药理学之血栓的药物治疗.ppt

药 理 学 之血栓的药物治疗,第四节 血栓的药物治疗 一、概述 在生理情况下，血液中存在着凝血与抗凝血、纤溶和抗纤溶的两对相互矛盾的系统，二者相互制约平衡，以保证血液在血管内正常流动，一旦平衡被打破，则出现血栓或出血现象。,药 理 学 之血栓的药物治疗,血液凝固的主要因子 纤维蛋白原 因子 凝血酶原 血浆凝血活酶前体 组织因子 因子 纤维蛋白稳定因子 易变因子 前激肽释放酶 稳定因子 高分子量激肽原 抗血友病球蛋白 血浆凝血活酶成分,内源性凝血系统,(可溶性),(难溶性),外源性凝血途径,药 理 学 之血栓的药物治疗,血栓的形成与种类 动脉血栓 多发生在受损的内皮表面或动脉粥样硬化的斑块上。 静脉血栓 多发生在未受损伤的血管内膜，特别是血流缓慢处，如下肢深部静脉瓣囊处。,纤溶酶原,纤溶酶,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,纤维蛋白降解产物,链激酶纤溶酶原复合物,尿激酶,氨甲苯酸、氨甲环酸,(),(),(),(),(),(),(),纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位,药 理 学 之血栓的药物治疗,二、常用药物 （一）抗凝血药 抗凝血药通过影响凝血因子，降低机体的凝血功能，起到预防血栓形成和防止血栓扩大发展的作用。主要药物有肝素、香豆素类。肝素起效快、体内体外都抗凝；香豆素类起效慢，维持时间长，仅在体内有效，上述药物临床常用于静脉血栓栓塞性疾病的防 治。,药 理 学 之血栓的药物治疗,注射用抗凝血药肝素 体内过程 肝素是高极性大分子物质，不易透过生物膜，口服无效，临床一般采用静脉注射或静脉滴注，静脉注射后均匀分布于血浆和血细胞，经肝代谢，几乎全部以 代谢物形式经肾排出。常规治疗量下为小时。 可因剂量增加而延长。,药 理 学 之血栓的药物治疗,药理作用 . 抗凝作用 肝素在体内、体外均有抗凝作用，静脉注射分钟内可明显延长血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间，持续小时。肝素的抗凝作用是通过抗凝血酶()发挥作用的。血浆中的抗凝血酶可与激活的凝血因子、纤溶酶等结合，并抑制这些凝血因子的功能。肝素与抗凝血酶结合后，使抗凝血酶构象发生变化，加速灭活凝血因子的速度达倍左右。 . 降血脂 . 抗炎,药 理 学 之血栓的药物治疗,临床应用 主要用于防治静脉栓塞和肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。 . 用于心肌梗死急性期，不稳定型心绞痛，或冠状动脉旁路手术，经皮冠状动脉成型手术()术后，预防血栓造成的栓塞。 用于各种原因引起的弥散性血管内凝血()早期，防止凝血因子的消耗引 起继发性出血。 心导管检查、体外循环、血液透析等过程均需用肝素抗凝。,药 理 学 之血栓的药物治疗,用法 使用肝素时一般先用负荷量，再用维持量。成人单位，每小时一次，或单位为负荷量，再用单位持续静脉滴注小时。,药 理 学 之血栓的药物治疗,不良反应 主要的不良反应是易致自发性出血，表现为黏膜出血、关节腔积血和伤口出血。如严重出血可用特殊解毒剂硫酸鱼精蛋白静脉注射，鱼精蛋白因其具强碱性可灭活肝素，一般的鱼精蛋白可灭活 肝素。 偶有过敏反应，如哮喘、寒战、发热、荨麻疹等。也可引起脱发和短暂的可逆性秃头症，长期应用易致骨质疏松和骨折，并有短暂血小板减少症。,药 理 学 之血栓的药物治疗,禁忌证 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结 核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等。,药 理 学 之血栓的药物治疗,低分子量肝素（ , ） 低分子量肝素选择性灭活凝血因子的活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小，对血小板的影响也比肝素小，因而保持了肝素的抗凝作用却减少了出血的危险。 常用的制剂有依诺肝素()、替地肝素()等。,药 理 学 之血栓的药物治疗,口服抗凝血药香豆素类 香豆素类为口服抗凝血药，本类药物均具有羟基香豆素的基本结构。药物有华法林(，苄丙酮香豆素)、双香豆素()、醋硝香豆素(，新抗凝)。,药 理 学 之血栓的药物治疗,体内过程 华法林口服后吸收快而完全，生物利用度几乎达，吸收后与血浆蛋白结合，口服后小时出现作用，天达血药峰浓度，为小时，维持天，主要经肝代谢，以代谢物形式由肾排出。华法林可透过胎盘屏障，引起出血性疾病并影响胎儿骨骼正常发育。