肾上腺皮质激素.ppt

第十一章 内分泌,第一节 概 述,内分泌的发现,年Berthold证明给阉割的公鸡移植睾丸组织可以防止鸡冠萎缩 年Bayliss和Starling证明盐酸刺激去神经小肠时可以引起胰液分泌，并从小肠中提取出促胰液素(secretin) 年Starling首次将这类物质命名为激素。,Berthold,激 素 hormone,激素是由内分泌细胞产生的具有高度生物活性的有机化学物 质，它经血液或组织间液转运或扩散，作用于特定的器官、组织、细胞，精细调节机体的新陈代谢。,远距分泌 telecrine 神经内分泌 neuroendocrine 旁分泌 paracrine 自分泌 autocrine 内在分泌 intracrine 外在分泌 Ectocrine,内分泌的形式,内分泌与外分泌的区别,内分泌激素 胰岛素 胰高血糖素 生长抑素 胰抑素,外分泌液 胰蛋白酶 胰脂肪酶 胰淀粉酶 水和碳酸氢盐,神经与内分泌信号传递的比较,激素的分类,肽类: 多数激素 胺类: 肾上腺素、去甲肾上腺素、 多巴胺、甲状腺激素 类固醇类: 肾上腺皮质激素、性激素 脂肪酸衍生物: 前列腺素,激素的作用机制,与G蛋白耦联的受体 多数蛋白质肽类激素/cAMP和三磷酸肌 醇/二酰基甘油系统 细胞内受体-转录因子 类固醇激素、甲状腺激素受体 具有酶活性的受体 酪氨酸激酶：胰岛素IGF-I受体 Janus酪氨酸激酶: 生长激素/催乳素受体 鸟苷酸环化酶：心房钠尿肽,激素的放大效用,内分泌腺体与组织,心脏：心房钠尿肽 肾脏：促红细胞生成素 肾素 二羟VitD3 胃肠道：胃泌素 缩胆囊素 促胰液素 脂肪: 瘦素 胎盘：绒毛膜促性腺激素 绒毛膜生长激素 雌激素 孕激素,内分泌组织,内分泌腺体,第二节 下丘脑和垂体的内分泌,下丘脑与腺垂体 下丘脑与神经垂体,室旁核,视上核,垂体门脉系统,正中隆起,促垂体细胞,MRF MIF,MSH,一、下丘脑调节肽：9种,促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 促甲状腺激素释放激素 TRH 促性腺激素释放激素 GnRH 生长激素释放激素 GRH; 生长激素释放抑制激素 (生长抑素SST）GIH 催乳素释放因子 PRH; 催乳素释放抑制因子 （多巴胺 dopamine）PIH 促黑素细胞激素释放因子MRF; 促黑素细胞激素释放抑制因子 MIF,作用：调节腺垂体激素的合成释放,二、腺垂体的细胞与7种激素,生长激素细胞 生长激素(GH) 催乳素细胞 催乳素(PRL) 促甲状腺细胞 促甲状腺激素(TSH) 促性腺细胞 黄体生成素(LH) 卵泡刺激素(FSH) 促肾上腺皮质细胞 促肾上腺皮质激素(ACTH) 促黑素细胞激素(MSH),MSH,黑色素代谢,1. 生长激素 Growth Hormone (GH),191 aa, Mr.22,000 不同种属结构差异大 与催乳素结构类似 生长激素和催乳素均通过具有酪氨酸激酶受体发挥作用 促生长和调节物质代谢,生长激素的促生长作用,对所有器官和组织,特别是骨骼、肌肉和内脏 促进软骨细胞、肌细胞和骨细胞蛋白质合成和增生 诱导肝脏表达胰岛素样生长因子IGF介导某些作用 IGF-生长激素介质 somatomedin 生长激素分泌过多 如果骨骺尚未闭合：巨人症 gigantism 如果骨骺闭合：肢端肥大症 acromegaly 生长激素分泌过少 侏儒症 dwarfism,肢端肥大症,侏儒症,呆小症,生长激素,甲状腺激素,生长激素的促代谢作用,促进蛋白质的合成和脂肪的分解 促进肝脏葡萄糖的释放和抑制肌肉对葡萄糖的利用，因此升高血糖,血糖下降 应激刺激 慢波睡眠 运动,GHRH GHRIH,腺垂体,IGF,甲状腺激素 雌激素 雄激素,下丘脑,GH,促进 抑制,生长激素的分泌调节,(SST,生长抑素),2. 