中药制剂防潮技术在中药现代化中的研究进展.docx

中药制剂防潮技术研究进展【摘要】 通过查阅近年来相关文献，进行归纳、分析和总结中药的提取技术、辅料的选用及薄膜包衣对中药制剂吸湿性的影响，综述近年来中药制剂防潮的策略，为质量控制提供依据。 【关键词】中药制剂；防潮；辅料；制备工艺 中药制剂是将药材进行提取，得到浸膏或干燥后的粉末中间体与适宜的辅料混匀制成的干燥固体制剂，具有易溶解、易吸收、服用及携带方便、生物利用度高等特点。由于其成份复杂，制备工艺差别较大，一般有较强的引湿性，造成制剂生产成型方面的困难，并且由于影响质量稳定，对其整个制备过程要求较高。中药较容易吸湿引湿的成份有粘液质、树脂、树胶、鞣质、糖类、苷类、生物碱等1，水分对其影响很大，吸湿首先会引起中药颗粒剂的潮解、结块、流动性降低等，同时，吸湿后的颗粒更容易氧化、水解及霉变，产生外观变化、组分间配伍变化甚至有效成分的降低2，故其吸湿性影响到颗粒本身的外观、成型、稳定性、安全性、有效性等物理、化学及生物学特性，常常会严重影响到制剂的质量及疗效的稳定性，可见探讨中药颗粒剂的有效防潮方法具有不可忽视的重要性。当前，关于中药颗粒剂防潮技术的研究主要包括优选吸湿性小的辅料及配比，选用合适的制剂工艺，采用合理的包衣技术，选用合适的干燥技术，采用方潮包装，选择合适的贮存方式等，而本文主要从前三个方面进行归纳总结。1 吸湿机制 物料在生产或贮存过程中或多或少会从空气中吸收一定量的水分，这种性质即吸湿性。亲水性成分的吸湿速度公式为： 上式中，为吸收水分的固体制剂重量；为时间；dWdt为吸湿速度；为吸湿速度常数；为固体制剂表面积；为大气中水蒸气压；PA为制剂中亲水性成分吸水所形成的饱和溶液的蒸气压 3。若PA则发生吸湿，若 PA则发生干燥失水K，PA则达吸湿平衡，吸湿度为零，此时所对应的大气相对湿度，称为该固体制剂的临界相对湿度（critical relative huidity，CRH）。CRH值越小，越易吸湿4。中药物料的吸湿过程5主要分为三步骤，首先是浸膏粉通过表面或毛细管吸收水分，然后浸膏粉中易溶性成分溶出形成水合物，当吸收的水分足够多时粉体表面发生溶解，粉体间形成液体桥从而导致黏连。 中药物料吸湿的可能性机制包括：（1）药物中存在能与水分子中极性羟基形成氢键的极性基团，尤其是其中的活性羟基6；（2）水分子与中药浸膏粉体之间通过分子间作用力相互吸引，水分子吸附在中药浸膏粉体表面；（3）通过毛细管吸附作用，水分吸附和储存于粉体的孔隙中；（4）由于中药浸膏粉中化学物质通常为无定型态，极易吸湿形成水合物，吸收水分后由无水晶型转变为水合晶型。 2 优选适宜的辅料及配比 辅料是中药制剂处方的重要组成部分，选择哪种辅料及辅料用量的多少关乎制剂的稳定性。Elder提出的经典吸湿假说，即水溶性药物混合物的临界相对湿度(CRH）等于各成分CHR 的乘积，而与各成分的量无关7。 因此，在中药提取物中加入不易吸湿的辅料可以有效降低水分，如皂苷、强心苷等，不能采用分离纯化技术将其一概除去，此时我们首先考虑要从辅料着手。 李小芳等8以应用广泛但吸湿严重的黄芪多糖为模型药物，将黄芪多糖粉末与10种常用辅料配伍，在相对湿度75的条件下放置7d，绘制吸湿曲线，结果表明10种辅料的吸湿性大小为甘露醇 CaHPO H2O 乳糖 CDHPMCMCC微粉硅胶 糊精CMCNa，而综合吸湿性和成型性，以乳糖和MCC与多糖11配比防潮效果最好。刑捷等9对精制冠心颗粒的防潮辅料进行了考察，结果发现，往浸膏粉中加入不同的辅料其吸湿率均有不同程度的下降，其中可溶性淀粉、微晶纤维素、滑石粉、液体石蜡的防潮效果较好，吸湿率大小为可溶性淀粉液体石蜡微晶纤维素滑石粉，但液体石蜡可以使颗粒变黑,不宜采用。