以治疗目的为导向的结直肠癌围手术期内科治疗.ppt

胡华斌,以治疗目的为导向的结直肠癌 围手术期内科治疗,Supported by an educational grant from Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.,2,结肠癌的新辅助治疗,3,局部进展期直肠癌的围手术期治疗,1,主要内容,非TME年代：术前放疗地位的确立,N Engl J Med 1997;336:980-987,术前放疗+手术 优于 单纯手术,2,3,1,TME年代：围手术期治疗模式的变化,N Engl J Med 2001; 345: 63846. N Engl J Med 2004;351:173140. J Clin Oncol 2009;27:512430. N Engl J Med 2006;355:111423. J Clin Oncol 2006;24:46205.,2,3,1,既往研究设计的局限性,2,3,1,局部进展期直肠癌（LARC）治疗标准,2,3,1,远期疗效并未提高：CAO/ARO/AIO-94 11年随访结果,J Clin Oncol 2012;30:192633.,2,3,1,远期疗效并未提高： EORTC 22921研究10年随访结果,局部复发率显著降低（25%下降至5-10%） 远处转移率仍高达30% OS和DFS未能得到改善,Lancet Oncol 2014;15:18490.,2,3,1,放疗引起相关毒性,J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23（25）:6199-206. Lancet. 2009 Mar 7;373（9666）:821-8. J Clin Oncol. 2014 Feb 20;32（6）:513-8.,2,3,1,后TME时代，LARC治疗需求的改变,潜在解决方案一：FU-CRT基础上加入奥沙利铂/伊立替康,2,3,1,加入奥沙利铂的术前CRT模式,2,3,1,全量奥沙利铂联合CRT模式：FOWARC研究,pCR: 14% ypStage 0-1: 37.1% LR: 10.0% 3yrs DFS: 76.4%,pCR: 27.5% ypStage 0-1: 56.4% LR: 8.5% 3yrs DFS: 77.8%,pCR: 6.6% ypStage 0-1: 35.5% LR: 8.9% 3yrs DFS: 75.7%,J Clin Oncol. 2016, 20;34(27):3300-7,小结：FU-CRT基础上加入奥沙利铂,在5FU同步放化疗的基础上加入单周的奥沙利铂并不能够提高疗效，反而增加毒性 全身剂量的奥沙利铂联合新辅助放疗可以提高pCR和降期率，但是没有改善远期DFS 目前各大指南均不推荐临床试验以外的奥沙利铂+CRT治疗,CinClare研究：FU-CRT基础上加入单周的伊立替康,CinClare研究,CinClare研究,CinClare研究,CinClare研究,研究达到了主要研究终点，接受单周伊立替康CRT新辅助治疗的患者PCR率显著提高 虽然根据UGT1A1基因型进行了剂量调整，但试验组患者的毒性也显著高于对照组 pCR的提高是否能够转化为生存获益，后续长期的生存随访对该方案是否能成为标准治疗十分重要,潜在解决方案二：CRT前后的诱导或巩固化疗模式,2,3,1,CRT前的诱导化疗：西班牙GCR-3研究,Induction CT Arm: Cape : 2,000 mg/m2, 14 days Oxa: 130 mg/m2 day 1, 4 cycles,Postoperative CT Arm: Cape: 825 mg/m2 x 2 5 days/week for 5 weeks +Oxa: 50 mg/m2 weekly x 5 Concomitant with RT 50.4 Gy,LARC with high risk： Involved or threatened Mesorectal fascia; Lower third cT3; resectable cT4; any cT3N+ N= 108,Cape: 825 mg/m2 x 2 5 days/week for 5 weeks +Oxa: 50 mg/m2 weekly x 5 Concomitant with RT 50.4 Gy,TME,TME,Cape : 2,000 mg/m2, 14 days Oxa: 130 mg/m2 day 1, 4 cycles,J Clin Oncol. 2010,10;28(5):859-65.,2,1,CRT前的诱导化疗：GCR-3研究,J Clin Oncol. 2010,10;28(5):859-65.,2,1,CRT前的诱导化疗：GCR-3研究,J Clin Oncol. 2010,10;28(5):859-65.,SCRT后的诱导化疗：POLISH-2研究,Annals of Oncology 2016, 27: 834842,3,SCRT后的诱导化疗：POLISH-2研究,Annals of Oncology 2016, 27: 834842,2,1,CRT后的巩固化疗：MSKCC 2015,Lancet Oncol. 2015;16(8):957-66.,2,1,CRT后的巩固化疗：MSKCC 2015,Lancet Oncol. 