结核病的化疗.ppt

1,结核病的化疗 AND 特殊类型的结核病,2,化疗是控制结核病传染的唯一有效措施，是控制结核病流行的最主要武器； 化疗不仅仅是一个治疗手段，更是一项公共卫生措施。,3,结核病化疗的6个里程碑,第1个里程碑1946推广应用SM 第2个里程碑1948年推广应用PAS 第3个里程碑1952年推广应用INH 第4个里程碑不住院治疗 第5个里程碑间歇化疗 第6个里程碑短程化疗,4,抗结核药物的分类,按效力与副作用： 一线（类）：链霉素(SM）、异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EB) 二线（类）：卡那霉素(KM)、阿米卡星(AKC)、卷曲霉素(CPM)、紫霉素(VM)、结核放线菌素N(TUM-N)、对氨基水杨酸(PAS)、氨硫脲(TB1)、乙硫异烟胺(1314TH)、丙硫异烟胺(1321TH)、环丝氨酸(CS)、利克肺疾(DPC)、氧氟沙星(OFLX)、环丙沙星(CPLX)、帕氟沙星(SPFX)、左旋氧氟沙星(LVFX)、莫西沙星（MFX),5,抗结核药物的分类,按杀菌与抑菌作用： 杀菌药：全杀菌药：异烟肼、利福平（利福定、利福喷丁、利福布丁） 半杀菌药：链霉素、吡嗪酰胺 抑菌药：对氨基水杨酸、氨硫脲、乙胺丁醇、环丝氨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺,6,抗结核药物的分类,按效果大小顺序分类 甲类药 IHN RFP SM 乙类药 EB PZA KM CPM TH 丙类药 EVM VM CS TB1,7,抗结核药物的分类,新分类法： WHO和IUAT推荐6种基本药物：INH、RFP、PZA、SM、EB、TB1 我国推荐7种主要药物：INH、RFP、PZA、PAS、SM、EB、TB1,8,抗结核药物的分类,首选药与后备药 首选药：INH、RFP、SM、PZA、EB （第1次治疗的新病人，再次治疗无多发性耐药的病人，采用首选药物治疗） 后备药：KM、AKC、CPM、VM、PAS、1321TH、DPC、TB1、RPE、RBU、OFLX、CPLX、SPFX、LVFX、MFX （多耐药复治病例、多耐药难治病例、用首选药发生严重毒副作用反应病例、肝肾功能障碍等原因不能首选药治疗的病例，均应选用后备药物治疗）,9,抗结核药物的分类,抗结核药安全性的大小可分为三大类 安全性大：INH、RFP 安全性中等：EB、SM、PZA、CPM、1321TH 安全性较小：KM、VM、PAS、TB1、CS,10,抗结核药物的分类,抗结核新药： 第一类：利福霉素类衍生物： 利福定(RFD) 已停止生产 利福喷丁(RFE) 国外QW6M，作为HIV感染者的化学预防药物； 利福布丁(RBU) 300ng/d2年延迟或防止AIDS病人MAC菌血症的发生； 哌啶类(CGP)长效利福霉素 偶氮甲基利福霉素(FCE22250) 甲氮哌啶甲基利福霉素(FCE22807),11,抗结核药物的分类,第二类：氟喹诺酮类： 共同点： 1.与常用抗结核药物无交叉耐药性； 2.对非结核分枝杆菌的抗菌活性较强； 3.有良好的亲脂性和适度的亲水性，易渗入巨嗜细胞内，尿和组织中浓度高于血中浓度，细胞内浓度高于细胞外浓度，对细胞内分枝杆菌有较强的抗菌作用。