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第18章 肾功能不全 （renal insufficiency）,王 念 基础医学院病理生理学系,2,本章主要内容,概述 急性肾功能不全 慢性肾功能不全 尿毒症,3,肾脏的功能和结构 肾功能不全,4,肾脏生理功能,胃泌素 甲状旁腺素 胰岛素,促红细胞生成素 1-羟化酶 前列腺素 、肾素,5,6,肾单位（nephron）,肾小体,7,肾脏的功能特点 强大的储备能力 功能代偿和代偿性肥大 肾血流自我调节功能,8,定义：各种原因引起的肾脏泌尿功能障碍，使代谢终产物和毒性物质不能排出体外，以致产生水、电解质和酸碱平衡紊乱，并伴有肾脏内分泌功能障碍的病理过程 区别：肾功能衰竭,肾功能不全,9,急性肾功能不全 慢性肾功能不全,肾功能不全的分类,10,第二节 急性肾功能不全 （acute renal insufficiency, ARI）,11,一、概述（Introduction）,1. 概念演变史 挤压综合征（crush syndrome) 下单位肾炎（lower nephron nephrosis） 休克肾（shock kidney） 急性肾小管坏死（ acute tubular necrosis , ATN) 急性肾衰竭（ acute renal failure, ARF) 急性肾功能不全（acute renal insufficiency, ARI),12,四肢或躯干肌肉丰富部位，遭受重物长时间挤压，在挤压解除后出现的，临床以少尿甚至无尿、肢体肿胀、肌红蛋白尿、高钾血症为特点的急性肾功能衰竭,13,各种病因引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程 主要表现为肾小球滤过率（GFR）迅速下降，尿量和尿成分的改变、氮质血症、高钾血症和代谢性酸中毒等,2. ARI的定义（Definition）,14,二、病因与分类（pathogen and classification）,图 18-1 急性肾功能不全的分类,acute prerenal insufficiency,acute intrarenal insufficiency,acute postrenal insufficiency,15,1. 肾前性ARI,定义 由于肾灌流量急剧下降所引起的ARI（功能性） 病因 各种可导致有效循环血量减少或者肾脏血管收缩的因素，如各型休克早期、严重烧伤、创伤、急性心衰等 特点 尿少，比重高，渗透压高 尿钠含量减少 尿/血肌酐比值高40 尿蛋白（） 尿沉渣（） 甘露醇利尿，效果显著,16,2. 肾后性ARI,定义 由于各种原因引起肾以下（从肾盏到尿路口）尿路梗阻所引起的ARI 病因 各种可导致尿路梗阻的因素 双侧输尿管结石 炎症 肿瘤 前列腺肥大等,17,特点 膀胱以上梗阻：双侧 早期无肾实质受损: 解除梗阻，肾功能恢复 长期梗阻，肾皮质萎缩(肾实质器质性损伤）,18,3. 肾性ARI,定义 由于肾实质的器质性病变引起的ARI 病因 肾小球、肾间质与肾血管疾病 急性肾小管坏死（ acute tubular necrosis, ATN） 肾性ARI中最重要、最常见的一种类型，约占肾性ARI的80左右，狭义的ARI即指急性肾小管坏死,急性肾小球肾炎 狼疮性肾炎 血管炎及血栓性 微血管病变等引 起的肾小球损伤,间质性肾炎 严重感染、脓毒 症、移植排斥等 引起的肾小管间 质疾病等,血栓形成 栓子、动脉粥样 硬化斑块脱落导 致双侧肾动脉栓 塞等,19,肾缺血和再灌注损伤 功能性ARI转化为ATN 肾中毒 外源性毒物：重金属、抗生素、肿瘤放化疗药物、免疫抑制剂、造影剂、细菌毒素、蛇毒等 