非甾体抗炎药介绍.ppt

第12章 非甾体抗炎药,Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,3. 掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物 4. 了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物,目的要求,1. 掌握非甾体抗炎药的作用机制 2. 掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物,第一节 非甾体抗炎药 的作用机制,一、炎症的机制,发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要表现为红肿、疼痛等。 机制：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其生理功能。,PGD2,谷胱甘肽- S-转移酶,前列腺素 内过氧化物酶 E异构酶,PGE2,前列腺素 内过氧化物酶 还原酶,PGF2,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,前列腺素E,PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其他炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGS的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。 PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。 致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。,血栓素TX,TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 TXA2也与血栓的相关疾病有关。 一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与此有关。,白三烯LT,花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生成一系列白三烯（LT）类物质。 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。 抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。,三、非甾体抗炎药的作用机制,抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。 大都具有胃肠道刺激的副作用 导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或稀释性低钠血症等。,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,Antipyretic analgesics,解热镇痛药的作用部位,解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同 -作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用 -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好 -对创伤性剧痛和内脏痛无效 -不易产生耐受性及成瘾性,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 止痛效果 慢性钝痛 任何剧痛 成瘾性 无成瘾性 有成瘾性,解热镇痛药,镇痛药,解热镇痛药分类,水杨酸类 （阿司匹林） 苯胺类 （对乙酰氨基酚, 无抗炎作用） 吡唑酮类 （安乃近）,这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久,阿司匹林,对乙酰氨基酚,按化学结构分类,毒副作用大应用不如水杨酸广泛,副作用低,应用较广,一、苯胺类,退热冰 退热效果良好，毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血,具有解热镇痛作用，但毒性仍较大,肾及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性,非那西丁,对乙酰氨基酚,Paracetamol,扑热息痛，醋氨酚,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,N-(4Hydroxyphenyl)acetamide,4,代谢途径,羟化,氧化,水解脱羧,氧化,磺化,络合,氧化,代谢,代谢,儿童,成人,N羟基衍生物,小部分由P450氧化酶,代谢与不良反应,转化成,结合,产生肝肾毒性主要原因,谷胱甘肽,（活性）,结合,结合,（无活性）,共价加成物,含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用,N羟基衍生物,临床应用,环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇痛作用。 在治疗剂量无抗炎作用 临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等 本品还是多种抗感冒复方制剂的活性成分,泰 诺,扑热息痛 盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美沙酚 马来酸氯苯那敏,解热镇痛 减充血剂 镇咳 缓解过敏,泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用,二、水杨酸类（Salicylic Acids）,双水杨酸酯,贝诺酯,水杨酸,乙酰水杨酸,水杨酰胺,二氟尼柳, 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。 水杨酸胆碱：解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小 赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。,阿司匹林,化学命名,2-乙酰氧基苯甲酸,2-Acetoxy benzoic acid,乙酰水杨酸,Aspirin,1,2,化学合成,水杨酸,醋酐,乙酰化,阿司匹林,催化,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 -可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,醋酐,阿司匹林,乙酰水杨酸酐,脱水缩合,水杨酸的氧化,水杨酸,水杨酸,醌型有色物质,继续氧化,碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。,醌氢醌结构,脱水,空气,空气,醌型有色物质,缩合,代谢途径,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。,水杨酸羟化物,体内代谢,去酰化,甘氨酸,氧化,葡萄糖醛酸,临床作用,临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。,老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗。 最近研究表明对结肠癌有预防作用。 其应用范围不断被拓展。,为不可逆环氧合酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用,花生四烯酸,阿司匹林,环氧酶,过氧化物酶,PGI2合成酶,血栓素A2合酶,血栓素A2,其它的前列腺素,环内过氧化物,PGI2,环内过氧化物,抑制,大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内 环氧酶的活性 PGI2， PGI2是TXA2 的生理性对抗物，PGI2可促进凝血和血栓形成。,小剂量（4080mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。 