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,COPD疾病进展与临床表型 COPD发病核心机制 UPLIFT与TORCH研究解读与启示： ICS/LABA（舒利迭）Vs LAAC（思力华 ） COPD早期干预治疗的必要与重要性,内容大纲,Concepts of disease progression,呼气,容积,吸气,气流,Smooth muscle contraction and proliferation,Cellular mechanisms of disease progression in COPD,呼吸困难 急性发作 死亡,The progression & phenotype of COPD（many faces）,J Reilly,a clinically identifiable set of symptoms/physiology which developed through. identifiable interactions of environment with genetics. which leads to the development of an identifiable pathobiologic process with specific biomarker/s with implications for natural history and treatment,Genotype,Environment,Pathobiology (markers),Clinical features,Treatment responsiveness,Natural history,Clinicians view of disease phenotyping,Candidate features for genotyping and phenotyping,Genetic Sex Atopy -1 PiD Susceptible smokers Metabolic rate Ventilatory drive,Environmental Smoking Inhaled particulates Inhaled fumes Bacterial colonization,Phenotypic Bronchodilator responsiveness Emphysema distribution Hyperinflation Exacerbation frequency Rate of lung function decline Mucus hypersecretion Low exercise capacity Deconditioning Involuntary weight loss Pulmonary vasculopathy,Induced Bronchodilator responsiveness Corticosteroid responsiveness Corticosteroid complications,Phenotyping in COPD（COPD的表型）,Cluster analysis with reduction by principal component analysis (PCA),Bergil P-R, et al, ERJ 2010 (in press),n = 322 patients,COPD疾病进展与临床表型 COPD发病核心机制：气道炎症 Vs 气体陷闭 UPLIFT与TORCH研究解读与启示： ICS/LABA（舒利迭）Vs LAAC（思力华 ） COPD早期干预治疗的必要与重要性 病例分析，Q & A,内容大纲（outline）,Defining the components of the system: （Base case features for phenotypic model in UPLIFT）,Ethnicity Geography (northern or southern; tropical, temperate or arctic) Age Sex Smoking history history (pack-years) Responsiveness to inhaled short-acting bronchodilators Baseline severity of disease (GOLD Stage) Baseline lung function (FEV1) Health status BODE index Exacerbation history frequent or seldom Presence of co-morbidities Organ systems ischemic heart disease, cerebrovascular disease,COPD疾病进展与临床表型 COPD发病核心机制：气道炎症 Vs 气体陷闭 UPLIFT与TORCH研究解读与启示： ICS/LABA（舒利迭）Vs LAAC（思力华 ） COPD早期干预治疗的必要与重要性,内容大纲,Barnes PJ (1999; 2000),COPD发病机制：包括气道炎症和迷走通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损 （肺气肿）,气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩 气道痉挛,气道炎症通路,COPD的气道病理改变,Hogg et al. N Engl J Med. 2004;350:2645-2653.,A,B,C,D,COPD治疗管理目标,缓解症状 改善运动耐受性 改善健康状况 预防和治疗病情加重,短期,GOLD 2008,长期,预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率,更好地生活延长寿命,可逆因素 中央和外周气道平滑肌 的收缩 支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度,不可逆因素 气道纤维化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭,COPD治疗主要针对可逆因素,COPD疾病进展与临床表型 COPD发病核心机制：气道炎症 Vs 气体陷闭 UPLIFT与TORCH研究解读与启示： ICS/LABA（舒利迭）Vs LAAC（思力华 ） COPD早期干预治疗的必要与重要性,内容大纲,研究假设、设计和基线数据,患者入组分布情况,2027 未通过研究入组筛选,3006对照组,1 未接受治疗药物,0 未接受治疗药物,2986 噻托溴铵 + 其他呼吸系统治疗用药,1099 退出 627 不良事件 300 撤回知情同意书 48 违反试验流程 64 失访 60 其他,3006 安慰剂 + 其他呼吸系统治疗用药,1887 完成研究,1358 退出 746 不良事件 403 撤回知情同意书 75 违反试验流程 76 失访 58 其他,1648 完成研究,患者招募,随机分组,退出情况,2987 噻托溴铵组,5993 参加随机分组 (490 中心, 37 国家),8020 参加研究初筛测评,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,启示一： UPLIFT研究结果支持及早治疗吗?,COPD患者更早出现活动量下降,0,与同龄的健康人相比，COPD 患者的活动量显得很小 所有GOLD级别的患者中，都可出现活动量下降的情况,行走时间 (分钟),FEV1 65%,FEV1 25%,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,健康人,GOLD I & II,GOLD III,GOLD IV,FEV1 38%,Pitta et al. AJRCCM 2005; 171: 972-977,UPLIFT 研究结果亚组分析 