,12,抗结核药物的分类,氧氟沙星(OFLX) 环丙沙星(CPLX) 斯帕沙星(SPFX) 左氧氟沙星（LVFX） 莫西砂星（MFX）对细胞内或细胞外结核菌的抑菌和杀菌作用，比OFLX强2倍，急性毒性比OFLX低，渗入支气管-肺屏障的浓度极高，目前美国国家卫生研究所已将该药与其他治疗结核病的标准药物联合应用，治疗HIV者合并的结核病。 氟诺沙星(FLRX) 乙胺沙星(ETFX) 罗麦沙星(LMFX),13,抗结核药物的分类,第三类：氨基糖苷类： 丁氨卡那霉素(AKC) 效果好，有交叉耐药； 巴龙霉素(PM) 列入治疗MDR-TB的药物； 第四类：新大环内酯类 共同点：在酸性环境中稳定，口服易吸收，组织的渗透性好，在组织和细胞内的浓度远高于血中浓度，有中等长度半衰期，克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素是目前治疗MAC的基本药物。 克拉霉素(CAM) 罗红霉素(RXM) 阿奇霉素(AZM）,14,抗结核药物的分类,第五类：吩嗪类 氯苯吩嗪 试用于MDR-TB和AIDS合并MAC的治疗； 第六类：-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂复合剂 奥格门汀：与其它抗结核药无交叉耐药。用于治疗少数MDR-TB已经获得成功； 氨苄西林-克拉维酸 抑制作用较强； 特美汀 抑制人型、牛型、非洲型结核菌生长；,15,抗结核药物的分类,第七类：碘胺类：干扰叶酸代谢抑制细菌繁殖； 磺胺甲噁唑(SMZ) 磺胺异噁唑(SIZ) 磺胺嘧啶(SD)、磺胺噻唑(ST) 第八类：硝基咪唑类：5-硝基咪唑衍生物 抗菌活性可与H、R相媲美，无交叉耐药； 第九类：氨硫脲衍生物,16,抗结核药物的分类,第十类：其他 DPC ： 长效强力INH，INH的PAS盐；耐药病例和难治病例均有明显疗效。 复合药：防止耐药；减少服药片数；提高依从性；避免用错剂量；便于督导；简化处方； INH+RFP+PZA 卫非特 强化期治疗用药； INH+RFP 卫非宁 维持期治疗用药； 组合药：,17,抗结核药物的副作用,男性，56岁， 24岁时，肺结核，皮试，中度耳聋； 其妹，26岁时怀孕月，肺结核，0.75 肌 注，高度耳聋；婴儿听力完全丧失; 女性,68岁， 22岁时，肺结核，0.75肌注，3天，重度耳聋； 其女，34岁时，结核性胸膜炎，同剂量2天，重度 耳聋； 其孙，12岁时，急粟，0.5肌注1次，重度耳聋；,18,抗结核药物的副作用,结核病的药物治疗或化疗存在两大难题或两大障碍：一是耐药，尤其是多耐药的产生；二是副作用，尤其是严重副作用的产生。 按副作用的性质可分为毒性反应和过敏反应两大类。,19,抗结核药物的副作用,按各部位发生的频率排序大致为：肝损害、胃肠反应、过敏反应、神经反应； 日本报告各种药物副作用的发生频率排序为：PZA 42.6%；TH；PAS；SM和KM 14.5%；CS；CPM；RFP 10.6% ；EVM；INH和EB 均为4.0%。我国PZA的剂量小于1.5g/d时副作用很少；,20,抗结核药物的副作用,IUATLD治疗委员会将抗结核药物不良反应分为常见、不常见、罕见三种，是良好的参考。 