紫杉醇与泰索帝多西他赛.ppt

泰索帝新一代的紫杉类化疗药 -泰索帝与紫杉醇的区别,赛诺菲-安万特 肿瘤部,内容,活性物质来源及性状 结构特征 剂型 作用机理 药代动力学 体外活性 耐药性比较 临床适应症 预防性用药 毒副作用,活性物质来源,紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体 泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂,泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性,结构特征：泰索帝与紫杉醇,D：烷氧基 P：苯甲酰苯基 D：羟基 P：乙酰基 泰索帝的取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此泰索帝与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍,相同点： 紫杉类特征结构 4，5位：含O四环结构 不同点：,剂型,紫杉醇： 30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和49.7% USP规格无水乙醇 泰索帝： 泰索帝浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w),紫杉醇： 稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应,20nm,微管水平上作用机制,微管蛋白,微 管,紫杉类,抑制解聚,促进聚合,紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚,泰索帝的药代动力学,t 1/2 =4 min t 1/2 = 36 min t 1/2 = 11.1 hour CL= 21 l/h/m2 Vss= 113 l 峰浓度: 3.7mg/ml AUC: 4.6mg/ml.h,时间(小时),浓度 (g/ml),泰索帝 紫杉醇,时间（分钟）,60,120,180,时间（分钟）,摄入 细胞,泰索帝 紫杉醇,流出 细胞,a,b,100 90 80 70 60 50 40 30 20,(pmol/106 cell),细胞内药物(%),泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较,泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍,细胞株 IC50a(ng/ml) IC50(紫杉醇),体外细胞毒作用的比较,泰索帝 紫杉醇 IC50 (泰索帝) P388小鼠白血病b 35 180 5.1 SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b 35 300 8.6 Calc 18人乳腺癌b 5 30 6.0 HCT116人结肠癌b 7 9 1.3 T24人膀胱癌b 4 8 2.0 KB人表皮样癌b 8 75 9.3 KB人表皮样癌c 1500 18000 12.0 N417人小细胞肺癌c 150 1700 11.3,a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养,值比,泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.312倍,耐药性比较,紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药 泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝的交叉耐药性,临床适应症,泰索帝FDA及EU批准适应症,1995年 FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗 1999年 FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后) 2000年 FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗 2003年 FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗 2004年 FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗 2004年 FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗 2005年 欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌 2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗 2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗,预防性用药,紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前3060分钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg） 泰索帝： 3周方案： 3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次，连用三天 标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次 每周方案： 在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次,泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单,血液学不良反应比较,紫杉醇： 剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大 24小时的毒性比3小时大 中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复 泰索帝： 在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应 在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3) 可逆的及非蓄积性的 很少并发感染及发热,对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药,非血液学不良反应,紫杉醇 过敏反应 心血管毒性 神经毒性 关节痛/肌肉痛 胃肠道反应 脱发 指甲改变 皮肤病变 水肿,泰索帝 过敏反应 皮肤及皮下组织异常 体液潴留 胃肠道不适 神经系统异常 心脏异常 肝胆系统异常 脱发 