内源性毒物：肌红蛋白、血红蛋白、尿酸等,ATN的病因,20,尿比重低，渗透压低 尿钠含量高 尿/血肌酐比值低 尿蛋白（+） 尿沉渣 管型，细胞碎片 甘露醇利尿，效果不明显,ATN的特点,21,表 1 肾前性与肾性ARI尿液性质的比较,22,肾衰指数：尿钠浓度与尿、血肌酐比值之比,23,三、发病机制,中心环节：肾小球滤过率（GFR）下降,GFR：单位时间内两肾生成超滤液的量（125ml/min，180L/day） GFR超滤系数KF 有效滤过压 KF对水的通透性滤膜面积 有效滤过压肾小球毛细血管压(囊内压毛细血管血浆胶体渗透压),尿路梗阻、肾小管阻塞、肾间质水肿,24,肾血流动力学异常 肾小管损伤 肾小球滤过膜受损,肾性ARI的发病机制,25,1. 肾血流动力学异常,（1）肾血流量的急剧减少 肾灌注压降低 肾血管收缩 肾血管阻塞,（2）肾内血流重新分布 肾皮质缺血 肾髓质充血,26,肾血流的自身调节机制,27,交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺增多 休克、创伤、肾中毒时 交感肾上腺髓质系统激活 血儿茶酚胺增多 皮质肾单位入球小动脉对儿茶酚胺的敏感性增加 肾皮质外层血流量减少,肾血管收缩,28,肾素血管紧张素系统（RAS）激活,肾缺血或肾中毒,肾素分泌,管-球反馈,29,肾缺血肾血管内皮细胞受损 ET释放 NO释放,持续性肾血管收缩,内皮素（ET)与一氧化氮（NO）的产生失衡,30,肾血管阻塞,肾血管内皮细胞肿胀 ATP不足，钠泵失活 再灌注后氧自由基损伤 血管内微血栓形成,多见于脓毒症、休克和严重烧伤等原因 引起的急性肾小管坏死,31,肾皮质缺血 缺血 皮质肾单位肾素含量高、对儿茶酚胺等更敏感 肾髓质充血,32,（1）形态学变化 肾小管上皮细胞呈斑片状脱落， 上皮细胞顶端膜上的刷状缘缺失或变薄 远端小管腔内有大量管型形成 （2）功能受损 肾小管阻塞学说 原尿返漏学说,2. 肾小管损伤,33,34,肾小管细胞受损的机制 ATP产生，钠泵活性 自由基的产生与清除 GSH ：自由基清除、维持膜的正常功能 磷脂酶活性：细胞膜结构破坏,35,阻塞学说 坏死的肾小管上皮脱落阻塞管腔,36,原尿返漏学说 原尿由损伤的肾小管上皮间隙渗入细胞间质,37,图18-2 ARI发病机制示意图,38,四、ARI的临床过程和功能、代谢变化,少尿型ARI 非少尿型ARI,39,少尿期 多尿期 恢复期,少尿型ARI,40,（1）少尿、无尿及尿成分的变化,少尿期尿少、尿成分异常和机体内环境紊乱,平均持续时间为7-14天 少尿：尿量400ml/d或17ml/h 无尿：每日尿量 100ml 尿Na+增高，尿渗透压和相对密度降低 尿中有管型、蛋白质及多种细胞,41,图18-3 缺血对肾小管上皮细胞Na+-K+-ATP酶极性及钠转运的影响 A. 正常状态 B.缺血状态,42,（2）水中毒（water intoxication）,少尿期尿少、尿成分异常和机体内环境紊乱,水中毒,全身浮肿、重者出现肺水肿、脑水肿和心功能不全,43,（3）高钾血症（hyperkalemia）,少尿期尿少、尿成分异常和机体内环境紊乱,尿排钾 摄入钾 组织损伤、分解代谢增强使细胞内钾释放 酸中毒使钾从细胞内转移至细胞外,44,（4）代谢性酸中毒（metabolic acidosis）,少尿期尿少、尿成分异常和机体内环境紊乱,代谢性酸中毒,死亡三角：酸中毒、低血钠、高血钾，互为因果，形成恶性循环,45,（5）氮质血症（ azotemia）,少尿期尿少、尿成分异常和机体内环境紊乱,正常人血中有九种非蛋白含氮化合物，其中尿素、 尿酸和肌酐必须通过肾排出体外 肾功能不全时，由于GFR 降低，尿素、肌酐、尿 