INH：不常见：肝炎、皮肤过敏、周围神经炎 RFP：不常见：肝炎、皮肤反应、胃肠反应、 血小板减少性紫癜、发热反应 SM：常见：皮肤过敏、眩晕、麻木、耳鸣 不常见：肾损害、再障、粒缺 PZA：常见：畏食、恶心、面红 不常见：肝炎、呕吐、关节痛、皮肤过敏,21,抗结核药物的副作用,EB：不常见：球后神经炎、关节痛 TB1：常见：胃肠反应、皮肤过敏、眩 晕、结膜炎 不常见：肝炎、多行性红斑、剥脱 性皮炎、溶贫 PAS：常见：胃肠反应 不常见：皮肤过敏、肝炎、低血钾,22,抗结核药物的副作用,副作用发生时间15d以内为68， 30d以内为82， 60d以内为92%； 用药60d未发生副作用的患者，继续用药则很少发生副作用。在用药的头60d内要特别注意观察副作用的发生。,23,抗结核药物的副作用,按器官系统分类识别或诊断抗结核药物的副作用： 胃肠道副作用：最多见。THTB1PASPZARFPEMB、RPE；INH无； 肝损害：多为一过性。H、R、Z、TB1、TH、P； 关节肿痛：Z、E，与R合用可减少发生； 神经系统副作用：周围神经炎（H/TH/E）、第八对脑神经损害（S/KM等）、视神经损害（E）、中枢神经副作用（H/E/CS）； 过敏反应：最多的为药物疹、药物热、嗜酸性细胞增多，较少见的有过敏性肺炎、呼吸困难、过敏性休克、类赫氏反应，血液系统副反应中的红斑狼疮、血小板减少性紫癜、白细胞减少、粒缺、溶贫、红细胞生成不良、再障性贫血、溶血反应、急性肾衰、大部分肝功能损害，过敏反应多在间歇疗法和再次用药的患者，多数过敏反应发生在用药后2个月内。、型变态反应均有；,24,抗结核药物的副作用,血液系统副反应：占抗结核药物副反应的10，占副反应致死者的40，是副反应的重要死亡原因，最常见的血液异常是RFP所致的血小板减少性紫癜（TB1、RFP、CPM）； 肾脏副反应：SM/KM/VM、TB1、E、P； 呼吸道副反应：较少见。H/P/S/R/E； 其他：INH、RFP、PZA、EB可使糖代谢紊乱，INH、RFP、PZA、PAS可引起出血倾向，是肺结核咯血的诱因或原因；,25,抗结核药物的副作用,药物副反应的诊断： 一是否是药物副作用； 二是毒性反应或过敏反应； 三是哪一种或哪几种药物的副作用。,26,抗结核药物的副作用,直接鉴别或确诊法：又称为激发试验或诱发试验，只适用于严重的副反应，如严重的过敏反应或中毒性肝炎。剂量从1/5开始，增加至1/3、1/2、原用量，普遍强调严重的过敏反应如过敏性休克、剥脱性皮炎，尤其是RFP引起的，作激发试验容易导致严重后果，主张用间接诊断法确定； 间接鉴别或确诊法：适用于轻度药物副反应的患者，若用于重度副反应患者，常常导致失去治疗抢救的时机。,27,抗结核药物的副作用,副作用的处理： 严重过敏反应：包括药物热（体温40以上）、各种药物性皮炎、剥脱性皮炎、过敏性休克、呼吸窘迫综合征、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血等 ； 确定过敏原；停用所有抗结核药；肾上腺素、糖皮质激素等； 严重中毒反应：指中毒性肝炎、急性肝细胞坏死性肝炎、肝功能衰竭、急性间质性肾炎、神功能衰竭、球后视神经炎等。 停用所有药物；血液透析等；,28,结核菌代谢状态,快殖菌群（A菌群）：药物的杀菌力大小依次为：INHRFPSMPZA，化疗中痰菌阴转是药物杀灭细胞外快殖菌群的标志。 