糖尿病口服药物治疗-张俊清.ppt

糖尿病的口服降糖药物治疗,北京大学第一医院内分泌科,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS研究中HbA1c的变化,9,8,7,6,正常范围,ADA控制目标,ADA 建议行动目标,0,0,3,6,9,随机化后的年限,12,18,常规治疗,强化治疗,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,Median HbA1c (%),控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,抵抗,胰岛素敏感性,敏感,Getting Back on the Curve,糖尿病,正常曲线,治疗糖尿病,1998 PPS,胰 岛 素 水 平,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,听说有一种爱叫做放手，那一定是自我安慰的借口，如果你最爱的人说要走看你怎么能找到放手的理由听着这让人嘶心裂肺的音乐，心也止不住的痛了起来。眼泪随思念一起滑落下来，我们的爱化作悲伤式的音符随风漂荡着。终于明白会一直陪在你身边的终究不是我，某一瞬间，我想你。又某一瞬间，我恨你,都只是因为我爱你。 这场悬崖上够危险的爱，我不管别人的劝说去采，世俗的眼光,刺得我好痛好痛像是赤着脚走在一个叫刀山火海的游戏里，我摔倒了，我知道，你会扶着我。后来的后来，他们说，笨，他们说，傻，于是，我说，算了吧。天知道，我的胸腔撕裂着，灌冲着落寞的酒精。怎么忍心放开手让你走泪止不住的流，你走后我除了回忆什么都没有。那些海誓山盟你统统抛老后，怎么如此狠心不回头，你就走。你一转身，天地都换了颜色。亲爱的，过程够美了。只是那一瞬间，未变得成永恒。亲爱的，胭脂够红了，只是那一嫁衣，没披到我身上。原来，我们的爱，只是胭脂红，擦好了，那是幸福的毒药，嫁衣，穿好了，只我们爱情的陪葬物。分手的那一天，你的声音，湿润了我的眼眶 我是个冷漠无情的人,她们都说,我是个很会保护自己的人,保护到不会真心的对一个人太,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,治疗几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强； 半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 老年人使用安全； 降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁） 格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。,新型（第三代）磺脲类降糖药 格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同 与磺脲类受体65KDa亚单位结合 与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短 降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1,空腹血糖下降60-70 mg/dl HbA1下降 1.5 - 2% 单药控制率达25 30%,磺脲类疗效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖 药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,瑞格列奈（诺和龙）在细胞的结合位点,ATP,ADP,关闭,诺合龙结合位点,磺脲类药物结合位点,K+,K+,Ca+,Ca+,诺合龙的作用机理,细胞核,葡萄糖,代谢,ATP,蛋白质 合成,胰岛素 颗粒,膜电压,CL-通道,Na+通道,ATP-敏感性K+通道,电压依赖 Ca2+通道,胰岛素,Ca2+依赖性 K+通道,Ca2+,诺合龙,餐时血糖调节剂,适应症：2型糖尿病 禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者 服用方法： 餐时服用 肝肾功能异常者慎用 副作用：低血糖、胃肠道反应,瑞格列奈、那格列奈疗效,空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,双胍类降糖药,作用机制 主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出 增加葡萄糖无氧代谢 抑制碳水化合物在肠道吸收 增加周围组织对胰岛素敏感性 弱的调脂效应,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,双胍类降糖药,适应症 肥胖的2型糖尿病 与磺脲类降糖药合用，改善继发失效 与胰岛素合用，减少胰岛素用量 使用方法 起始剂量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天 随餐服用 使用前检查肾功能,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl 餐后血糖下降 83mg/dl HbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 （PPAR- ）脂肪组织 胰腺 2. 降血脂，改善胰岛素抵抗 药物 罗格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮类降糖药适应症,单独应用 与磺脲类降糖药合用 与双胍类降糖药合用 与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,噻唑烷二酮类降糖药,起始剂量：Avandia （文迪雅）4mg/天，Actins （艾汀）30mg/天 4周显效，8-12周达到最大疗效 8-12周后增加剂量（肝功能检查正常） 最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dl HbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能达到最大疗效）,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,葡萄糖酐酶抑制剂,适应症 2型糖尿病，可与其它降糖药合用 使用方法：50-100mg t.i.d ,餐时服用 副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气 偶见转氨酶升高,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dl HbA1C下降0.6-1.0%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪,糖苷酶 抑制剂,噻唑 烷二酮,各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),可供选择的联合口服药物,磺脲类,二甲双胍,餐时血糖调节剂剂,噻唑烷二酮,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖,罗格列酮 吡格列酮,格列吡嗪 格列奇特 格列美脲 格列苯脲,瑞格列奈 纳格列奈,初诊2型糖尿病的治疗,降糖药物的作用机制,肌肉及脂肪组织,-葡萄糖苷酶抑制剂,+,(-),(+),(-),(+),(+),碳水化和物的吸收,肝糖产生,胰岛素分泌,葡萄糖摄取,胰岛素分泌,血糖,胃肠道,胰腺,肝脏,双胍类降糖药,噻唑烷二酮,磺脲类降糖药 苯甲酸类衍生物,抗糖尿病药物的副作用,Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31,针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗,胰岛素 抵抗 ,-细胞 缺陷 ,二甲双胍 + 胰岛素促分泌药物1 二甲双胍 + 噻唑烷二酮 二甲双胍 + 糖苷酶抑制剂 磺脲类 + 噻唑烷二酮 磺脲类 + 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 + 糖苷酶抑制剂,1 Sulphonylurea or meglitinide,低血糖（致死性） 高胰岛素血症 细胞功能衰竭 体重增加,联合磺脲类药物的问题,体重增加 对血脂的不同影响 体液潴留和水肿 需要监测肝功能,联合噻唑烷二酮类的问题,联合阿卡波糖的问题,15%接受联合治疗的患者因胃肠道副反应而终止治疗,2型糖尿病代谢控制目标（西太地区2002年标准）,血浆葡萄糖 HbAlc* 血压 体块指数(BMI) 总胆固醇 HDL-C 甘油三酯 LDL-C,mmol/l % mmHg kg/m2 mmol/l mmol/l mmol/l 公式计算,空腹: 非空腹:,理 想 4.4-6.1 4.4-8.0 1.1 1.5 2.5,一 般 7.0 10.0 6.5-7.5 130/