影像引导下的肺部恶性肿瘤消融术治疗 叶欣.doc

影像引导下的肺部恶性肿瘤消融术治疗发表者：叶欣(访问人次：507)杨霞综述叶欣*审校杨霞，叶欣.影像引导下的肺部恶性肿瘤消融术治疗J/CD.中华临床医师杂志：电子版,2012,6(23):7686-7690.在世界范围内肺癌居癌症死因之首，全球每年有超过160000人死于肺癌1。2010年美国大约有569,490人死于肺癌，占整个癌症死亡总数的29%，居癌症死因之首2。外科手术是治疗早期原发性肺癌的主要方法，但是在期或期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中超过15%的患者以及30%年龄大于75岁的患者无法行手术治疗3。对于无法手术的多数肺癌患者在传统的放化疗中较少获益，于是许多新的局部治疗方法应运而生, 包括局部消融治疗和立体定向放射治疗等4。自2000年首次报道肺癌局部热消融术以来，每年治疗患者的例数迅猛增加，预计2010年肺部肿瘤进行热消融治疗的例数将超过150,000例/年5。本文主要对近年来肺癌局部热消融的不同技术、临床适应症、安全性和疗效等介绍如下。一、局部热消融技术（一）射频消融（radiofrequency ablation, RFA)：RFA术是目前治疗实体瘤应用最广泛的消融技术，其原理是将射频电极在影像引导下穿刺入肿瘤组织中，在375500 kHz的高频交变电流作用下，肿瘤组织内的极性分子相互磨擦、碰撞而产生热生物学效应，局部温度可达60120 ，当组织被加热至60以上时，可引起细胞凝固性坏死。RFA作为一种局部微创治疗手段, 已显示出良好的疗效和安全性而日益受到重视，2007年12月美国FDA公布了肺部肿瘤RFA操作规范6。RFA消融体积取决于局部射频消融产生的热量传导与循环血液及细胞外液间的热对流。（二）微波消融术（Microwave ablation，MWA）：MWA一般采用915MHz或2450MHz两种频率，微波电场在交流电的作用下，肿瘤组织内的极性分子产生极高速振动,在短时间内产生高达60-150 的高温。由于辐射器将微波能集中在一定范围内,故而能有效地辐射到所需靶区。MWA与RFA的能量相比，MWA可以产生更大的加热范围7。无论何种RFA电极（单电极/多电极/冷循环）的热辐射直径为24 cm，单个微波天线即可达到3.5 cm。微波热辐射在肺内有更高的对流性和更低的热沉降效应，对于体积较大的肿瘤，同时应用多个微波天线可以增加消融体积，并且多个天线之间接有协同作用，但是RFA放置多个电极会在各个电极之间产生电流干扰而影响消融效率8。（三）冷冻消融术（Cryoablation）：随着氩-氦冷冻消融设备的发展和应用，冷冻消融术也成为了目前治疗实体瘤常用消融技术之一。其原理是高压的氩气可以冷却至-140，当温度低于-40时，可通过以下机制损伤靶组织：组织蛋白质变性，细胞内外渗透压改变和“结冰”效应造成细胞裂解，微血管栓塞引起的组织缺血等9。用CT或MRI观察到的冰球可以直接将消融区域与肿瘤边界进行比较，使手术者能够对临近重要结构的肿瘤进行治疗，可以测定冷冻损伤的边界，这一边界大致在冰球最外缘内侧4-6mm范围内。与射频消融术和微波消融术不同的是，呼吸道的热沉降效应并不影响冷冻消融的体积，与微波消融一样，冷冻消融术使用多个探针可以治疗体积较大的肿瘤。（四）激光消融术（Laser ablation）：激光消融术是利用波长为1064nm的Nd：YAG激光，或一种连续波长（820nm）的激光作为能量源，通过激光与组织的相互作用，将光能转化为热能的一种热消融技术。能量的传导是通过插入瘤体内的带鞘可调节光纤, 光子的传输引起组织加热，从而引起蛋白质变性10。消融区大小受电极附近的组织炭化影响。用一种开放或闭合的冷却系统对光纤进行冷却，可使能量在组织中的储备增加。另外，采用多个光纤插入瘤体可增加消融区范围。二、局部热消融的适应症和禁忌症（一）根治性治疗适应症1.原发性周围型肺癌11-13：患者不能耐受手术或不愿行手术治疗或经其它局部治疗（如适形放疗）复发后的单发病灶，且无其他部位的转移，肿瘤最大径3 cm。2.转移性周围型肺癌11-13：某些生物学特征显示预后较好的肺内转移瘤（如肉瘤、肾癌、结直肠癌、乳腺癌）。