间殖菌群（B菌群）：半休眠状态，只有RFP能杀灭该菌群 慢殖菌群（C菌群）：PZA对此菌群有独特的杀菌作用，用含HRZS的化疗方案治疗，可使该菌群消灭或减少到免疫力能控制的数量，这是69个月短程化疗的依据 休眠菌群（D菌群）：机体的免疫力能控制,29,结核菌代谢状态与药物作用,开放性组织如肺部病灶或空洞，氧分压高，结核菌生长繁殖活跃，PH为中性，全部杀菌药治疗都是高效；密闭组织的病变如脑、肝、肾、骨关节、淋巴结等氧分压低，结核菌生长繁殖缓慢或呈休眠状态，PH多为酸性，INH、RFP的杀菌作用减弱，SM则失去杀菌作用，使药物的治疗效果明显降低。,30,短程化疗药物的组合,INH、RFP、PZA是组成短程化疗方案的3个主要药、首选药和必选药； INH和RFP是组成短程化疗方案的核心药物； EB常常可以取代SM用于短程化疗方案； SM和EB可以作为辅助药物组成短程化疗方案； 目前公认H/R/Z/S/E是组成短程化疗的药物； RPE/RBU/OFLX组成短程化疗？,31,短程化疗的适用人群,短化的适用范围：各类型肺结核都可采用短化； 各种肺外结核应用短化的复发率较高，仍然采用长程化疗，某些相关结核病如糖尿病结核、类固醇性结核、脏器移植性结核、艾滋病结核等不适合用短化，仍主张用长程化疗； 与长程化疗比较短化有几个突出的优点：疗效优异、疗程明显缩短、节约了治疗费用。,32,化疗原则及方案,早期、联用、适量、规律、全程； 新发初治涂阳 2HRZE（S）/4HR 新发涂阴 2HRZ/4HR； 复治涂阳 2HRZES/6HRE 慢性传染源 个体化方案；,33,化疗的对象,最主要的对象，化疗的必要性极高： 1.初治涂阳肺结核 2.复治涂阳肺结核 次要的对象，化疗的必要性较高 最次要的对象，化疗的必要性最小,34,特殊类型的结核病,支气管内摸结核（EBTB） 耐药结核（DR-TB） 无反应性结核病 化疗反应性结核病,35,支气管内膜结核（1/3）,支气管内膜结核是气管、支气管黏膜或黏膜下层的病变，又称支气管结核。 通常重度肺结核并发支气管内膜结核比轻度高3倍，空洞型和痰菌阳性病例又较痰菌阴性多出3倍。女性是男性的23倍，中青年多见。 其感染途径有直接植入（最常见）、附近器官结核的蔓延及淋巴血行感染。,36,支气管内膜结核（2/3）,支气管结核的临床表现以咳嗽最多见，几乎所有病人均出现。其次是咯血、喘鸣、呼吸困难及胸痛，另外可有结核中毒症状。 支气管内膜结核的X片表现可归纳为直接和间接征象。 纤支镜是诊断EBTB的最主要检查手段。根据病变的不同时期，可分成黏膜下浸润期、溃疡期、增殖期和瘢痕期。,37,溃疡肉芽型,38,增殖型,39,瘢痕型,40,支气管内膜结核（3/3）,支气管内膜结核的治疗包括抗结核药物治疗、局部治疗、支气管镜下治疗以及手术治疗； 药物治疗与肺结核相同，但强调时间要充足。疗程可达1218个月； 局部治疗主要有雾化吸入疗法。常用5%异烟肼35ml加链霉素0.25g每日12次雾化吸入，3060天为一疗程，一般用23个疗程； 纤支镜下治疗有定点给药，灌注，激光，电刀，冷冻，微波，等。,41,EBTB 病例 1,卢XX，女性，35岁。 慢性咳嗽两年。胸片提示右中叶炎症。 纤支镜下见:右中、下叶黏膜充血水肿，表面坏死物覆盖，开口狭窄。气管及各支气管黏膜充血水肿，软骨环不清。活检示“黏膜慢性炎，见肉芽形成，一处可见凝固性坏死（首先考虑结核）。” 给予2HRZE/4HR治疗。抗痨治疗后症状即明显好转。 6个月后复查纤支镜。,42,病例 1,43,治疗6月前后之隆突,44,治疗前后之右中间支气管,45,EBTB 病例 2,陈XX，男性，35岁。 