双香豆素口服吸收慢而不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，经肝药酶代谢失活后自尿排出，醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。,药 理 学 之血栓的药物治疗,药理作用 香豆素类药物口服体内有效，体外无效。抗凝机制为竞争性拮抗维生素。维生素环氧化物必须转变为氢醌型维生素才能参与凝血因子、的羧化过程，因为只有羧化后的结构才是这些因子与和磷脂膜结合的必要结构，才能有活性，香豆素类阻止维生素转变为氢醌型，阻碍了羧化，导致合成只有抗原性而无活性的这些凝血因子的前体物， 从而发挥抗凝血作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,临床应用 与肝素相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉栓塞、肺栓塞、心脏瓣膜病、心瓣膜修补术或置换人工瓣膜，房颤，脑栓塞，心肌梗死，暂时性脑缺血发作等。特点是口服有效。作用时间长，但起效慢，不易控制。所以防治静脉栓塞和肺栓塞一般采用先用肝素后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。华法林成人第一日，次日起用维持量，依据血浆凝血酶原时间调整剂量。,药 理 学 之血栓的药物治疗,不良反应 过量易致自发性出血，严重的可表现为颅内出血，应注意观察。给药天后开始监测凝血酶原时间，控制在正常时间(秒)的两倍左右，在秒较好，若有出血应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素或输血。,药 理 学 之血栓的药物治疗,药物相互作用 阿司匹林、保泰松等与血浆蛋白结合率高，使血浆中游离香豆素浓度升高，增强抗凝活性。 口服大量广谱抗生素可抑制产生维生素的肠道菌群，减少维生素的形成，肝病时凝血因子合成减少，均可增强香豆素的作用。 肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平可加速香豆素类药物代谢从而降低抗凝作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,枸橼酸钠( ) 为体外抗凝药，其枸橼酸根与形成难解离的可溶性络合物，使血浆中浓度降低，发挥抗凝作用。输血时以每全血中加入枸橼酸钠可使血液不凝固。,药理学,主讲教师： 李 晶,pharmacology,主讲单位： 吉林大学基础医学院 药理教研室 共 计： 学时,第 四十八 讲,吉林大学远程教育,药 理 学 之血栓的药物治疗,(二)抗血小板药 即抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物 阻碍介导的血小板活化的药物 . 受体阻断药,药 理 学 之血栓的药物治疗, 抑制血小板代谢的药物 血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，释放出花生四烯酸(，)，经环氧酶作用生成、等环内过氧化物，、在血栓素合成酶(合成酶)作用下合成具有能引起血小板聚集作用的血栓素()，因此，抑制磷脂酶、环氧酶和特异性抑制血栓素合成酶的药物均可减少合成，达到预防血栓生成的作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,（）环氧酶抑制剂 阿司匹林 阿司匹林进入血小板使血小板内的环氧酶活性中心部位丝氨酸残基(多肽链部位丝氨酸)发生不可逆的乙酰化而明显抑制环氧酶，从而抑制了环内过氧化物(、)及的合成。阿司匹林在低剂量时不影响内皮细胞合成，因此，小剂量阿司匹林可完全抑制而对无影响，可达到抑制血栓的作用。一次用药后抗血小板的作用可维持天。,药 理 学 之血栓的药物治疗,临床应用 ()防治心肌梗死和心绞痛 ()预防暂时性脑缺血发作 ()预防再狭窄 ()预防血栓,药 理 学 之血栓的药物治疗,（）合成酶抑制剂和受体阻断剂 利多格雷() 是一强大的合成酶抑制剂和中度受体阻断剂，由于其抑制合成酶可减少生成并使血管内环氧化物堆积，而增高水平，可抑制血栓生成。试验发现可降低心肌梗死患者的再栓塞、反复心绞痛及缺血性中风的发生率。主要用于预防急性动脉栓塞。首次静脉注射，然后，口服，次日，可连用天。不良反应较轻，有轻度胃肠反应，易耐受。,药 理 学 之血栓的药物治疗,（） 增加血小板内的药物 双嘧达莫(，潘生丁) 对胶原、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用。