肾上腺皮质激素类药物.ppt

肾上腺皮质激素类药物,概述 第一节 糖皮质激素 第二节 盐皮质激素 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,1,下丘脑-垂体-肾上腺轴,感染、创伤、手术、分娩、过劳、大量出汗、突然中断治疗等,1920年 1936年 1948年 1950年,Addisons disease,临床表现为皮质醇（cortisol，hydrocortisone）缺乏所引起的症状: 全身乏力，虚弱消瘦，皮肤，粘膜色素沉着，皮肤外露部位、关节皱褶处明显色素沉着，同时口腔、唇、舌、颊粘膜均有色素沉着，女性阴毛腋毛减少，男性性功能减退。 病情严重者可导致肾上腺危象，常发生于应激情况下。表现为恶心，呕吐，腹泻，严重脱水，血压降低，心率快，脉细弱，常有高热，低血糖症，低钠血症等，可危及生命。 阿狄森病的诊断主要依靠血尿皮质醇、血ACTH水平测定。 诊断明确的患者需要肾上腺皮质激素（可的松类）终生替代治疗，遇到感染等应激状况还需要加量。,1855年首次报道,4,肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones） 球状带：盐皮质激素，醛固酮（aldosterone）、去氧皮质酮等。 束状带：糖皮质激素，氢化可的松（cortisol）等，受促皮质素（ACTH）调节。 网状带：性激素，主要为雄激素。,/medicine/phy/raineylab/objective.html,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切。,5,比较P179,6,第一节 糖皮质激素 Glucocorticoids（GC）,GC作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。 生理情况：主要影响正常物质代谢过程； 应激状态：使机体适应内外变化所产生 的强烈刺激； 超生理剂量：抗炎、抗免疫等药理作用。,【体内过程】,口服、注射均可吸收。 氢化可的松在血浆中约有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，另有10%与白蛋白结合。 CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。 肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。,7,8,【体内过程】,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由尿排出。 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。 与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等合用时需加大皮质激素的用量。 氢化可的松的血浆t1/2为80144min，但在28h后仍具有生物活性，可维持812h；剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲亢时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200min。,9,常用GC类药物的比较,10,【药理作用及作用机制】 1、GC对代谢的影响,糖代谢 能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。 蛋白质代谢 加速胸腺、肌肉、骨等组织的蛋白质分解，造成负氮平衡；大剂量还能抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等。某些患者须合用蛋白同化类激素。,11,脂肪代谢 大剂量长期用可促进皮下脂肪分解，重新分布于面、胸、颈背、腹部和臀部，形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。 核酸代谢 对各种代谢的影响，通过敏感组织中的核酸代谢（如诱导特殊mRNA合成）来实现。 水和电解质代谢 也有较弱的盐皮质激素的作用，能保钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质疏松。,【药理作用及作用机制】 1、GC对代谢的影响,【药理作用及作用机制】,2、允许作用（Permissive action） GC对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的血糖升高作用,12,对代谢的影响：升糖降蛋分脂，保钠排钾排钙,13,【药理作用及作用机制】 3、抗炎作用,GC有强大的抗炎作用，能抑制多种原因如物理性、化学性、免疫性、病原生物性等所引起的炎症反应。 在炎症早期，可增高血管紧张性、减轻充血、降低毛细血管通透性，抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少炎症因子释放，因此减轻渗出、水肿，从而改善红、肿、热、痛等症状。 在炎症后期，可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 但须注意，炎症反应是机体的一种防御性反应，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，GC若使用不当，可致感染扩散、阻碍创口愈合。,抗炎不抗菌，治标不治本,抗炎作用的机制,基因效应，与胞内GR结合 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导脂皮素1（PLA2抑制剂）的生成；抑制iNOS和COX-2的表达。P180、P299 抑制细胞因子及粘附分子的表达，影响其效应的发挥。 诱导炎症细胞凋亡。 快速效应：膜受体；非基因的生化效应；胞内受体的受体外成分介导的信号通路,14,15,基因效应的机制,【药理作用及作用机制】 4、免疫抑制与抗过敏作用,对免疫系统有多方面的抑制作用 对啮齿动物、家兔：胸腺缩小，淋巴细胞溶解 对豚鼠、灵长类：干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的聚集等，从而抑制组织器官的移植排异反应和皮肤迟发性过敏反应，对自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。 抗过敏作用：减少过敏介质的产生,16,17,抑制免疫的作用机制：除影响淋巴细胞，还抑制NFB活性,【药理作用及作用机制】 5、抗休克作用,大剂量GC类药物常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗，其机制可能是： 抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩力 提高机体对细菌内毒素的耐受力（抗毒作用）,18,19,【药理作用及其机制】 6、其他作用,退热作用 血液与造血系统：三增一减 红细胞和血红蛋白含量增加，血小板增多，中性粒细胞数增多（但却降低其功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动） 淋巴细胞减少 中枢神经系统：大剂量长期应用可 提高中枢的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常；促使癫痫发作；对儿童能致惊厥。 