高热，咳嗽半月。胸片右上叶不张。右侧呼吸音下降。 纤支镜示“总气管及右上叶、右中间支气管黏膜充血水肿糜烂，结节样隆起，表面覆盖白色坏死物。” 痰菌（+）,46,病例 2,47,EBTB 病例 3,吕XX，女性，37岁。 干咳伴间歇发热2年，在当地一直以“支气管哮喘”治疗，效果不明显。胸片提示右肺透亮度增加。听诊可闻及局限性哮鸣音。 纤支镜示“总气管、右主、右上叶支气管黏膜充血水肿，坏死物覆盖，管腔狭窄。右中叶外段开口结节状新生物。” 痰菌（+）,48,病例 3,49,EBTB 病例 4,郑X，女性，19岁。 98年4月因咯血发现左侧肺结核，接受抗痨治疗过程中逐渐出现左下叶肺不张，左全肺不张。但无气急症状，上六楼无碍。 纤支镜下示“左主支气管瘢痕形成，开口狭窄，纤支镜不能插入。” 99年11月27日在本院行左全肺切除术。,50,病例 4,51,EBTB 病例 5,钱XX，男，53岁。 咳嗽、咳脓痰半年，痰中带血一月。在当地多次就诊，以“支气管炎”治疗。胸片及CT片示“左下肺散在病灶，肺部感染考虑”。 纤支镜示：总气管及左主、左下支气管黏膜广泛坏死物覆盖，局部黏膜凹凸不平。 毛刷涂片（+）；痰涂片（+）。,52,5,53,EBTB 病例 6,全XX，女，24岁。 慢性咳嗽、咳脓痰45个月，无发热（入院时T 37.7。C）、盗汗、乏力、消瘦； 胸片及CT片示右上肺不张，两肺下叶纹理增粗紊乱； 纤支镜“右主及右上支气管黏膜充血水肿，表面坏死物覆盖。右主结节样肿物，右上开口闭塞。” 毛刷（），痰菌（）； 抗结核治疗一周，咳嗽好转，脓痰减少。,54,病例 6,55,吕XX，男，41岁； 咳嗽、咳痰二月，声音嘶哑伴气促两周； 胸片示：两肺弥漫性斑点状阴影； 纤支镜：双侧声带充血水肿，表面粗糙；左上支气管开口黏膜肿胀，坏死物覆盖； 痰菌（+）； 治疗2月后，气急明显加重，吸气时闻及喘鸣音；复查之胸片显示病灶有较明显吸收好转；即复查纤支镜。,EBTB 病例 7,56,病例 7,57,病例 7(治疗2月前后之声门),58,想一想猜一猜,59,60,61,耐药性结核病（1/6）,耐药结核病（DR-TB）系指病人排出的结核菌对常用抗结核药物产生耐药，包括原发耐药和获得性耐药，对任何1种药物或任何多种药物耐药。对不包括INH或RFP的其他任何1种药物耐药，一般不会影响疗效；对不包括INH或RFP的其他任何2种药物耐药，影响疗效较小，也不会发展成慢性病人。 多耐药结核病（MDR-TB），WHO的定义是指结核病人标本中的结核菌至少对INH和RFP二者耐药。发生MDR时，若不改变化疗方案，耐HR者必然导致化疗失败，耐其他2种以上药物者，影响疗效很小。,62,耐药性结核病（2/6）,耐药发生的原因是多方面的。耐药的潜在原因： 应用单药治疗； 将不可靠的药物作为联合用药，如初治病人联合INH和EMB或在INH原始耐药高的地区对初治病人联合INH和RFP治疗，可以造成很高的治疗失败率； 增药综合征或单药综合征； 应用药效不可靠的药物，如血药浓度不够，生物利用度差的复合制剂等； 药物供应不规则； 短时间内频繁更换药物，或间断重复使用。,63,耐药性结核病（3/6）,其治疗应遵循三个原则： 必须根据药敏试验选用敏感的药物，与已发生耐药的药物无交叉耐药的药物；综合治疗： 以化疗为主，适当选择应用辅助治疗，二者不可偏废； 必须实行全程督导治疗；目前对MDR-TB多主张住院治疗。