大环内酯类本.ppt

第四十章 大环内酯类抗生素,长沙医学院药理教研室,化学结构: 均具有14-16元大环内酯环 天然品(第一代)：红霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素 人工半合成品：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、 （第二代） 乙酰螺旋霉素,大环内酯类抗生素,抗生素后效应,【抗菌作用】似青霉素 G+菌：金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； 军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； 厌氧菌：但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用，,【抗菌机理】 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。,【耐药性】 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复； 耐药机制： 改变靶位结构： 核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； 摄入减少：细菌胞膜对药物的通透性降低，药物渗入菌体内减少； 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。,红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 为速效抑菌药： 迅速将细菌从繁殖期转为静止期,红霉素（Erythromycin）,能否与-内酰胺类合用?,【体内过程】 1、吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2、分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3、消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。,【临床应用】 1、替代青霉素，但不能与青霉素合用：主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及用于革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者； 2、首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的。,【不良反应】 1、局部刺激 ：本品刺激性大，口服可引起消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎； 2、肝损害：红霉素酯化物引起肝损害，出现转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，及时停药可恢复； 3、伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,4、耳毒性 ：每日剂量大于4g易发生，损害耳蜗引起耳聋。 5、心脏损害：静滴过速时易引起心电图复极异常，QT间期延长，恶性心率失常及尖端扭转型心律失常，可出现昏厥或猝死； 6、过敏反应：偶见药热、皮疹。,阿奇霉素 与红霉素比较具有以下特点： 唯一半合成的15元大环内酯类抗生素 半衰期最长 抗菌谱扩大，对G-菌作用强；快速杀菌作用 不良反应发生率较低，有胃肠道反应及偶可见肝功能异常与外周白细胞下降等。 主要用于呼吸道感染、衣原体引起的泌尿道感染和宫颈炎等。,克拉霉素： 活性强于红、酸稳定、口服易吸收、不良反应少 对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体作用最强。对沙眼衣原体、肺炎支原体、流感杆菌和厌氧菌作用强于红霉素 PAE明显；口服吸收较红霉素完全，不受食物影响；不良反应发生率较 应用：主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染。（非首选）,二、林可霉素类抗生素,林可霉素、克林霉素（常用） 链霉菌变种的发酵液中提取而得 体内过程 林可霉素口服吸收差，克林霉素迅速而完全 分布广泛，骨组织中浓度高； 不易通过血脑屏障（炎症时？） 肝脏代谢；主要经胆汁和肾脏排泄,停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用可持续5天， 敏感菌2周,【机制】 与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性使肽链延伸受阻，抑制蛋白质的合成,【抗菌谱】 谱同红霉素，但对厌氧菌作用强，对肺炎支原体、肠球菌、G-杆菌无效,耐青霉素G 金黄色葡萄球菌均高度敏感； 对阴性球菌，包括脑膜炎双球菌和淋球菌也 敏感；对人型支原体、沙眼衣原体敏感， 对恶性疟原虫和弓形体也有一定作用；,【临床用途】 1、敏感菌所引起的骨髓炎、呼吸系和泌尿系感染 （为金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首选药 ） 2、厌氧菌如脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线杆菌 引起的腹膜炎、脓肿、败血症等 3、弓形虫病，衣原体感染,【不良反应】 1、胃肠道反应（口服注射） 2、伪膜性肠炎：难辨梭菌大量繁殖及产生外毒素所致（万古霉素或甲硝唑）,3、过敏反应,三、多肽类抗生素,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 对耐药金葡菌有效 体内过程 口服不吸收， 肌注引起疼痛和组织坏死， 只能静脉给药 分布广泛，能通过胎盘屏障，但对血脑 和血眼屏障难通透（炎症？） 很少代谢；主要经肾脏排泄,【作用及用途】 阻止细胞壁的合成，不易产生耐药性，与其他抗生素无交叉感染，抗菌谱窄 1、严重G+感染（耐MRSA.MRES） 2、其它抗菌药无效的厌氧菌感染 3、其他抗生素耐药或对青霉素过敏而不能用 4、口服给药-伪膜性肠炎和消化道感染 【不良反应】毒性较大 耳、肾毒性、过敏反应（红人综合症）,杆菌肽,枯草杆菌培养液中分离，主要成分是杆菌肽A,慢效杀菌剂,1 抑制细菌细胞壁合成过程中的脱磷酸化， 2 损伤胞浆膜,G+,G-球菌,耐内酰胺酶的细菌； 螺旋体、放线菌也有效,口