催乳素 Prolactin (PRL),199 aa, 结构与GH类似，作用交叉 乳腺生长和泌乳 青春期：雌激素（导管）孕激素（小叶） 妊娠期：雌激素孕激素催乳素 哺乳期：催乳素 对性腺的作用： 哺乳高浓度催乳素抑制下丘脑GnRH抑制垂体FSH/LH排卵抑制 （闭经溢乳综合症） 催乳素黄体生成素协同促进卵巢黄体的生成和睾丸合成睾丸酮 催乳素促进前列腺和精囊腺的生长 对母体行为的影响,催乳素分泌的调节,下丘脑催乳素释放因子(PRF) 下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF=DA) 吸吮乳头PRF PIF 催乳素分泌,3. 多种腺垂体激素的前体-阿黑皮素原POMC,促黑素细胞激素 melanocyte stimulating hormone (MSH),POMC是MSH前体； MSH的作用主要促进皮肤黑色素细胞合成黑色素，使皮肤和毛发颜色变黑； 人血液中检测不到a和b-MSH; ACTH的4-11 aa 与a-MSH 相同，因此具有MSH作用。,三、两种神经垂体激素,9 aa 抗利尿激素(ADH)和催产素(OXT) 由下丘脑室旁核和视上核大细胞合成 由神经垂体储存和释放 与运载蛋白一起由神经垂体释放,室旁核,视上核,1. 抗利尿激素或加压素 antidiuretic hormone (ADH) vasopressin (VP),V1a 血管平滑肌 收缩血管 IP3/DAG V1b 腺垂体 释放ACTH IP3/DAG V2 肾脏 重吸收水 cAMP,血浆渗透压和血容量是调节ADH分泌的主要因素,PVN,SON,2. 催产素 Oxytocin (OXT),(1) 收缩子宫或输精管,胎儿压迫产道,中枢神经垂体,催产素,子宫平滑肌,收缩,+,(2) 射乳反射 milk ejection reflex,吸吮乳头下丘脑垂体分泌催产素乳腺导管收缩乳汁排出 易建立条件反射 射乳反射还促进催乳素分泌和抑制GnRH分泌，因此哺乳期妇女有停经现象,第三节 甲状腺的内分泌,甲状腺功能亢进,甲状腺功能低下,缺碘性甲状腺肿,甲状腺激素主要有：四碘甲腺原氨酸(T4)-又称甲状腺素，三碘甲腺原氨酸(T3)，逆三碘甲腺原氨酸(rT3) 。 在腺体或血液中T4的含量占绝大多数，但T3的活性比T4强约10倍。,一、甲状腺激素的种类,1.腺泡摄碘 甲状腺对碘的摄取是依靠腺泡壁上皮细胞膜上的“碘泵”逆着电化学梯度继发性主功转运的。 临床常根据摄取放射碘的能力来检测甲状腺的功能状态。,泵,I-,I-,摄碘,-50mV,“碘泵”的摄碘 实际是Na+-K+泵活动提供能量完成的，是继发性主功转运。 ClO4-、SCN-能与I-竞争转运。,I-i,I-o,2050倍,二、 甲状腺激素的合成(三步),2.I-的活化 I- 活化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。I-的活化是酪氨酸碘化的先决条件。,I-,I或I2,过氧化酶,+,TG-酪氨酸,3. 酪氨酸碘化 腺泡腔内贮存着由腺泡上皮细胞核糖体合成的甲状腺球蛋白(TG)。 