酸等含氮的代谢产物在体内蓄积，血中非蛋白氮含 量增加，称为氮质血症,46,特点： 持续约2周左右 尿量400ml/d，5-7天后可达3-5L/d 水、电解质平衡紊乱：大量失水失钠，低血压、休克、低钾,多尿期（diuretic phase）,机制： 肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复 浓缩功能尚未恢复 渗透性利尿 肾小管阻塞解除,47,尿量和尿成分基本恢复正常，水、电解质和酸碱平衡紊乱已得到纠正； 持续约6月1年； 少尿期越长，肾功能完全恢复需时越长,恢复期（recovery phase）,48,非少尿型ARI,定义：患者发生进行性氮质血症并伴有其它内环境紊 乱，但其尿量在发病初期并不减少，而是正常 或略有增加（400-1000ml/d） 机制： GFR下降不严重，肾小管部分功能尚存，有尿 浓缩功能障碍（尿多比重低） 特点：（1）不表现出少尿或无尿； （2）病程较短，并发症少，预后较好； （3）若治疗不及时或不当，可向少尿型转 变，则病情更恶化，预后更差,49,五、防治原则,预防 控制原发病或致病因素 合理用药 利尿 治疗 纠正水、电解质平衡紊乱 纠正酸中毒 控制氮质血症 防治感染 合理提供营养 血液净化疗法,ATN坚持“量出为入”的原则 预防和处理高钾血症,限制蛋白质摄入量，尽量碳水化合物供能，全胃肠道外高营养等,抢救ATN最有效的措施，可使患者顺利度过少尿期、降低死亡率,50,第三节 慢性肾功能不全 （chronic renal insufficiency, CRI）,51,一、定义,各种慢性肾脏疾病引起肾单位进行性、不可逆破坏，使残存的有功能的肾单位越来越少，以致不能充分排出代谢废物及维持内环境稳定，出现代谢废物和毒物在体内潴留，水电解质和酸碱平衡紊乱以及内分泌功能障碍，由此引起一系列临床症状的病理过程,52,肾小球疾病 肾小管间质疾病 肾血管疾病 尿路慢性梗阻,二、病因,慢性肾小球肾炎 糖尿病肾病 系统性红斑狼疮等,慢性肾盂肾炎 尿酸性肾病 多囊肾、肾结核、放射性肾炎等,高血压性肾小动脉硬化、结节性动脉周围炎等,肿瘤 前列腺肥大 尿路结石等,53,54,肾功能代偿期 肾功能不全期 肾功能衰竭期 尿毒症期,三、发病过程,55,健存肾单位进行性减少 肾小管-肾间质的损害 矫枉失衡（trade off）,三、发病机制,56,肾单位进行性减少,肾功能代偿期,健存肾单位血流动力学变化,晚期,肾小球硬化,肾功能失代偿期,健存肾单位进行性减少,肾脏疾病持续 破坏肾单位,健存肾单位 代偿性肥大,早期,57,肾小管-肾间质损害,尿蛋白 炎症介质 细胞因子 补体血管活性物质 趋化因子 生长因子 细胞因子,肾小管肥大萎缩,间质炎症纤维化,肾小管管腔堵塞,58,GFR,血中某物质(P),(矫枉) 浓度正常,某因子(PTH),机体损害 (失衡),(促进排泄),矫枉失衡（trade-off）,机体在对肾小球滤过率降低的适应过程 中因代偿不全而发生的新的失衡，这种失衡使机体进一步受到损害，可出现内分泌功能紊乱等变化。典型的是钙磷代谢紊乱和肾性骨病,59,1. 泌尿功能障碍 （1）尿量的变化 （2）尿渗透压的变化 （3）尿成分的变化,四、CRI时的功能和代谢变化,60,夜尿,多尿,少尿、无尿,夜间尿量增多，接近甚至超过白天的尿量,24小时尿量 2000ml,原尿流速增快 渗透性利尿 肾浓缩功能障碍,每日尿量 400ml,61,62,尿浓缩功能障碍 稀释功能正常,低渗尿 低比重尿,尿浓缩、稀释功能均丧失,等渗尿,尿比重只能达到1.020,尿比重1.008 1.012 尿渗透压血浆晶体渗透压,早期,晚期,63,蛋白尿 肾小球滤过膜通透性增高 肾小管上皮细胞功能受损 血尿、脓尿 红细胞、白细胞滤过,64,2.