抑制环氧酶 PG合成，TXA2 TXA2 （血栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂 抗血小板聚集。,阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这主要是由于阿司匹林抑制了胃壁的前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，而易于受损害 不良反应哮喘，现认为也与前列腺素的生物合成被抑制有关，因为前列腺素E对支气管平滑肌有强大的松弛作用。,不良反应,安替比林 氨基比林 安乃近 异丙安替比林,氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等。,三、吡唑酮类Pyrazolones,吡唑二酮类,邻氨基苯甲酸类,吲哚乙酸类,芳基烷酸类,其它类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）,第三节 非甾体抗炎药,在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明显增高。,1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗炎作用强，但解热镇痛作用弱，被视为治疗关节炎的一大突破，但长期用药会对肝、肾及造血系统有不良反应，应用日益减少。,一、3,5- 吡唑烷二酮类,保泰松,抗炎作用，且毒性较低，副作用较小。,羟布宗,二、芳基烷酸类,（一）芳基乙酸类,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羟色胺,色氨酸,吲哚美辛,桂美辛,舒林酸,抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激性仍较强。 前体药物，在体外无效。 起效慢，作用持久。 副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死。,舒林酸的代谢,2.其他芳基乙酸类化合物,经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815倍。 口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。 安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等,托美丁钠,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。 它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。 适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。,依托度酸,3.芳基乙酸的前药,非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。,具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。 COX的抑制剂，为长效抗炎药。 抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小,芬布芬的体内活化,（二）芳基丙酸类,具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。 布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,异丁芬酸,4-异丁基-甲基苯乙酸,芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系,对位也可以取代芳基、杂环、脂环等,非共平面，间位F或Cl等疏水性基团，活性增强，抗炎作用增加。,S构型,引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体,引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似，致溃疡作用较轻。,布洛芬,Ibuprofen,异丁苯丙酸,化学命名,-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸,布洛芬的体内代谢,布洛芬,羟化,羟化,羟化,氧化,氧化,代谢物均无活性,非药理活性的R-(-)-布洛芬被代谢为药理活性的R-(-)-布洛芬,布洛芬的临床应用,临床常用镇痛消炎药。 消炎镇痛作用与阿司匹林和羟布宗类似，副作用相对较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小。 适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。,三、N-芳基邻氨基苯甲酸类,具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等,甲氯芬那酸,氟芬那酸,氯芬那酸,构 效,N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。,2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。,两个疏水性芳核具有非共平面的排列,苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。 氟尼辛 氯尼辛,1,2-苯并噻嗪类,吡罗昔康具有长效抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速且持久、长期服用耐受性较好、副反应较小等特点。 舒多昔康为长效药物，一天仅服药一次，口服吸收快，胃肠道耐受性较好。 美洛昔康在体外具有一定的COX-2选择性抑制作用，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃、十二指肠溃疡诱发作用较吡罗昔康弱，肾耐受性较好。用于急性骨关节炎，长期治疗类风湿性关节炎。,消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服吸收迅速且完全，给药后30min疼痛消失。,主要用于治疗骨关节炎、手术后疼痛、偏头痛等。,氯诺昔康,替诺昔康,改善母体药物的胃肠道耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸收慢，血药浓度到达峰值时间较晚，较少产生胃肠道反应。,辛诺昔康,安吡昔康,吡咯昔康的前药，胃黏膜损伤诱发作用较吡罗昔康弱。,吡罗昔康(piroxicam),结构与命名,又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。 适用于类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风。,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物,脱羧,五、COX-2选择性抑制剂,COX-1,COX-2,早期人们对COX的认识,COX-1存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素来维持机体的正常肾功能，保持胃黏膜的完整性和稳定性，起着重要的作用。 COX-2是一个诱导酶。在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高1080倍，可引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。,COX-1和COX-2的结构,COX-1和COX-2的结构,塞来昔布,罗非昔布,伐地考昔,帕瑞考昔,依托考昔,塞来昔布,塞来昔布的代谢,口服吸收快且完全，吸收后分布于全身各组织。在肝中代谢氧化,尿中消除,临床与不良反应,塞来昔布是1999年上市的COX-2抑制剂，对COX-2的抑制作用COX-2的抑制是COX-1的400倍，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。 胃肠道不良反应较经典的抗炎药明显下降。 因含磺胺结构，对磺胺过敏的患者禁用。 塞来昔布上市之后的广泛应用中，药物监督部门已收到一些不良反应的报告。