采用单因素试验，考察不同辅料及不同配比对精制冠心颗粒剂成型性、休止角和临界相对湿度的影响，筛选出制备精制冠心颗粒的最优辅料及配比，浸膏粉微晶纤维素可溶性淀粉滑石粉为 11.550.40.05 时制成的颗粒流动性、成型性最好。筛选出了精制冠心颗粒剂的防潮辅料，并为其大生产提供了依据。朱裕林等10通过吸湿率来优选骨疏灵颗粒剂的防潮辅料，发现骨疏灵颗粒的最佳防潮混合辅料为乳糖甘露醇( 41)，药辅比1 2，颗粒大小均匀,成型性较好,CRH达到76%。罗世江11比较了不同辅料对中药浸膏制剂的防潮效果,通过将黄芪提取物形成的全浸膏与乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、 磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等，按原料药与7%的辅料混合，在恒定湿度下放置36， 观察放置过程中几个时间点各种辅料的吸湿率。结果发现乳糖作为辅料其吸湿性最低，防潮效果最好，其次是可溶性淀粉，磷酸钙等无机盐和微晶纤维素的吸湿性差不多。乳糖和可溶性淀粉虽然防潮效果较佳，但它们吸湿后对药物的外观形态改变较大，吸收的水分易扩散到有效药物成分中去，故其综合防潮效果受到一定影响，与微晶纤维素和无机盐相比各有优缺点，实际应用中可灵活应用。 综上，制剂辅料的优选首先应符合不易吸湿，可以减小制剂的总吸湿量，降低吸湿程度， 如微粉硅胶、微晶纤维素、可溶性淀粉、磷酸( 氢) 钙、乳糖、硫酸钙等，不同配比均可调节制剂的吸湿性。防潮辅料大都是水溶性的，根据elder假说，在制剂过程中应加入CRH 值大的辅料，有利于降低中药制剂的吸湿性，CRH 值越大，吸湿性越小。但这并不是绝对的，还要根据实际情况决定，在对辅料防潮性能的不断研究中发现，微晶纤维素和磷酸钙盐本身虽然有很强的吸湿性，但其吸湿后形成的是不易扩散的结晶水，对药物的其他成分几乎没影响，既达到吸湿避免药用成分受潮的目的，延长药物保质期，又不影响药物效果；还有一些辅料如乳糖、淀粉、石蜡等虽然吸湿性低，但他们吸收水分后，药物形态变化较大，改变了药物的外形，不利于长期保质12 。3 防潮工艺的优选3.1 优化提取与精制工艺 由于中药成分复杂，传统的提取工艺如回流法、煎煮法、浸渍法提取成分的目标不明确， 得到的提取物杂质含量多，吸湿性强13。近年来，采用先进的精制工艺可从源头上有效控制和降低提取物的吸湿性。3.1.1 水提醇沉法 水提醇沉法通过水和不同浓度的乙醇交替处理，适用于既溶于水又溶于醇的物质，保留中药的有效成分如生物碱、苷类、氨基酸、有机酸等，经醇处理后的中药浸膏可除去粘液质、树胶、果胶、鞣质、多糖、蛋白质等亲水性成分，从而有效防止吸湿。3.1.2 大孔树脂吸附法 大孔吸附树脂是一类不含交换基团而有大孔结构的高分子吸附树脂， 具有良好的大孔网状和比表面积，该技术应用于中药生产中，能同时完成除杂和浓缩两道工序，所得提取物体积小，不易吸湿，尤其适用于颗粒剂、胶囊剂和片剂的提取纯化工艺14。张吉祥等15采用FL-2 大孔吸附树脂对山楂总黄酮分离纯化，山楂总黄酮的得率为4.78%，产品纯度达到68.71%，大大降低了中药浸膏的吸湿性。3.1.3 絮凝沉淀法 即吸附澄清技术，对不稳定的胶体溶液或混悬液进行处理，使之澄清。吸附澄清剂可保留绝大多数有效的高分子物质，如多糖等，并利用高分子天然清水胶体对疏水胶体的保护作用，提高制剂的稳定性及澄明度。英锡相等16进行了心安胶囊工艺改进及山 楂叶总黄酮含量测定的研究，原工艺采用醇提法，结果吸潮严重，采用水提加ZTC1+1澄清剂法，产品的吸潮性大大降低。此外，已报道能有效改善中药吸湿性的精制工艺还有高速离心法、沉降分离法、膜分离技术、冷冻水沉法等17。