眼部异常,过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应,规格/贮藏/有效期,产品,项目,结论,泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物 与紫杉醇相比结构，剂型更合理 较紫杉醇更高效，更低毒 与紫杉醇无交叉耐药 与紫杉醇相比有更广的临床适应症 与紫杉醇相比使用更方便,泰索帝与紫杉醇的临床差异,转移性或局部晚期乳腺癌的化疗 HER2阳性晚期乳腺癌的化疗 早期乳腺癌的辅助化疗,转移性或局部晚期乳腺癌 的化疗,比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC 的III期临床试验,随机,泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w,紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w,国际多中心研究 (TAX 311),用药直至疾病进展,泰索帝用药前1天开始给予地塞米松 8mg po bid x5 d,地塞米松 20mg po 12 & 6h + 苯海拉明 50mg iv + 西咪替丁 300mg iv,无预防性应用G-CSF或抗生素,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,研究目的 （TAX 311）,主要研究终点: 缓解率 毒性 (NCI CTC) 次要研究终点: 缓解期 到疾病进展时间 总生存 生活质量,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,入组标准,具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌 骨髓、肝、肾功能正常 无2度的外周神经病变 既往未应用过紫杉类药物 既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,入组标准,研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗: 转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗 蒽环类辅助或新辅助治疗，12个月内出现疾病复发,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,患者和肿瘤特征,泰索帝 紫杉醇 n=225(%) n=224(%) 中位年龄 (范围), y 56 (22-93) 54(28-82) 分期 LABC 13(6) 18(8) MBC 212(94) 206(92) 转移灶 内脏 172(76) 169(75) 软组织 132(59) 127(57) 转移器官 1 59(26) 59(26) 2 74(33) 79(35) 3 92(42) 86(38) HR 阳性 126(56) 112(50),P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,既往治疗,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值 可评价患者 ORR 37.4% 26.4% 0.02 疾病稳定(SD) 43.3% 43.8% 疾病进展(PD) 19.3% 29.9%,客观缓解率,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值* 中位缓解期(月) 7.5 4.6 0.01 95% confidential interval 5.8-9.1 3.9-6.0,缓解期 意向治疗人群,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,* Log-rank test,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值* 事件数 174 198 中位 TTP (月) 5.7 3.6 0.0001 95% confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2,到疾病进展时间 意向治疗人群,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,* Log-rank test,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,10,20,30,40,50,60,70,至疾病进展时间 (月),疾病无进展比例,到疾病进展时间 意向治疗人群,P0.0001,Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670,检验值,紫杉醇,泰索帝,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值* 事件数 194 202 中位 OS (月) 15.4 12.7 0.03 95% confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8,总生存 意向治疗人群,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,* Log-rank test,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,20,40,60,80,100,生存时间 (月),生 存 率,检验值,紫杉醇,泰索帝,总生存 意向治疗人群,P=0.03,Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670,血液学不良反应,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,非血液学不良反应,总结,泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇 在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.4% vs 26.4% p=0.02) 泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反应的发生率较高,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,总结,泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于紫杉醇组 (5.7 mos vs 3.6 mos p0.0001) 泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组 (15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03) 这个研究结果与其它II期和III期临床试验的结果相一致,P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670,HER2阳性晚期乳腺癌的治化疗,泰索帝 + 赫赛汀,“对HER 2+ 的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是一线治疗方案的唯一选择” Extra J-M, et al. EJC Suppl. Vol.1, No.5 (September), 2003 (including slides),HER 2+的内脏转移的乳腺癌患者的 治疗选择,*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类的后继治疗 #作为紫杉烷类的后继治疗,3线,2线,赫赛汀单药治疗*,紫杉醇+赫赛汀#,是否存在更好的选择？