酪氨酸碘化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。,TG-酪氨酸-I (MIT),过氧化酶,TG-酪氨酸-I2 (DIT),+,活化,碘化,硫尿嘧啶与硫尿类药物可抑制TPO,碘活化和酪氨酸碘化都由过氧化酶TPO催化,甲状腺球蛋白(TG),腺泡聚碘 碘的活化 酪氨酸碘化,过氧化酶TPO,甲状腺激素的合成与分泌（小结）,合成需三步：,三、甲状腺激素的贮存、释放、运输和代谢 1.贮存 贮存于细胞外（贮量T4T3）,贮存量大,可供机体利用2-3月。 2.释放 当甲状腺受到TSH刺激后，细胞将腺泡腔内的TG胞饮摄入细胞内，TG与溶酶体融合，在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分离出T3和T4,释放入血（T4占90%），MIT和DIT在脱碘酶作用下而脱碘，脱下的碘供重新合成甲状腺素。,3.运输 结合状态(TBG,TBPA,Albumin)和游离状态二种形式运输。T4主要以结合型存在(占99以上)，T3主要以游离型存在,只有游离型才有生物活性。结合型与游离型可以互相转换，使游离型的T4与T3在血中保持一定浓度。,4.代谢 T3的半衰期为1.5天，T4的半衰期为7天。T3与T4的20在肝脏、80在靶组织中被脱碘酶脱碘。 T4脱碘后可转化为T3和rT3,血液中75%的T3来自T4脱碘。,四、甲状腺激素的生物学作用,调节新陈代谢 促进物质与能量代谢 促进生长和发育过程 提高神经心脏兴奋性,通过细胞核受体以转录因子方式发挥作用,1. 对基础代谢率的影响 促进氧化速率和产热，提高基础代谢率， 但需要一定潜伏期； 主要影响肝、心、肾、骨骼肌、表皮、 胰腺、唾液腺、腺垂体等， 对脑、性腺、肺、脾和胃等影响较少； 提高钠钾泵的活性和促进脂肪酸氧化； 甲亢：喜凉怕热；甲低：喜热恶寒。,蛋白质：生理剂量促进蛋白质合成，呈正氮平衡； 甲低时，蛋白质合成减少，呈负氮平衡，肌无力， 黏蛋白增多，出现黏液性水肿； 甲亢时加速蛋白质分解，肌无力。 糖：生理剂量促进小肠对糖的吸收，促进糖的分解 和利用，有降低血糖作用；甲亢时，促进糖原分解 和糖的生成，升高血糖，可出现糖尿。 脂肪：促进脂肪分解和脂肪酸的氧化。 促进胆固醇的合成与降解，但以降解为主。 甲亢时血胆固醇含量低于正常，甲低时高于正常。,甲亢时蛋白质、糖原、脂肪分解代谢增强， 因此常感饥饿、食欲旺盛，但消瘦。,2.促进三大代谢,3. 对生长发育的作用 促进生长与分化 蝌蚪无甲状腺激素不能变成蛙 诱导神经生长因子合成 促进神经元树突与轴突的形成 促进髓鞘与胶质细胞的生长 促进神经元的分裂 促进长骨的生长和牙齿的发育,母体甲状腺激素不能通过胎盘屏障 胎儿甲状腺在孕期11-12周开始有合成甲状腺激 素的能力,13-14周时开始TSH的刺激下合成甲状腺激素。 婴幼儿期缺乏甲状腺激素出现呆小症（cretinism) 智力发育障碍、个子矮小、牙齿发育不全和其它甲状腺功能低下的症状。须生后个月前补充甲状腺激素，过迟难以奏效。,胎儿甲状腺激素的合成与呆小症,呆小症与侏儒症,侏儒症,呆小症,生长激素,甲状腺激素,4. 兴奋神经和心血管系统,兴奋中枢神经系统 甲亢时，易激动、自控能力差，喜怒失常 烦躁不安，注意力不集中。 甲低时，表情淡漠，终日思睡，记忆力减退。 兴奋心脏增加心肌b受体 甲亢时，心动过速，心排出量和耗氧量增加， 可出现心力衰竭。,五、甲状腺激素的分泌调节 1. 