2015;16(8):957-66.,小结：诱导化疗或巩固化疗,CRT前的诱导化疗安全可行，近期疗效与当前标准治疗相似 相比术后化疗，诱导化疗3-4级毒性发生率更低，化疗完成度更高 CRT后FOLFOX巩固化疗可以显著提高pCR，但远期疗效未知,潜在解决方案三：单纯新辅助化疗或选择性放疗,放疗（化疗增敏）,诱导化疗,巩固化疗,TME,术后化疗,2,1, 单纯新辅助化疗：FOWARC研究,J Clin Oncol. 2016, 20;34(27):3300-7,2,1, 单纯新辅助化疗：FOWARC研究,J Clin Oncol. 2016, 20;34(27):3300-7,2,1, 单纯新辅助化疗：FOWARC研究,2,1, 单纯新辅助化疗：FOWARC研究,2,1, 单纯新辅助化疗：一项FOLFOX/Bev新辅助化疗的Pilot study,J Clin Oncol. 2014 Feb 20;32(6):513-8., 单纯新辅助化疗：FORTUEN三药新辅助研究,FOLFOX 68,研究假设：mFOLFOXIRI新辅助化疗可提高肿瘤降期率，进而降低远处转移率, 单纯新辅助化疗：FORTUEN三药新辅助研究,2,1, 新辅助化疗+选择性CRT治疗：PROSPECT study in progress,小结：单纯新辅助化疗或选择性放疗,全量的单纯新辅助化疗在局控、降期、R0切除率和DFS方面可以达到与CRT类似的疗效 相比接受RT人群，吻合口瘘、低位前切除综合征的发生率显著降低 但仍有部分化疗不敏感人群，需要在二次评估后接受CRT治疗，所以筛选新辅助化疗优势人群是该治疗模式的关键,潜在解决方案：全程新辅助治疗（TNT）,放疗（化疗增敏）,诱导化疗,巩固化疗,TME,术后化疗,2,1, 全程新辅助治疗（TNT）：NRG-GI002研究,2,1, 全程新辅助治疗（TNT）：NRG-GI002研究,2,1, 全程新辅助治疗（TNT）：NRG-GI002研究,2,1, 全程新辅助治疗（TNT）：NRG-GI002研究,对非选择性人群，CRT联合Veliparib并不能改善NAR评分，而Veliparib的短期毒性反而使CRT的完成度显著降低 相关生物标志物的后续分析正在进行，以探索两组pCR和毒性差异的原因 NRG-GI002研究证明TNT模式安全可行，并且可以使全身治疗效果最大化,2,1, 全程新辅助治疗（TNT）：FOTAC study in progress,小结：全程新辅助治疗模式（TNT）,TNT相比传统新辅助治疗的优势： 提高LARC围手术期化疗完成率 增加器官保护的机会 减少总体化疗不良反应,TNT模式的缺点： 术前分期不准确，可能导致过度治疗 DFS和OS是否改善仍不明确 最佳治疗时间和方案仍需探索,LARC风险分层和目标分类的治疗策略,2,结肠癌的新辅助治疗,3,局部进展期直肠癌的围手术期治疗,1,主要内容,ACCENT数据库: II、III期结肠癌均可从辅助化疗中获益,Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7,浸润深度尤其是T4是结肠癌不良预后因素,Gunderson . J Clin Oncol , 2010; 28(2):264-271,IIa,IIb,IIc,IIIa,IIIa,IIIa,肿瘤浸润深度T4是不良预后因素,2012年结肠癌新辅助化疗探索性研究 - FoxTROT,2,cT35mm or cT4, colon cancer,6 wks FOLFOX,Surgery,24 wks FOLFOX,Surgery,18 wks FOLFOX,Lancet Oncol 2012; 13: 115260,2012年结肠癌新辅助化疗探索性研究 - FoxTROT,术前新辅助化疗安全可行，且没有增加手术并发症和死亡率 31%的新辅助化疗组患者达到了中等及以上程度的肿瘤退缩，其中2例病理完全缓解,Lancet Oncol 2012; 13: 115260,2019年ASCO FoxTROT III期研究,FoxTROT III期研究: 新辅助化疗安全可行,FoxTROT III期研究: 新辅助化疗提高R0切除率,FoxTROT III期研究: 新辅助化疗降低pT分期,FoxTROT III期研究: 新辅助化疗降低pN分期,FoxTROT III期研究: 未达到主要研究终点,FoxTROT III期研究: 未达到主要研究终点,OPTICAL Study in Progress,全国共28家中心参与 截至2019年6月10日已入组随机673例患者,OPTICAL Study in Progress,OPTICAL Study in Progress,OPTICAL Study in Progress,CTLA-4单抗+PD-1单抗术前新辅助治疗dMMR早期结肠癌,CTLA-4单抗+PD-1单抗术前新辅助治疗dMMR早期结肠癌,CTLA-4单抗+PD-1单抗术前新辅助治疗dMMR早期结肠癌,dMMR/MSI-H结直肠癌对新辅助化疗不敏感,A post-hoc analysis from the FOWARC study neoadjuvant chemotherapy group,From the OPTICAL study neoadjuvant chemotherapy group interim analysis,dMMR/MSI-H结直肠癌对新辅助化疗不敏感,From the FoxTROT study subgroup analysis：MMR status,dMMR/MSI-H结直肠癌对新辅助化疗不敏感,PD-1抑制剂新辅助治疗可切除的dMMR/MSI-H的非转移性结肠癌的探索性研究,PD-1抑制剂新辅助治疗可切除的dMMR/MSI-H的非转移性结肠癌的探索性研究,Baseline,anti-PD-1 （12 wks）,小结：结肠癌新辅助治疗,目前