骨骼：能抑制成骨细胞的活力，导致骨质疏松 心血管系统：增强血管反应性，部分患者可出现高血压,20,【临床应用】 1、严重感染或炎症,严重急性感染：如中毒性菌痢、爆发性流脑、败血症、结核病急性期等 在应用有效抗菌药物治疗感染的同时，可用GC作辅助治疗 病毒性感染一般不用激素 抗炎治疗及防止某些炎症后遗症 早期应用GC可防止后遗症发生，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等。 对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。,21,【临床应用】 2、自身免疫性疾病及过敏性疾病,自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等，应用GC后可缓解症状。 一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。 过敏性疾病 荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或其他药物无效时，可应用GC辅助治疗，以抑制抗原-抗体反应所致的组织损害和炎症过程。 器官移植手术后的排斥反应：可用GC预防和治疗,22,【临床应用】 3、抗休克治疗,对感染中毒性休克，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量GC，见效后即停药。尽可能在抗菌药之后用药，抗菌药撤去前停药。 对过敏性休克，GC为次选药，可与首选药肾上腺素合用。 对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的GC。,23,【临床应用】,4、血液病 用于儿童急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。 5、局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。多采用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松局部用药。肌肉韧带或关节劳损是加入局麻药普鲁卡因注射液中应用。 6、替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。,24,【不良反应】 1、长期大剂量应用引起的不良反应,消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。 对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 诱发或加重感染 GC抑制机体防御功能所致。 长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的患者更易产生。 可使原来静止的结核病灶扩散、恶化，结核病患者应合用抗结核药。,25,类肾上腺皮质功能亢进综合征 因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。 停药后症状可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。,【不良反应】 1、长期大剂量应用引起的不良反应,26,27,心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关 糖尿病 其他 有精神病或癫痫病史者禁用或慎用,【不良反应】 1、长期大剂量应用引起的不良反应,28,【不良反应】 2、停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用GC的患者减量过快或突然停药时，由于GC反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质功能不全，需半年甚至12年才能恢复。少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。 应缓慢减量，不可骤然停药，停药后后连续应用ACTH7天左右；停药1年内遇应急情况，应及时给予足量的GC。 （2）反跳现象 因患者对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,29,【禁忌证】,曾患或现患严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡病 新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期 角膜溃疡 肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压，糖尿病 孕妇 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等,病情危急的适应证存在时，权衡利弊，尽早停药或减量,30,【用法与疗程】,1、大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300mg，一日量可达1g以上，病情稳定后逐渐减量停药，疗程35天。 2、一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合征等，获得临床疗效后逐渐减量。 GC分泌具有昼夜节律性，临床用药可随这种节律进行，以减少对腺体功能的影响. 每日晨给药法，隔日晨给药法。 当需要量减至正常量，或疗效不佳，或不良反应严重难以继续用药，应停用GC。,31,【用法及疗程】,3、小剂量替代疗法 用于脑垂体前叶（腺垂体）功能减退、肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象、艾迪生病）及肾上腺皮质次全切除术后。 一般维持量，可的松每日12.525mg，或氢化可的松每日1020mg。,32,第二节 盐皮质激素 mineralocorticoids,主要有醛固酮和去氧皮质酮 有明显的潴钠排钾作用，对维持机体正常水、电解质代谢起着重要作用。 主要用于慢性皮质功能减退症（艾迪生病），纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质的平衡。 替代疗法的同时，每日须补充食盐610g。,33,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素（ACTH） ACTH是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。 它的合成和分泌是垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素（CRH）的作用下，在腺垂体嗜碱细胞内进行的。 ACTH促进GC分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。可用于检测皮质功能水平。 ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。,34,二、皮质激素抑制药,可代替外科的肾上腺皮质切除术 抗醛固酮药：螺内酯（安体舒通） 米托坦：为杀虫剂滴滴涕(DDT）一类化合物，能相对选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。 主要用于无法切除的皮质癌、复发癌及术后辅助治疗。可有消化道不适、中枢抑制及运动失调等反应，减少剂量这些症状可以消失。,35,二、皮质激素抑制药,美替拉酮：能抑制11-羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平，但通过反馈性地促进ACTH分泌导致11-去氧皮质酮和11-去氧氢化可的松代偿性增加，故尿中17-羟类固醇排泄也相应增加。 临床用于治疗肾