,64,耐药性结核病（4/6）,其治疗方法是： 单耐一种药物，或耐HR以外两种以上的药物，只要更换同数量的敏感药物，就可保证疗效。 若耐HR两种以上的药物，则必须选用三种以上的敏感药物或新药治疗。可选择的药物有利福喷汀（RPT）、利福布丁（RBT）、喹诺酮类（氧氟沙星、环丙沙星等）、阿莫西林与克拉维酸复合制剂、阿米卡星、力克非疾等。,65,耐药性结核病（5/6）,制定耐药性结核病的化疗方案与确定疗程长短的原则是个体化，一般认为至少需要3种敏感药物组成化疗方案，绝大多数由45种有效药物组成； 疗程长短尚无一致意见。有认为需要24个月，也有认为要痰菌阴转后继续治疗至少1年，总的疗程1836个月； 耐药性结核病在化疗的同时必须联合应用辅助治疗以增强疗效。辅助治疗有手术治疗、免疫治疗、人工气腹、局部治疗。,66,耐药性结核病（6/6）,耐药 建议方案 疗程 H R+Z+S 69M H+E R+Z+S+F 612M H+R Z+E+S+F 1824M H+R+E Z+E+F+2个其它药 转阴后 H+R+Z E+S+F+2个其它药 转阴后 H+R+Z+E S+F+3个其它药 转阴后 其它药 ,67,无反应性结核病（1/7）,无反应性结核病是一种少见的、严重的全身性结核病，是全身血行播散型结核病的一种特殊类型，是结核病的主要死因。 无反应性结核病的病理改变非常具有特征性，是其名称的来源，也是诊断的最终依据。 其病变累及范围极广，可同时累及全身所有组织和脏器，其中以肺、肝、脾、淋巴结和肾是最常见的受累器官。,68,无反应性结核病（2/7）,无反应性结核病的发病机制尚有不同的解释，影响因素很多。但以免疫耐受和免疫抑制为重点，无反应性结核病与这两种免疫状况均有关联。 免疫耐受是特异性的，即机体免疫系统对结核杆菌应有的特异性免疫反应消失，但对其他抗原的免疫应答仍正常存在 。免疫抑制是指机体免疫系统对各类抗原的特异性或非特异性免疫应答均减弱或丧失的状态。,69,无反应性结核病（3/7）,无反应性结核病的临床表现多种多样，多数呈急性起病，全身中毒症状明显，病情凶险危重。病人往往因急性发热、寒战、胸痛、腹胀痛、头痛腰痛、肌无力、肝脾肿大、阻塞性黄疸，甚至全身水肿等表现就诊。许多病人迅速出现恶液质的典型表现，且经过强力的抗结核治疗，病情不但不好转反而进一步加重，常常不治而亡。,70,无反应性结核病（4/7）,无反应性结核病病人的标本中抗酸杆菌阳性率很高，痰、胸腹水、脑脊液、血培养等都能有很高的抗酸杆菌的检出率；淋巴结穿刺活检的抗酸杆菌的阳性率更是高达90%以上；血液学检查可见类白血病反应和外周白细胞减少、血小板减少、严重的贫血等；骨髓象可见到严重抑制、反应性网状细胞及浆细胞增多等改变；肝、肾功能可有异常；血沉明显增快；水电解质紊乱如低钾、低钠等；血气分析可有明显的代谢性酸碱失衡改变；结核菌素试验阴性。,71,无反应性结核病（5/7）,无反应性结核病的胸部X线改变多为弥漫不均的粟粒样、片絮样阴影，也有部分病人呈巨块样改变。但病人胸部出现阳性病灶的时间较普通结核病灶晚。一旦出现病灶，则变化十分迅速，加重过程明显，很快出现支气管播散。肺部病变常同时伴有胸膜渗出、肺门及纵隔淋巴结肿大等。,72,无反应性结核病（6/7）,由于无反应性结核病的临床表现极为复杂且缺乏特征性，临床上也很少见，故极易误诊漏诊。 其诊断的依据就是细菌学和组织学检