一侧肺病灶数目 3个 ，肿瘤最大径 5cm，无其他部位的转移。（二）姑息治疗适应症治疗的目的在于最大限度减轻肿瘤负荷和减轻肿瘤引起的症状，对于达不到根治性条件的患者，其适应症可以较根治性治疗适当放宽。如肿瘤最大径5cm，可以进行多针、多点或多次治疗，或与其它治疗方法联合应用；如肿瘤侵犯肋骨或胸椎椎体而引起的难治性疼痛，不必消融整个肿瘤，对局部肿瘤骨侵犯处进行灭活，可达到良好的止痛效果14-15。（三）局部热消融禁忌症11-131.病灶距离肺门1cm、治疗靶皮距（指从穿刺点到达病灶穿刺通道的距离）2cm、无有效的穿刺通道。2.病灶周围感染性及放射性炎症没有很好控制。3.有严重出血倾向、血小板小于50109/L和凝血系统严重紊乱者（凝血酶原时间18S，凝血酶原活动度40%）。4.消融病灶同侧恶性胸腔积液没有很好控制。5.肝、肾、心、肺、脑功能严重不全者，严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱，无法在短期内纠正或改善者，严重全身感染、高热（38.5）者。6.晚期肿瘤患者KPS评分70及精神病患者不适合微波消融治疗。三、疗效（一）影像学评价1.CT: 消融治疗后的即刻改变为CT值减低, 消融肿瘤周边为不同衰减程度的同心圆包围，称为“帽徽现象”16。病灶增大,周边呈现磨砂玻璃样反应带,这是由于加热后正常组织的炎性渗出所致。Anderson等17建议周围出现4.5 mm磨砂玻璃样反应带可作为完全消融的早期术后表现。术后1、3、6、12个月强化CT扫描的变化规律为：消融后13个月内病灶增大, 3个月后病灶逐渐缩小，其周边环绕清晰锐利的强化环。如果治疗病灶没有明显缩小,增强CT扫描后CT值没有变化也提示治疗有效，消融后约25%的病例可以出现空洞样改变18。3个月后的疗效评价中以CT最为方便实用。Casal等19提出使用改良的实体瘤疗效评价标准(modified RECIST)评价消融后的疗效。2.PET-CT: 消融治疗后肿瘤的形态学变化迟于代谢变化，因此PET-CT比CT判定疗效更为准确20。通过比较治疗前后肿瘤组织代谢情况的变化，可以准确判断近期治疗效果,为进一步的放疗或再次消融治疗提供更加精确的治疗靶区。消融治疗1个月内由于坏死灶周围反应性充血、纤维组织增生尚未消失, 单纯依据病灶的大小及密度的变化难以与残留或复发肿瘤相鉴别，此时宜采用PET-CT评价疗效19。Yoo21研究了26例早期NSCLC在治疗后早期和6个月时进行18F-FDG-PET随访。发现早期PET扫描，尤其是消融后96小时内无法预测疗效，6个月随访PET则可以预测疗效，PET作为随访工具受限的原因是其空间分辨力较差以及由于消融后肿瘤周边炎性反应所致周边FDG活性明显增高。（二）.射频消融Hiraki22等应用经皮RFA治疗20例期NSCLC（中位年龄75.6岁，肿瘤平均最大径为2.4 cm，中位随访时间21.8个月），1、2、3年局部控制率分别为72%、63%和63%，1、2、3年总生存率分别为90%、80%和74%，平均生存期为42个月。1、2、3年肿瘤特异性生存分别为100%、93%和83%。Simon等报道了一组153例患者经皮RFA治疗的远期疗效23。其中NSCLC（n=75）的1、2、3、4及5年总生存率分别为78%、57%、36%、27%和27%。结肠癌肺转移的1、2、3、4及5年总生存率分别为87%、78%、57%、57%和57%。肿瘤直径3 cm的患者生存期具有明显优势（P0.002），中位进展时间为45个月；而肿瘤直径大于3cm的患者，中位进展时间为12个月。Lencioni24等组织了一项名为“RAPTURE”的多中心临床研究，包括2001年7月至2005年12月间来自欧洲、美国和澳大利亚的7个临床试验中心，对106例肺癌患者共183个肿瘤病灶(直径3.5 cm)进行前瞻性多中心临床试验（其中33例为NSCLC, 53例为直肠癌肺转移, 20例为其他部位恶性肿瘤肺转移）,所有患者均不适合外科手术切除和放、化疗治疗。结果显示:NSCLC RFA后1年和2年生存率分别为70%和48%,其中期NSCLC 的2年肿瘤特异性生存率高达92%。结直肠癌肺转移1年和2年生存率分别为89%和66%。