其机制为： 抑制磷酸二酯酶，使破坏减少，含量增加； 兴奋腺苷环化酶，增加血小板内含量； 增强活性； 轻度抑制血小板环氧酶，使合成减少。,药 理 学 之血栓的药物治疗,双嘧达莫临床用于心脏人工瓣膜置换者以防止血栓，使冠脉畅通。与阿司匹林或华法林合用预防心梗再发作及修复心脏瓣膜时的血栓形成。单用次，次日，与阿司匹林合用，剂量可减至每日；深部肌内注射或稀释后静脉滴注，次日。对少数不稳定型心绞痛可由于舒张冠脉，产生“窃流”现象而诱发心绞痛，与华法林合用时注意监测凝血酶原时间，以避免出血。,药 理 学 之血栓的药物治疗,阻碍介导血小板活化的药物 噻氯匹定(，抵克利得) 特异性的阻碍介导的血小板活化，并引起不可逆的、非竞争性的血小板功能的抑制。其机制主要是抑制诱导的颗粒分泌，还可抑制血小板膜上糖蛋白受体上与纤维蛋白原结合部位的暴露，因而抑制血小板聚集，但对受体无直接干扰作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,噻氯匹定临床用于预防脑中风，心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发。次，次日，连用天。 常见不良反应有腹泻，较严重的副作用为骨髓抑制，可出现白细胞减少、血小板减少。用药期间应每日做白细胞记数及分类检查。还可出现皮疹、皮肤瘙痒、鼻出血等，停药即消退。 氯吡格雷() 作用与噻氯匹定相似，但对骨髓无毒性，不引起白细胞降低，其他不良反应也较轻。次，次日，可连用天。,药 理 学 之血栓的药物治疗,血小板膜糖蛋白受体阻断药 阿伯西马(，) 为人鼠嵌合单克隆抗体。当血小板被各种激活剂激活后，血小板膜糖蛋白()受体是血小板聚集的最后途径， 受体的配体有纤维蛋白原和 因子()和粘联蛋白，纤维蛋白原和与受体结合后，血小板之间形成交叉连接引起血小板聚集，进而形成血栓。阿伯西马阻断纤维蛋白原、和粘联蛋白与受体的结合，成为比较有效的抗血小板聚集的药物，其特异性优于阿司匹林。,药 理 学 之血栓的药物治疗,目前临床试用于不稳定型心绞痛、新近心肌梗死及后溶栓。 不良反应主要为出血危险和血小板减少症，偶有过敏反应。用量：，静脉注射，继之以每分钟静脉滴注，持续小时。,药 理 学 之血栓的药物治疗,（三）抗凝血酶制剂 基因重组水蛭素( ，水蛭素) 与天然水蛭素一样具有直接抑制凝血酶的作用，与凝血酶以：的比例形成紧密但非共价键的结合，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，从而抑制纤维蛋白的聚集及凝血因子、和的激活，本药对血小板的聚集和释放亦有抑制作用。水蛭素体内体外均有效，可明显延长部分激活促凝血酶时间()。临床主要用于急性心肌梗死，不稳定型心绞痛，还可预防术后冠脉再狭窄。主要不良反应为出血，特别是颅内出血危险，应调整用药量,使控制在秒，可减少出血。,药 理 学 之血栓的药物治疗,(四)纤维蛋白溶解药 链激酶(，) 是一种从族溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白质，本身无酶活性，但可与内源性纤溶酶原形成复合物，引起酶构象变化，促使纤溶酶原变为纤溶酶，水解血栓中的纤维蛋白，导致血栓溶解。,药 理 学 之血栓的药物治疗,链激酶临床用于治疗血栓栓塞性疾病，静脉给药治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如肺栓塞和深部静脉血栓。也可用于心肌梗死早期治疗。用量：万单位，在分钟内静脉滴注完，然后以每小时万单位的速度维持，可持续小时。 主要不良反应为易引起出血和过敏反应，出血多发生在穿刺部位。严重出血可用氨甲环酸等对抗。出血性疾病、溃疡、新近手术、脑肿瘤、月经期、严重高血压者禁用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,尿激酶(，) 本药是从人尿分离而来的一种蛋白质，尿激酶能直接激活纤溶酶原变为纤溶酶，发挥溶栓作用。与链激酶不同，它无抗原性，故不会产生抗体和引起过敏反应，临床应用、不良反应和禁忌证同链激酶。,药 理 学 之血栓的药物治疗,组织型纤维蛋白溶酶原激活剂( ，) 第二代溶栓药，是用重组技术合成的，含个氨基酸，对纤维蛋白有很强的亲和力。选择性激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原，使之活化成纤溶酶，发挥选择性溶栓作用，因此不产生链激酶常见并发症。,药 理 学 之血栓的药物治疗,主要用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，不良反应较少。