中度COPD患者,中度COPD 患者比例 UPLIFT 比 TORCH ,0,10,20,30,40,50,60,中度,重度,极重度,% of predicted post-bronchodilator FEV1,*based on Abstract presentations at ERS 2006, not in NEJM publication,UPLIFT,TORCH,35%,51%,15%,46%,44%,8.4%,0,10,20,30,40,50,60,中度,重度,极重度,% of post-bronchodilator FEV1,Consort diagram for UPLIFT GOLD II,Decramer, et al. Lancet 2009; August: 1-8.,*单独或联合使用 包括短效和长效抗胆碱能药物 ICS = 吸入糖皮质激素; LABA =长效激动剂,中度COPD (GOLD II) 患者基线用药情况,尽管GOLD指南明确指出ICS仅在重度或极重度患者并且伴随反复急性加重发作时加用, 但亚组分析发现, 入组患者中GOLD II 患者中有超过一半的患者使用ICS, 而使用抗胆碱能药物的比例最低,思力华(噻托溴铵)可以显著降低中度COPD患者 的支气管扩张剂应用后的FEV1下降率,(74%使用 ICS ，72%使用 LABA),=6 P=0.02,=0 P=0.88,= -9 P=0.24,II,III,IV,GOLD Stage,FEV1下降速率（mL/年）,N=1218,N=1156,N=1104,N=1031,N=194,N=185,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,思力华(噻托溴铵)可持续4年稳定显著改善中度COPD患者健康相关生活质量 (P0.001),0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,月,改善,*,*,*,*,*,*,*,*,差值: 2.9 3.9单位 (各时间点p0.001 ),思力华(噻托溴铵)显著减少中度COPD患者的急性加重风险,延缓首次急性加重时间5.6个月 减少20%急性加重次数,迄今为止纳入样本量最大的中度COPD患者的大型研究 2,700 名患者,持续4年时间 中度COPD患者的FEV1 年下降速率最快 思力华(噻托溴铵)显著延缓中度COPD患者的FEV1下降率, 持续4年时间显著改善肺功能和健康相关生活质量 思力华(噻托溴铵)显著减少急性加重发作和急性加重导致的住院风险 证实了COPD及早治疗的好处： 治疗获益最大的疾病阶段 影响疾病进程是非常必要的,UPLIFT 研究结果亚组分析中度COPD患者小结：改变了我们对中度COPD疾病的认识,患者入组基线特征,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,FIGURE 2. a) Pre-bronchodilator FEV1 and b) Post-bronchodilator FEV1 during 4 yrs.,Tiotropium as a First Maintenance Drug in COPD: Secondary Analysis of the UPLIFT trial,Thierry Troosters, Bartolome Celli, Ted Lystig, Steven Kesten, Sunil Mehra, Donald P. Tashkin, Marc Decramer On behalf of the UPLIFT investigators. ERJ 2010 （in press）,Phenotyping in COPD（COPD的表型）,Cluster analysis with reduction by principal component analysis (PCA),Bergil P-R, et al, ERJ 2010 (in press),n = 322 patients,Summary of Treatment Effects by Phenotype,启示二： UPLIFT Vs TORCH Vs INSPIRE,UPLIFT研究设计关键事实,患者随机分组接受治疗 噻托溴铵 (18 ug) 安慰剂 每日1次, 通过吸乐吸入装置 允许: 除了吸入型抗胆碱能药物以外的所有呼吸系统治疗药物 在研究结束后30天跟踪随访期患者使用异丙托溴铵进行治疗 “安慰剂组”非空白，此后称“对照组”（更符合伦理道德）,UPLIFT 研究的与众不同之处,SAAC = 短效抗胆碱药 ICS = 吸入型糖皮质激素; LABA =长效 2受体激动剂; OCS = 口服糖皮质激素,UPLIFT对照组FEV1下降速率低于以前的某些长期研究,*整个研究周期内，除了吸入性抗胆碱药物之 外允许应用所有的呼吸科药物,S =沙美特罗, F = 氟替卡松, SFC, 沙美特罗-氟替卡松联用,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,0,20,40,60,80,69,47,Euroscop LHSII,UPLIFT stage II,49,47,Isolde (II-III) Torch (II:35%) (III-IV: 65%),59,55,UPLIFT III,UPLIFT IV,38,23,I级,II级或 II&III级,IV级,III级,FEV1下降 (ml/年),60ml/年,50 ml/年,40 ml/年,20 ml/年,各种GOLD 级别的FEV1下降 : 长期试验中安慰剂组的数据,BRONCUS (II:75%),UPLIFT 为对照组,FEV1下降的改善与COPD严重程度之间的函数关系,FEV1 (%预计值),年龄 （岁）,GOLD 级别,SFC = 沙美特罗/氟替卡松联用,0,1,危险比 (噻托溴铵/对照),1.5,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,UPLIFT研究显示： 思力华(噻托溴铵)可影响死亡率,致死性不良事件,启示三： 中重度COPD联合治疗的优化策略 ICS/LABA Vs LAAC/LABA Vs ICS/LAAC Vs LAAC/Theophylline?,联合治疗: LAAC+LABA Vs ICS+LABA,Klaus F. Rabe et al. CHEST 2008; 134:255262,给药12小时内FEV1的变化,第42天，随时间变化的FEV1 L/min 校正平均值(SE) ：,Klaus F. Rabe et al. CHEST 2008; 134:255262,给药12小时内 FVC的变化：,第42天，随时间变化的FVC L 校正平均值(SE) ：,Klaus F. Rabe et al. CHEST 2008; 134:255262,Effect of add-on therapy of tiotropium in COPD treated with theophylline,Tomotaka Kawayama, Tomoaki Hoshino, Masao Ichiki, et al. Int J Chronic Obstruct Pulmonary Dis. 2008;3(1):137147,Theophylline + LAAC Vs Theophylline,Figure 1. Study design,Figure 3. Changes in FVC and FEV1 in the theophylline alone (white squares) and the combination therapy group (black squares).,Persistence of symptoms,Frequent exacerbations Signs of “Asthma”,Tiotropio y Salmeterol Formoterol,Salmeterol / Fluti