其他恶性肿瘤肺转移1年和2年生存率分别为92%和64%。Beland25报道79例经皮RFA治疗NSCLC，平均随访17个月（172个月）,57%患者无复发；平均随访14个月（248个月），43%患者出现复发。中位无疾病生存期为23个月。Chua26等报告了一项前瞻性开放性经皮RFA治疗结肠癌肺转移的临床试验结果，148例患者中完全缓解、部分缓解、稳定及其进展分别为46%、26%、39%和16%；中位无进展生存11个月，中位总生存51个月；3年、5年生存率分别为60%、45%。Baere等27进行了一项多中心前瞻性研究， 包括60例肺部肿瘤患者（平均肿瘤数量5个、直径4cm）。100个肿瘤病灶中的97个经治疗后总有效率为71%，随访18个月肺内无病生存率为34%。原发性肺癌患者18个月总生存率为76%，转移性肺癌则为71%。Dupuy等28的一项前瞻性研究报道了24例非手术的I期NSCLC患者采用CT引导下的RFA治疗，然后再给予放疗（剂量为66Gy）。所有肿瘤均接受了温度超过60的RFA，平均消融时间为6.8分钟。平均随访时间为26.7个月，12、24、 60个月时的累积生存率分别为83%、50%、39%。国内刘宝东等29对不能手术的100例肺部肿瘤患者行RFA治疗，全组总生存时间为13.0个月，1年生存率51.0%，2年生存率32.5%，原发性肺癌与肺转移瘤相比无统计学差异（P=0.922）。I/II期肺癌的中位生存时间为28个月，1年生存率82.5%，2年生存率57.7%。目前，大部分有关肺射频消融的文献为来自单一机构的研究结果。美国外科肿瘤学会牵头由25个机构参与的一项前瞻性临床试验（观察IA期NSCLC无法行外科手术的患者的2年生存率和局部控制率-ACOSOG Z4033）正在进行中，该研究的最终结果将在2012年发表。（三）微波消融Wolf等30报道CT引导下经皮穿刺MWA治疗50例患者（27例NSCLC，3例小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），20例转移性肺癌）的82个肺部肿瘤，1年局部控制率为67%，消融1、2和3年存活率分别为65%、55%和45%，存活率与肿瘤大小及有无肿瘤残留无关。Carrafiello等31推荐在部分患者，MWA可以取代其他消融手段作为首选方式。MWA是近年来发展起来的一种热消融技术，相对RFA，微波消融具有靶区温度高、消融体积大、操作时间短、热传导特性好等优势。作为新生治疗手段，有关MWA治疗肺部肿瘤的有效性和安全性的临床数据仍有限，但是部分早期临床试验的结论令人鼓舞。国内刘阿茹等32对36例老年肺癌患者行微波消融治疗 , CT显示完全缓解率为17% ,部分缓解率为75% ,无变化及进展率为8% , 半年生存率69% ,1年生存率 36%。国内郭晨阳等33在CT引导下，使用单极微波辐射天线经皮经肺穿刺治疗周围型非小细胞肺癌47例。有效率（CR+PR）为65.96%。随访340个月，1年、2年及3年生存率分别为68.1%，46.8%，27.7%。（四）冷冻消融Zemlyak等34对64例I 期NSCLC患者进行了一项随机前瞻性研究，比较了外科切除、射频消融和冷冻消融的疗效。其3年生存率分别为87.1%，87.5%和77%，统计学无显著性差异。 Wang等35报道CT引导下经皮穿刺冷冻消融治疗187例肺部恶性肿瘤患者（89%的患者为晚期病变，且经常规治疗均已失败）。治疗后6个月CT扫描显示86%的肿瘤稳定或较治疗前缩小。由于随访时间较短无法对总生存进行评价，但是在姑息减症方面，KPS评分显示患者明显受益（如食欲改善，体重增加）。Dawamura等36治疗了22例患者中的22个转移灶，获得了80%的局部控制率和89%的1年生存率。国内最大的一组报道为冯华松等37采用CT引导对 725 例肺部肿瘤患者及其 816 个病灶行经皮穿刺氩氦刀靶向冷冻消融治疗。术后随访 0.5 年、 1 年、 2 年和 3 年, 患者生存率分别为 91%、 76%、 36%和 18%, 中位生存时间 17.8 个月。按TNM临床分期分别统计24 个月的生存率, -期为 86%, 期为21%, 期为 10%。