下丘脑垂体甲状腺轴,甲亢时出现类似TSH的免疫球蛋白,寒冷,2. 甲状腺的自身调节,在无TSH调节下仍能发生 缺碘和碘增加时，甲状腺运碘机制加强 Wolff-Chaikoff效用 过量碘产生抗甲状腺聚碘效用,15% 盐皮质激素 醛固酮 50% 糖皮质激素 皮质醇 皮质酮,第五节 肾上腺的内分泌,Medulla 髓质 肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺,球状带,束状带,网状带,7% 性激素,皮质和髓质两个内分泌腺,髓质,皮质,一、肾上腺皮质激素（甾体激素、类固醇激素）,二、肾上腺皮质激素的转运,皮质醇：75%-80% 与CBG结合 少量与白蛋白结合 5%-10%呈游离状态 皮质酮：少量与CBG结合 醛固酮：主要以游离形式存在,雌激素促进肝脏CBG的合成,四、肾上腺皮质激素的作用机制,细胞内受体 转录因子,五、肾上腺皮质激素的作用 （一）糖皮质激素的作用,1.三大代谢 糖：升高血糖 抑制组织利用葡萄糖（脑和心除外） 促进糖异生 脂肪： 促进分解和脂肪酸氧化 为糖异生提供原料 蛋白质：促进肝外组织特别是肌肉蛋白质水解 为糖异生提供原料,促进糖异生和血糖升高,Cushings Syndrome,亢进：糖尿、向心性肥胖、肌肉萎缩、皮肤菲薄紫纹,2. 血细胞 增加血小板、红细胞、中性粒细胞的数目 减少淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞的数目 3.抗炎症、抗过敏 拮抗细胞因子作用和稳定溶酶体膜 抑制抗体生成和组织胺释放 4. 胃黏膜屏障 促进胃酸和胃蛋白酶分泌，破坏胃黏膜屏障 5. 允许作用:允许儿茶酚胺的升压和代谢作用 6. 应激作用：stress,糖皮质激素的作用 (continued),糖皮质激素的分泌节律与调节 1.糖皮质激素的分泌节律,下丘脑 CRH, AVP,垂体前叶 POMC ACTH,肾上腺皮质 糖皮质激素 皮质醇,皮质酮,-,-,+,+,-,短反馈,长反馈,（二）醛固酮的作用,作用：保钠、保水、排钾 部位：远曲小管、集合管、汗腺、肠道 机制：钠离子通道和Na+-K+-ATP酶表达,Aldosterone MR Cortisol,保钠 保水 排钾,cortisone,11b-HSD2,X,Why are mineralocorticoid receptors so nonselective? Funder JW Curr Hypertens Rep 2007;9:112-116.,醛固酮分泌的调节,肾动脉压下降 肾血流量减少,肾脏肾素,血管紧张素原 血管紧张素-I,血管紧张素-II,肺部 血管紧张素 转化酶,肾上腺皮质 醛固酮,肝脏,心房钠尿肽,（+） （-）,IP3,DAG,血钾升高 血钠降低,（+）,六、肾上腺髓质,来源与胚胎外胚层 占肾上腺的28% 交感神经节前纤维直接支配 肾上腺髓质细胞呈嗜铬反应，称嗜铬细胞 主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素 （4：1），少量分泌多巴胺,（一）肾上腺髓质激素的合成,苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT),（二）肾上腺素能受体,a 受体：磷脂酰肌醇 收缩血管 b 受体：cAMP b1 受体：心脏的正性变力和正性变时 b2 受体：舒张支气管、胃肠