新药上市检测的初步结果，使人们反思近年来对COX-2的认识，人们对COX-2在体内的作用还需深入地研究。,COX-2新近研究,COX-2也存在于人体脑部和肾等处，具有影响电解质代谢和血压的生理作用，而COX-1抑制剂具有心血管保护作用。 由此提出了解释COX-2抑制剂增加特异性心血管事件风险的假说。COX-2抑制剂在阻断前列环素PGI2产生的同时，并不能抑制血栓素TAX2的生成，有可能打破体内促凝血和抗凝血系统的平衡，从而在理论上会增加心血管事件的发生率。,第四节 改善病情的抗风湿药,金诺芬,金硫丁二钠,金硫葡糖,金 制 剂,青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的T细胞核吞噬细胞的功能恢复正常而达到治疗目的。,d-青霉胺,布西拉明,来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。 用于缓解风湿活动期的症状体征和延缓骨质破坏，能有效抑制类风湿的病情发展。,第五节 痛风治疗药物,抗血中尿酸过高的药物 抗急性痛风性关节炎的药物,一、抗血中尿酸过高的药物,（一）促进尿酸排泄的药物,抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄， 由此可以减少关节变形及痛风结节。,丙磺舒 磺吡酮 苯溴马隆,不 良 反 应,潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸结晶在肾小管、骨盆或输尿管中沉积，可引起肾结石或肾功能衰退。 可在开始用药时使用低剂量，随后逐渐增加的方法，以维持较高的尿容积。 最好同时服用碳酸氢钠以碱化尿液，避免尿酸结晶。,丙 磺 舒,主要经肾小管排泄，溶解度大，很容易被肾小管再吸收。 丙磺舒存在的情况下，体内某些有机酸在肾小管的转运受到竞争性抑制，从而影响有机酸的排泄。 丙磺舒可使青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸等药物在体内排泄减慢，延长作用时间。,（二）抑制尿酸生成的药物,别嘌醇（allopurinol）,作用机制,低浓度的别嘌醇与其代谢产物黄嘌呤对黄嘌呤氧化酶发生竞争性抑制作用 高浓度的别嘌醇的抑制作用是非竞争性 别嘌醇阻断了尿酸的生成，使血中尿酸浓度降低，尿中尿酸排出也减少,作 用 特 点,次黄嘌呤及黄嘌呤在体内的浓度及尿中排泄量相应增加，但因它们的溶解度比尿酸大，所以在泌尿道中不易析出结晶，还有助于结石的重新溶解，促使痛风结节的消散，从而防止发展成慢性痛风性关节炎及肾病。 临床上用于痛风、痛风性肾病。,二、抗急性痛风性关节炎,原产于欧洲中部和南部以及非洲北部的百合科植物Colchium autummale L.的球茎称为秋水仙。 在我国采用丽江山慈菇的球茎提取秋水仙碱。,理 化 性 质,秋水仙裂碱,三甲基秋水仙碱,秋水仙酸,临床应用,秋水仙碱治疗急性痛风的有效剂量与其引起胃肠道反应症状的剂量相近。使用时，一旦痛风患者的疼痛消失或发现毒性症状，应立即停药。 对细胞的有丝分裂有明显的抑制作用，能抑制癌细胞的增生，但选择性差，毒性大。临床上可用于治疗皮肤癌和乳腺癌，现以少用。 痛风急性发作的预防中仍为一首选药物。,Thank You!,第十三章,影响胆碱能神经系统的药物 Drugs Affecting Cholinergic Neurotransmission,相对于中枢神经系统而言，外周神经系统是由传入神经系统和传出神经系统组成。,传出神经系统,自主神经系统,运动神经系统,肾上腺素能神经,胆碱能神经,自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其纤维有节前节后之分。,自中枢发出，直接到达骨骼肌终板，其纤维无节前节后之分,自主神经系统,运动神经系统,交感神经系统,副交感神经系统,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和运动神经纤维的化学递质 缩写 ACh,乙酰胆碱的生物合成及降解,丝氨酸,丝氨酸脱羧酶,丝氨酸脱羧,胆碱N-甲基转移酶,甲基化,胆碱乙酰基转移酶催化,乙酰胆碱,降解,储存于突触囊泡中,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,毒蕈碱型受体(M受体）,烟碱型胆碱受体（N受体）,胆碱受体及作用,第一节 M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,乙酰胆碱的特点,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,一、胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,氨甲酰基取代使酯键稳定,如：氯醋甲胆碱,Bethanechol Chloride,（）-氯化 N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,2-（Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,化学命名,1,氯贝胆碱,2,3,S-异构体的活性大大高于R-异构体,氯贝胆碱的手性,氯贝胆碱的作用特点,选择性作用于M胆碱受体，口服有效，但在胃肠道吸收慢。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。,临床应用,临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 一般不良反应有脸红、出汗、腹部痉挛性疼痛、膀胱紧张感、眼调节痉挛、头痛、视力模糊、流涎等。,二、生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine,叔胺类化合物，体内以质子化的季铵正离子为活性形式。,毛果芸香碱的稳定性,3,3,（无活性）,（无活性）,临 床 应 用,毛果芸香碱具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。 眼部生物利用度较低限制了应用。,Pilocarpine的衍生药物,内酯环水解开环，将生成的羧基和羟基酯化得前药A脂溶性增强。,毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物,作用强度相当，体内水解失活较慢，故作用时间较长。,氨甲酸酯类似物,三、选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,乙酰胆碱酯酶的结构 以均二聚体存在。 单体含537个氨基酸残基，12段折链构成了片层，周围围绕着14段螺旋。 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达2nm，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶的活性中心,酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与Ach的羰基羰基碳原子结合； 阴离子部位：至少含有一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引Ach的季铵阳离子基团； 疏水性区域：与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作用。,一、乙酰胆碱酯酶AchE催化乙酰胆碱Ach水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,在AChE中，由丝氨酸-组氨酸-谷氨酸Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。 AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。,迅速水解,乙酰化酶,乙酸,酰化状态（无活性）,乙酰胆碱酯酶（活性）,生物碱类: 毒扁豆碱 季 铵 类： 溴新斯的明 叔 胺 类： 盐酸多奈哌齐 其 它 类：,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,此步称酶的复活,酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气