,有效率18%,有效率49%,实验原理 (1),已经证实赫赛汀 可以作为HER2-阳性转移性乳腺癌患者的单药治疗或与紫杉醇联合使用 作为一线治疗方案，加用赫赛汀与紫杉醇联合治疗能够显著延长患者生存期 (24.8 vs 17.9 个月) 多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物之一,实验原理 (2),泰索帝和赫赛汀联合化疗已经证实具有协同作用， 而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生附加效应. 1,紫杉醇+曲妥单抗,SK-BR-3,BT-474,MDA-MB-361,MDA-MB-453,2.0,1.0,0.0,泰索帝+曲妥单抗,2.0,1.0,0.0,*,*,*,*,* p 0.0001 * p 0.001 * P 0.05,协同 拮抗, 协同 拮抗,1. Pegram MD, et al. JNCI 2004; 96: 739-49,联合指数,实验设计 (M77001),研究目的,主要终点 总有效率 二级终点 安全性特点 疾病进展时间 (TTP) 治疗失败时间 (TTF) 有效期持续时间 1年存活率 中位存活时间,入组标准,HER2-阳性 (IHC 3+ 和/或 FISH+) 转移性乳腺癌 IHC 2+ 初始可以纳入 (1999年7月2000年8月) 女性, 1870岁 ECOG 2 预期寿命 12 weeks LVEF 50% 至少进行1次病变部位的二维检测 骨髓、肝、肾功能能耐受 既往未接受针对治疗转移性乳腺癌的化疗 既往未接受紫杉烷类药物或抗HER治疗,患者特征(1),*8例患者 IHC 2+/FISH-; 1例患者IHC 0/1+/FISH未知n (单用多烯紫杉醇),患者特征 (2),药物剂量,有效率 (ITT),亚组中有效率,疾病再次进展时间,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,预期概率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,p=0.0001,月,5.7,10.6,意向治疗人群,截止于12个月,疾病再次进展 +4.9个月,1.0,预期概率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,月,p=0.0062,22.1,30.5,泰索帝 + 赫赛汀 单用泰索帝,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,生存期,生存期 +8.4个月,改变治疗方案的患者存活期,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,预期概率,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,月,19.1,30.5,24.5,意向治疗人群,截止于12个月,有效率,*Kaplan-Meier 估测,非血液系统毒性 (3/4级),发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况,血液系统毒性 (3/4级),发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况,赫赛汀+紫杉类,赫赛汀+紫杉类,赫赛汀+紫杉类,赫赛汀+紫杉类,HER 2阳性脏器转移的乳腺癌患者的治疗选择,结论,对于处于进展期HER 2+脏器转移的患者，泰索帝和赫赛汀联合治疗与泰索帝单药治疗作为一线方案相比： 生存期延长 8 个月 TTP几乎增倍 有效期持续时间超过2倍 耐受性良好 使用方便,国外新批准适应症,2004年8月23日FDA批准TAC辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌 2005年1月11日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症, 包括 1）TAC方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。 2）泰索帝赫赛汀用于HER-2基因高表达的转移性乳腺癌治疗。,根据FDA、欧盟批准的新适应症 泰索帝方案（TAC）适用于： 淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗（无论受体状态，HER2 状态，淋巴结数目）,早期乳腺癌的辅助化疗,泰索帝 现状： 针对乳腺癌辅助化疗的研究 BCIRG 001 PACS 01 TC vs AC,BCIRG 001: 研究设计,6 x TAC q3w 泰索帝 75 mg/m2 阿霉素 50 mg/m2 环磷酰胺 500 mg/m2,6 x FAC q3w 5-FU 500 mg/m2 阿霉素 50 mg/m2 环磷酰胺 500 mg/m2 地塞米松预处理, 8 mg bid口服, 3 days 预防应用环丙沙星 500 mg bid, day 5-14,分层 淋巴结 13; 4+ 中央,N=1491,R,三苯氧胺 20 mg/day for 5 years ER 和/或 PR 阳性患者 放疗 所有行保乳手术患者 根据每一个中心的治疗指南,化疗后治疗方案,BCIRG 001,Martin M et. al, SABCS 2003 (abs 43),BCIRG 001: 主要结果,在中位随访55个月后，同FAC组相比较： TAC组显著改善： DFS: 相对降低28%复发风险 OS: 相对降低30%死亡风险 同FAC组相比，TAC组显著改善DFS，且不受淋巴结受累、激素受体以及HER2情况影响 中性粒细胞减少性发热在TAC组中更为常见(24.7%)， 但并无致死性败血症发生,BCIRG 001: 关键结论,TAC联合化疗方案可较FAC方案显著改善DFS及OS 同对照组（FAC）相比，TAC组DFS及OS 