以上这些临床试验结果显示，尽管至今仍无远期疗效的随访结果，冷冻消融术治疗原发性和转移性肺内恶性肿瘤具有安全性高、局部控制率好的特点。（五）.激光消融Rosenberg等38对激光消融术治疗肺转移瘤的远期疗效和安全性进行了评价。他们治疗了64例患者的108个病灶，中位生存期为23.1个月，1,2,3,4,5年总生存率分别为69%，48%，30%，30%和18%。而在取得确切局部控制的患者中（31/64），平均生存期达到32.4个月，1,2,3,4,5年生存率分别为81%，59%，44%，44%和27%。气胸的发生率为38%，其中5%需要进行胸腔置管。3例患者出现3级或以上的副反应，包括1例出血，1例呼吸困难，1例迟发性肺炎和脓胸。（六）消融和其它治疗联合RFA与其他治疗方法进行联合是目前许多消融研究的内容之一，包括消融与外科、化疗和放疗等的联合。前期研究已经证实与单独应用放疗相比较，联合应用RFA与放疗可以提高局部控制率和生存率，而副反应无明显增加。RFA与放疗的联合效果显著。由于瘤体中心乏氧更明显，对放疗的敏感性更低，而RFA在肿瘤中心部分由于热量传导更容易，因此更有效，随着热辐射距离的增加，加热所致的凝固性坏死作用逐渐减弱，造成肿瘤边缘部分消融不完全。放疗恰好可以弥补RFA的肿瘤边缘部分残留，尤其适合于消融后新生血管的炎性反应。外周的丰富含氧环境理论上可以提高放疗的疗效，由此形成的超氧化物阴离子和自由基可以造成DNA损伤，最终诱导细胞的凋亡。Dupuy等28发表了一项研究，对24例I期NSCLC肿瘤（平均直径3.4cm），先用RFA治疗，然后进行放疗（平均剂量为66Gy），研究表明2年、5年生存率分别为50%和39%。这一结果较单用RFA的5年生存率27%有所提高39。Grieco等40发表了一项41例患者进行RFA和MWA治疗无法手术的/期NSCLC与外照射放疗或铱近距离放疗相联合的研究。直径小于3cm的肿瘤局部复发率为11.8%（平均随访45.6个月），直径大于3cm则为33.3%（平均随访34个月），外照射放疗与近距离放疗组比较无生存差异。消融与放疗联合组的毒性不明显。国内聂舟山等41对31 例（b 期或期）NSCLC患者经氩氦刀术后联合分子靶向药物（吉非替尼或厄洛替尼）进行了治疗，同时用单独行氩氦刀治疗的 101 例 NSCLC为对照组。氩氦刀术后联合靶向药物治疗后 0.5 年、1 年、2 年和 3 年生存率分别为 100%、87%、42%、23%。 对照组分别为 90%、71%、18%、8%。 两组比较差异具有统计学意义（P38.5，首先要考虑肺部感染，要根据痰液、血液或脓液培养的结果调整抗生素。如果发生肺部或胸腔脓肿可以置管引流并冲洗。另外，放疗后患者易发生间质性肺炎，在此基础上行消融术者更易继发感染，要引起充分的注意。（九）其他少见并发症：支气管胸膜瘘，慢阻肺病情加重，急性肺损伤，空气栓塞等均有报道50,绝大多数较轻,仅个别需特殊处理。尚无确切证据表明RFA可干扰起搏器等设备。综上所述，对于早期NSCLC无法行肺叶切除的患者来说，目前存在着多种治疗方法可供选择。若肿瘤小于2cm，肺叶切除的5年生存率可达到89%。过去采用的三维适形外照射放疗技术可获得51%的2年生存率。新近发展的立体定向体部放疗技术的3年生存率可高达60%。从临床试验的角度看，有关热消融技术的研究报道较少，但是从目前研究的初步结果看热消融技术治疗肺部肿瘤的2年生存率已经达到48-80%。既往肿瘤专家传统上将热消融治疗列为最后的手段，但是实际上热消融治疗肺部肿瘤，无论是原发性肺癌还是转移性肺癌，都可以分为根治性、新辅助、姑息减症三大目的。目前该手段的有效性和安全性都已得到临床验证，需要进一步开展工作以改变肿瘤专家对热消融的认知，使得该治疗方法得以及时正确的应用。至于热消融各种热源方式的优劣性及其在某些患者群是否能够取代手术、热消融技术与其他治疗手段联合的疗效等问题还有待于更大规模的多中心临床试验的证实。关于肺部肿瘤的治疗，微创治疗是未来的发展方向之一，其特点是创伤小、恢复快、安全、有效，并且操作便捷、适应人群广泛。相信未来这一技术会在肺部肿瘤的综合治疗中得到越来越多的应用。参考文献1. 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