩压、舒张压、平均压 4 支气管扩张 NA； Iso Adr Adr 收缩粘膜血管作用，有助于消除肿胀。 5. 代谢作用（糖元分解、脂肪分解、耗氧量 ） Adr Iso NA,（三）临床应用,Adr 1心脏骤停（溺水、麻醉、手术、药物中毒、疾病） 心内注射；应配合除颤器、起搏器和抗心率失常药（Lidocaine） 2过敏反应和过敏性休克（青霉素输液反应） 过敏 Adr注射后(sc or im) Histamine、 白三烯释放 抑制过敏物释放 小血管扩张、通透性 收缩、通透性 血压 血压 心脏 收缩力 收缩力 支气管 痉挛 松弛,3. 治疗支气管哮喘和其它变态反应。 4.局部应用 加入局麻药1/25万延长局麻时间； 鼻出血、牙龈出血0.1% Adr棉球压迫止血。 1-2%眼药水，慢性应用，治疗青光眼,NA,1.早期神经源性休克和药物中毒低血压（血管扩张，血压下降） 静点NA，暂时维持血压，保证重要脏器血液供应。禁止剂量过大，时间过久。 2.上消化道出血13mg稀释后口服。 Iso 1.心脏骤停 （常与Adr 、NE合用） 2. 支气管哮喘 舌下 或 喷雾 （快、强） 3. 房室传导阻滞 舌下或 静脉点滴 4. 感染中毒性休克 （因主要扩张骨骼肌血管，增加心肌耗氧，现已少用）,不良反应及注意,1. NA 静脉点滴 不能漏出皮下坏死（热敷，受体阻断，如酚妥拉明剂浸润注射） 2. 1 受体作用强的药慎用于心脏病，心律失常、甲亢患者。 3. 1 作用强的药慎用于高血压、动脉硬化、冠心病、青光眼。,11. 抗肾上腺素药或肾上腺素受体阻断药，Antiadrenergic drugs or adrenoceptor blocking drugs,分类： 1、受体阻断药 2、受体阻断药 To 3、受体阻断药 To,一.受体阻断药 （一）分类 1. 非选择性（1、2） 短效：酚妥拉明、 妥拉唑林；长效：酚苄明 2.选择性 1阻断药哌唑嗪 prazosin（治疗高血压、顽固性心衰）； 新型药物（见后） 2阻断药育亨宾 yohimbine（药理研究）,酚妥拉明 （ Phentolamine ） 妥拉唑林（tolazoline）,1. 均为短效、竞争性（氢键、离子键结合） a肾上腺素受体阻断剂 阻断a 1 、a 受体。 2 Tolazoline作用类似Phentolamine，口服吸 收较后者好，但作用稍弱。 3 Tolazoline 主要用于新生儿呼吸窘迫综合征的肺动脉高压治疗. 偶用于血管痉挛。 4 重点介绍Phentolamine 基本机制：阻断a 1小血管扩张（小、小）降低反射性兴奋交感心交感前膜a 阻断增加NA释放 1 心脏兴奋。,3. Phentolamine 临床应用, 外周血管痉挛性疾病（雷诺氏病，Raynauds syndrome）；闭塞性脉管炎；NA点滴外漏。 嗜铬细胞瘤 诊断和术前处理利用翻转Adr的升压为降压原理。防止术中高血压危象发生（大量Adr释放） 抗休克补充血容量前提下，扩张血管、兴奋心脏、改善微循环。主张与NA合用，减弱1而保留1。 急性心肌梗塞和顽固性充血性心衰（扩张小A和小V，减轻心脏前后负荷，适当的兴奋心脏）。,长效受体阻断药酚苄明 Phenoxybenzamine,1. 药理学特点： 起作用慢、强、久（一次给药维持34日）， 原因是在体内形成的乙撑亚胺与受体共价键结合，难逆；非竞争性拮抗，脂肪组织内储存缓慢释放起作用。降压作用与交感张力有关，静息状态下 降压作用不明显。 2.应用 （iV） 外周血管痉挛性疾病； 嗜铬细胞瘤的治疗和术前处理,术前处理时应与受体阻断剂如阿替洛尔(Atenolol)联合应用，避免心律失常。 前列腺肥大，排尿困难。,新型选择性1 受体拮抗剂,特拉唑嗪（Terazosin），新型降压药，因半衰期长，每天一次给药可以降压，心悸反应轻，因为并不阻断2 受体，不会引起NA释放增加，所以对心脏影响小。 Tamsolusin 1A 受体，松弛膀胱颈部和前列腺被膜的平滑肌，用于良性前列腺肥大所致尿排空困难。 back,二. 受体阻断药,- adrenoceptor blocking drugs （一）分类 效价最高 1.非选择性（1、2） 普萘洛尔propranolol （心得安） 阿普洛尔 alprenolol（心得舒） 吲哚洛尔pindolol（心得静） 噻吗洛尔timalol （0.1-0.5%滴眼液，减少房水生成，治疗青光眼） 2.选择性1 美托洛尔Metoprolol ; 阿替洛尔 atenolol .阻断a和受体 拉贝洛尔Labetalol（具有一定b2-agonistic effect ）高血压危象和嗜铬细胞瘤高血压,（二）作用原理 （基本概念 ）,1. 选择性1阻断对支气管、血管、血糖影响小；主要影响心脏。（抗心律失常药、降压药）, metoprolol , atenolol 2. 内在拟交感胺活性（部分激动剂） 如 pindolol ，alprenolol；防止阻断作用过强（心脏、支气管） 3. 膜稳定作用（Quinidine样作用或局麻作用）如propranolol，需很高浓度时才呈现膜对离子通透性降低，一般无意义。,（三）临床应用 （详细内容参看有关章节）,1. 抗心绞痛 propranolol、timolol、metoprolol 抑制心肌做功降低耗氧、延长舒张期增加供氧 ，降低心梗发生和发生后猝死率。 2.抗心律失常 （快速性心律失常），常用propranolol，降低自律性、心率、传导，延长不应期。对交感神经过度兴奋性和强心甙中毒所致效佳。 3.抗高血压 选择性、非选择性均有效。propranolol 、metoprolol ,atenolol 常用。,降压因素多方面： 心脏抑制1；减少血浆肾素水平1 ；抑制去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜 2，抑制正反馈；中枢阻断受体。（中枢激动2和拮抗受体均可降压） 4.甲状腺机能亢进的辅助治疗 主要用propranolol，目的是减轻症状（甲亢病人受体数目多且对内源性儿茶酚胺反应性增高）：心率、震颤、焦虑、代谢 ；另外抑制T4 转变为T3（游离比例大，作用强） 短期内用于甲状腺危象、术前治疗。,开角青光眼的药物治疗（Basic and clinical pharmacology 2001,p151）,药物 机制 给药方法 拟胆碱药 pilocarpine(匹鲁卡品) 收缩环状肌 药水或药膏 carbachol(卡巴胆碱) 开放滤帘 physostigmine(毒扁豆碱) 增加房水流出 受体激动剂 非选择性 epinephrine (肾上腺素) 增加房水流出 眼药水 dipivefrin(双特戊酰肾上腺素) 选择性2受体 apraclonidine (阿拉可乐定) 降低房水分泌 眼药水，仅用于 激光术后,药物 机制 给药途径 受体阻断剂 timolol(噻吗洛尔) 减少睫状体房水分泌 眼药水 betaxolol(倍他洛尔) carteolol(卡替洛尔) 利尿剂 acetazolamide (乙酰唑胺) 口服 dorzolamide 抑制碳酸酐酶， 眼药水 brinzolamide