优势最为明显 DFS优势不受下列因素影响： 激素受体情况 HER2受体情况 淋巴结受累情况 强烈推荐在TAC组中预防性应用G-CSF 对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，TAC方案是高效且易管理的化疗方案,手术,R,6 x FE100C q3w F 氟脲嘧啶 500 mg/m d1 E 表阿霉素 100 mg/m d1 C 环磷酰胺 500 mg/m d1,3 x FE100C3 x 泰索帝 q3w FEC 100 mg/m2 q3w，3个疗程 序贯 T 泰索帝 100 mg/m d1 q3w，3个疗程,分层依据： 中心 年龄: 50; 50 淋巴结: 13; 4,PACS 01: 研究设计,N=1999,PACS 01: 主要结果,在中位随访59.7个月后，同6FE100C方案相比较: 3FE100C3T方案显著改善: DFS: 相对降低17%复发风险 OS: 相对降低23%死亡风险 3FE100C3T方案较6FE100C方案显著降低心血管事件发生率，且血液学毒性反应较少；但中性粒细胞减少性发热的发生率较高(11.2% vs. 8.4%; p=0.03),*Log-rank 检验,PACS 01: 关键结论,同对照组（ 6FE100C ）相比，3FE100C3T序贯化疗方案可以显著改善DFS及OS DFS优势不受下列因素影响： 激素受体情况 淋巴结受累情况 序贯化疗方案中性粒细胞减少性发热发生率为11.2% (联合化疗方案为24.7%) 因此，3FE100C3T方案优于联合化疗方案 对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说， 3FE100C3T方案是高效且易管理的化疗方案,TC vs. AC: 研究设计,71% ER+ 48% N,4 x AC q3w 阿霉素 60 mg/m2 环磷酰胺 600 mg/m2,n=510,4 x TC q3w 泰索帝 75 mg/m2 环磷酰胺 600 mg/m2,n=506,N=1016,TC vs. AC: 主要结果,TC方案显著改善无病生存期 相对降低33%复发风险 TC方案改善平均生存时间 相对降低24%死亡风险 同AC方案相比，TC方案中性粒细胞减少性发热发生率更高(6% vs. 3%) 同TC方案相比，AC方案恶心呕吐的发生率更高,在中位随访66个月后，同AC方案相比:,TC vs. AC: 关键结论,本研究证实了泰索帝在辅助化疗中的疗效 本研究首次报道了一种非蒽环类药品联合化疗方案在乳腺癌辅助化疗中具显著DFS优势 对可手术的乳腺癌患者来说，TC方案是以泰索帝为基础的首选非蒽环类辅助化疗方案 对可手术患者来说，TC方案是高效且易管理的化疗方案,紫杉醇试验： CALGB 9344 NSABP B28 GEICAM 9906 CALGB C9741 ECOG E1199,4 x A60C q3w 环磷酰胺 600 mg/m2 + 阿霉素 60 mg/m2,CALGB 9344: 研究设计,N=3121,R,4 x A75C q3w 环磷酰胺 600 mg/m2 + 阿霉素 75 mg/m2,4 x A90C q3w 环磷酰胺 600 mg/m2 + 阿霉素 90 mg/m2 (+ G-CSF),4 x AC 环磷酰胺 600 mg/m2 + 阿霉素 60 mg/m2,NSABP B28: 研究设计,N=3060,R,4 x 紫杉醇l 225 mg/m2,4 x AC 环磷酰胺 600 mg/m2+ 阿霉素 60 mg/m2,CALGB 9344及NSABP B28: 主要结果,CALGB 9344,NSABP B28,OS,DFS,p=0.0023,100,80,60,40,20,0,%无病,时间 (年)r,100,60,40,20,0,0,2,4,5,7,1,3,6,80,时间 (年),p=0.008,% 无病,0,2,4,5,7,1,3,6,p=0.0064,100,80,60,40,20,0,% 存活,时间 (年),100,60,40,20,0,0,2,4,5,7,1,3,6,80,时间 (年),p=NS,% 存活,0,2,4,5,7,1,3,6,GEICAM 9906: 研究设计,R,N=1248 N+患者,6 x FE90C q3w 氟脲嘧啶 600 mg/m 表阿霉素 90 mg/m 环磷酰胺 600 mg/m,4 x FE90C q3w 8 x P qw 紫杉醇 100 mg/m2,n=634,n=614,GEICAM 9906: 主要结果,在中位随访46个月后，同6FE90C方案相比: 4FE90C8P方案显著改善DFS:相对降低36%复发风险 OS无显著差异 4FE90C8P方案中性粒细胞减少性发热发生率为5%；6FE90C方案为9% 4FE90C8P方案不良反应包括: 中度神经病变 虚弱 肌痛,GEICAM 9906: 关键结论,4FE90C8P方案较6FE90C方案相比，疗程更长且紫杉醇剂量更大: 17 vs. 15 周 100 mg/m2 vs. 80 mg/m2 qw 紫杉醇 90 mg/m2 表阿霉素并非同FE100C方案比较的标准剂量 4FE90C8P方案及FE90C方案间并无观察到显著总生存期差异 同时NSABP B28 试验证实，ACP 方案亦未较AC方案更具显著总生存期优势 3FE100C3泰索帝方案在PACS 01 试验中为唯一较FE100C方案显著改善DFS的化疗方案,CALGB C9741: 研究设计,R,N+ 患者9/973/99 N=2005,序贯化疗: A q3w P q3w C q3w,序贯化疗: + 非格斯丁filgrastim A q2w P q2w C q2w,联合化疗: AC q3w P q3w,联合化疗: +非格斯丁 AC q2w P q2w,CALGB C9741: 主要结果 (1),数据发表于2002年6月，经36个月的随访 数据经78个月随访后于SABCS 2005更新 联合化疗以及序贯化疗间DFS及OS无差异 每2周给药方案DFS及OS优于每3周给药方案，但仅限于ER 患者 每2周给药方案安全性较佳，但推荐在化疗前预防性应用 G-CSF,CALGB C9741: 主要结果 (2),CALGB C9741: 关键结论,本实验首次针对紫杉醇在乳腺癌辅助化疗方面的给药密度进行研究 引自文章摘要： “在ER 患者中，每2周给药方案化疗的优势已经由复发风险的降低得到了证实，在随访至第三年时疗效亦十分醒目” C. Hudis et al. SABCS 2005, Abstr. 41 对泰索帝而言，每3周给药为最理想的方案,ECOG E1199: 研究设计,R,入选标准: 可手术的II 期或 IIIA 期乳腺癌 淋巴结+或 淋巴结高危患者,4 x AC q3w 4 x 紫杉醇 (175 mg/m2) q3w,4 x AC q3w 12 x 紫杉醇 (80 mg/m2) q1w,4 x AC q3w 4 x 泰索帝 (100 mg/m2) q3w,4 x AC q3w 12 x 泰索帝 (35 mg/m2)