CEP、COS与EDMF简介及比较.docx

CEP/COS与EDMF简介及比较一、CEP/COS欧洲药典适用性认证（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），早期简称COS，现称CEP，是由欧洲药品质量管理局（EDQM）对于已经收载到欧洲药典（EP）的原料药和辅料启动的一个独立的质量评价程序，用以证明原料药和辅料的质量是按照欧洲药典各论描述的方法严格控制的，产品质量符合欧洲药典标准。CEP/COS证书不仅被所有欧盟成员国承认，而且被其他签订了双边协定的国家认可，如澳大利亚，加拿大等。CEP是原料药和辅料的一种认证程序，该程序适用于生产的和提取的有机或无机物质、发酵生产的非直接基因产品及药用辅料，但前提是该物质被欧洲药典所收载。CEP是原料药进入欧洲市场，可以被欧洲药物制剂生产厂家合法使用的不同于EDMF的另一种注册方式。如果拟上市药品中使用的原料药获得CEP证书，上市许可申请（Marketing Authorization Application，简称MAA ）可直接使用该证书，审评当局不再对原料药的质量进行评价；如果上市药品中使用的原料药取得CEP证书，就可直接用于欧洲药典协定公约成员国内的药物制剂生产厂家的药品生产。原料药生产商或者正式授权的生产商代表可以申请CEP，而不受他们地理位置的限制（特别说明：在申请CEP认证的技术文件后面必须附加两封承诺信，一封承诺产品是按照GMP规范进行生产的，另一封承诺同意欧洲的相关审查机构进行现场检查）。CEP由EDQM进行评估，申请成功后，EDQM将CEP证书直接颁发给原料药生产厂家。CEP每五年需要更新一次，取得证书后，如果证书持有人或生产厂家未能达到相关要求，证书将会失效。在更新方面，须注意以下几点：1、当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的明显改变时，必须向欧洲认证的官方机构报告，以便重新评估或更新COS证书；2、 如果没有发生任何可能影响产品质量、安全性或有效性的变化，每五年也需要更新一次与COS证书相关的认证文件；3、无论是否会影响到产品的质量，申请人对于任何行政管理方面的改变均需进行报告；4、 如果欧洲药典委员会对某一COS证书参考的欧洲药典中的专论进行了修订，要按照修订过的专论对认证文件进行更新。CEP申请的意义：1、CEP申请程序是一个独立的（不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请），对所提交的资料集中的评审，不论是初次提交还是更新申请。与重复申请的DMF不同，CEP不需要经过各个成员国的监管机构分别审批。这种申请可以避免重复的工作量，节约原料药生产商的时间，也避免了公共资源的浪费。2、CEP系统为成品药厂提供了一个统一的标准，而非由各个成员国进行重复评估，向API生产商索要不同的申请文件，并且可能得出的大相径庭的评审结果。因此，最终，同一份CEP可以保存在不同的DMF文件中。3、在一个CEP可能会支持多个上市许可（MA）的情况下：一个对随后所提交的任何修改的单一的、集中的评估就足够了，而不是对不同MA申请材料的重复评估，即一次到位的评估而非各个成员国的跨度较大的分别评估。4、在欧洲药监局各部门内严格控制信息流动并且遵守维护保密协议。5、以CEP申请来定义MA申请的种类。6、根据提交的CEP申请信息来不断升级欧洲药典，对工业和监管部门两方面来讲，都极大地提高了欧洲药典的现实意义和价值。二、EDMF欧洲药物管理档案（又名欧洲药品主文件， European Drug Master File， EDMF）是欧洲药品上市申请文件或药品上市许可变更申请文件中有关活性物质（API）来源的技术支持文件，包含原料药的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细的技术资料和实验数据。与FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，EDMF主要强调第一个C，即Chemistry，具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等。由于EDMF的注册必须由欧盟某一成员国内的制剂厂家提出申请，所以原料药厂家在注册中处于被动地位，即使申请得到批准也无法得到任何证书，最多只能得到一个EDMF的登记号（Reference No.）。EDMF文件由API的生产厂家起草，经由生产制剂的上市申请厂家提交给相关成员国的药品评审机构或欧洲药品管理局（注：EMA不受理普通仿制化学药品的注册申请，大部分类型的原料药EDMF文件是由欧盟某个成员国的药品评审机构进行审批的）。在EDMF文件提交给欧盟某个成员国的药品评审机构的情况下，该文件还可以提交给其他欧盟成员国的制药企业使用，但需要重复受到审查和批准无论原料药用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对于原料药厂家来说需要多次提供EDMF文件，要投入更多的时间和精力。EMA规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的EDMF必须使用CTD格式，过去批准的EDMF文件在做每五年一次的更新时也必须使用CTD格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD格式递交更新文件。如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文件。如果没有任何改变，在使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或药物制剂生产厂家的名单。三、CEP和EDMF相同之处1、CEP证书和EDMF都是原料药进入欧洲药典委员会成员国市场有效且必需提交的文件。2、CEP证书和EDMF都是用于证明制剂中所使用的原料药质量的文件，以支持使用该原料药的制剂在欧洲的上市申请（MAA）。3、CEP和EDMF都可作为原料药进入欧洲市场的申请程序。h四、CEP和EDMF不同之处1、针对的情况不同：CEP可由原料药生产商独立申请，并不需要事先找好中间商和终端用户，更加主动。EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行，即必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请。EDMF程序决定了原料药生产厂家必须向每一个终端用户提供EDMF。2、适用的范围不同：CEP证书只适用于欧洲药典已收载的物质（原料药和药用辅料），但不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。具体如下：-合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；-通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法或r-DNA技术修饰；-具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请）。EDMF程序适用于所有的原料药（已知的或新的药物活性成分，但不包括辅料），只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场。EDMF具体适用于以下三类原料药的申请：-有专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；-已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；-包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药新增了药典专论中没有提到的杂质或药典专论方法不足以控制其质量时。3、文件组成不同：CEP认证文件只有一个部分。EDMF包括两个部分：公开部分与保密部分，须分不开提交，这两部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲药品评审机构；MA的申请人不能看到EDMF保密部分（制剂厂家与原料药厂家不同时），但公开部分须提前寄给MA申请人，并将此部分包括在MA申请文件中。EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而CEP认证文件并不强求这些资料。4、评审方式不同：COS认证文件是由EDQM的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给CEP证书。EDMF是由欧洲各国的主管当局或者EMA评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可申请文件一起进行评审的。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMFHolders），但主管当局或EMA会将上述情况连同所提问题的性质通知MA申请人，MA申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向MA申请人提供更新的EDMF公开部分，并由申请人提供给评审机构。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对EDMF有不同的要求，提出不同的问题。5、申请的结果不同：CEP申请成功后EDQM直接颁发CEP证书给