氮质血症 非蛋白氮（28.6mmol/L或4g/L),65,反映肾功能的常用指标 血浆尿素氮(blood urea nitrogen, BUN) 血浆肌酐(serum creatinine, SCr) 内生肌酐清除率(creatinine clearance rate, CCr) 血尿酸氮,浓度与与GFR呈反比函数关系，但并非反映 肾功能的 敏感指标 GFR60%, BUN略升高，但仍在正常范围 GFR80%, BUN200mg/dl,与蛋白质的摄入量无关，但早期也是一个不敏感的指标,可较好的反映GFR及健存肾单位的数目,对肾小球滤过功能的改变不太敏感,66,3.代谢性酸中毒,早期 HPO42-, SO42-等尚不发生滁留 肾小管泌NH3、H+障碍，NaHCO3重吸减少，同时伴有NaCl滞留，引起高氯性代酸 晚期 固定酸排出减少 分解代谢增强，酸性代谢产物的产生增加,67,4.水、电解质平衡紊乱,水钠代谢障碍 钾代谢障碍 钙磷代谢障碍 镁代谢障碍,68,钠代谢障碍 钠摄入：水肿、心衰、高血压等 钠摄入、利尿、水中毒：低钠血症、乏力 失盐性肾：肾小管重吸收Na+下降，尿Na+ 健存肾单位原尿流速加快，重吸收 尿中溶质，渗透性利尿 甲基胍蓄积，抑制肾小管对钠的重吸收,水代谢障碍 水摄入：水潴留、水肿、水中毒、充血性心衰 水摄入：脱水（恶性循环）,69,钾代谢障碍 早期：血钾可正常（只要尿量不减少） 晚期： 低钾血症：摄食不足，呕吐、腹泻，长期应 用利尿剂等 高钾血症：少尿、严重酸中毒、并发感染、 溶血、钾的摄入过多等,70,钙、磷代谢障碍 高血磷（1.6mmol/L）,矫枉,GFR,71,功能不全期： GFR排磷血磷血钙继发性甲状旁腺功能亢进PTH 抑制磷的重吸收尿磷排出 血磷维持正常,图18-4 CRI时钙磷代谢紊乱及甲状旁腺激素增多示意图,衰竭期： GFR血磷PTH增加亦不能使血磷降低，加上PTH还有溶骨作用 使大量骨磷释放入血肾性骨病(骨质疏松, 转移性钙化等),72,低血钙 血磷增高 1,25-(OH)2VitD3减少 体内潴留的毒物损害肠粘膜 钙的摄入不足：厌食、低蛋白饮食,镁代谢障碍 高血镁,73,肾脏疾病,5. 肾性高血压,74,CRF,肾性骨营养不良,6. 肾性骨营养不良(renal osteodystrophy),骨质疏松 转移性钙化,75,肾性骨营养不良时的骨质疏松,76,肾性骨营养不良时动脉钙化,77,肾性骨营养不良时肺组织钙化,78,肾性骨营养不良时指关节的钙结节形成,79,7.肾性贫血与出血倾向,肾性贫血（renal anemia） 促红细胞生成素减少 红细胞生存期缩短 骨髓造血功能受到抑制 出血,出血倾向（hemorrhagic tendency） 血小板第三因子释放减少 血小板的粘附性和聚集性降低 血小板数量减少,80,ARI与CRI的区别和联系,ARI CRI 病程 短、急促 长、缓慢 尿量 少多 多少 血钾* 高低 低高 临床表现 泌尿功能紊乱为主 内分泌功能紊乱为主 预后 较好 差,少尿期： 高钾：摄钾多、排钾少、胞内钾外流 多尿期： 低钾：排钾增多（早期仍可见高钾）,健存肾单位较多时： 代偿性排钾低钾 健存肾单位过少时： 排钾少高钾,81,第四节 尿毒症 （uremia）,急、慢性肾功能不全发展到严重阶段，除存在水、电解质和酸碱平衡紊乱及内分泌功能失调外，还有代谢产物和内源性毒物在体内蓄积，从而引起一系列自体中毒症状的病理过程,82,一、发病机制,尿毒症毒素（uremia toxin） 甲状旁腺素（PTH) 胍类化合物（guanidine compound） 尿素（urea） 胺类（amines） 中分子毒性物质 其它,83,甲状旁腺素（PTH）,原因：（1）Ca2+PTH