3.2 优化制粒工艺 颗粒的制备方法也会影响其吸湿性，浸膏粉制颗粒后，减少了表面积，流动性好，有利于制剂的防潮。现有的制粒技术主要包括湿法制粒，干法制粒， 其他制粒方法。3.2.1 湿法制粒 通过搅拌浆的不停搅拌，切割刀的运动，粘合剂的加入，制成颗粒。湿法制粒所形成的颗粒较致密，表面较光滑， 水等溶剂不易透入， 溶解缓慢，包括挤压式制粒、复合制粒机制粒、高速搅拌制粒、流化床制粒等。3.2.2 干法制粒 可通过滚筒平压制粒机完成。具一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎成颗粒，包括压片法、滚压法。3.2.3 其他制粒 主要有喷雾干燥制粒、熔融制粒法、液相中晶析制粒等。 湿法制粒工艺主要包括制软材、制粒、干燥、整粒等操作，一般采用糖粉、糊精、淀粉等作为辅料。糖粉的吸湿性较强，淀粉也容易在加热或者潮湿或者酸碱状态下水解， 颗粒状态不够稳定。干法制粒是目前比较盛行的新型制粒技术，可以有效解决喷雾粉吸湿性强、辅料用量大、不易干燥的问题，可以大幅度降低含糖量，为一些需要控制糖分摄入的病人带来福音，且制得的颗粒圆整均匀、流动性好，制粒过程高效、快速、污染小。流化床制粒由于制粒机构造不同，制粒过程中，颗粒粉末间受的力不同，造成制得的最终颗粒状态差异很大。 流化床制得的颗粒有较大的分散性，颗粒内孔隙较大，使水易渗透崩解。但是，通过流化床制粒可以减少辅料的加入量，改变吸湿性材料的空间分布，尽可能的阻止水分的进入而提高制剂的防潮能力。 陈红梅等18以水煎浓缩以及干法制粒的方法制备益肺颗粒，分别在不同时间点抽样观察，颗粒无吸潮软化、结块、潮解等现象。这可能是由于干法制粒制得 的颗粒紧密，减慢了中药制剂的吸湿速度。孙淑萍等19 比较了干法制粒、混合制粒、摇摆式制粒及离心造粒对黄芪浸膏粉的颗粒粉体学特性的影响，结果与原料相比，几种制粒方式所得颗粒吸湿性均下降显著，其吸湿性顺序依次为: 原料摇摆式制粒机一次制粒离心造粒混合制粒 摇摆式制粒机二次制粒干式制粒。干法制粒由于无润湿及干燥过程，且制出的颗粒比较均匀、紧密，故不易吸潮。4 薄膜包衣的优选 包衣在中药制剂的防潮中也是比较成熟的技术之一，是指高分子化合物(如EC、HPMC) 在适当的溶媒及温和的条件下，通过喷雾等工艺均匀地分布于物芯表面，形成微米级的塑性高分子薄膜层的技术。包衣成膜后的颗粒能够显著阻止药物的吸潮、粘连，同时流动性也增加。常用包衣材料有羟丙甲纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇( PEG）及丙烯酸树脂等。张霄翔等20考察不同包衣材料HPMC、EC、PR包衣对中药颗粒吸湿性的影响，以包衣颗粒吸湿下降百分率以及包衣颗粒中有效成分的溶出度为评价指标，通过正交试验，筛选最佳包衣方法、包衣材料及其用量。结果显示混合膜与复膜组合包衣（颗粒吸湿率下降35.39%) 的防潮效果比单一材料包衣(吸湿率下降21.82)、复膜包衣（吸湿率下降30.28）或混合膜包衣（吸湿率下降31.37）好。通过反复试验降低了复方芦荟颗粒吸湿率，且不影响成分的溶出，从而提高了复方芦荟胶囊的稳定性，利于该制剂生产、储存。 科学合理的制备工艺是使材料性能充分体现的保证。在薄膜包衣材料的制备过程中，如何保证各组分充分、合适的分散是关键。包衣材料是一个复合型的配方，其中有不溶性的颗粒，如何使这些不溶性的颗粒均匀分散到胶体溶液中，形成一个稳定的混悬液，从而通过喷雾、干燥的过程形成一层均匀致密的连续薄膜，也是影响到产品最终防潮作用的关键因素。肖琼等21通过对部分材料进行超细粉碎、包覆处理改性等方法实现了上述技术要求，特别是矿物类的填料，通过填料的微细化及表面改性，改善了矿物粉体和聚合物的相容性，也大大增加了包衣制品良好的光学效应和视觉效果。张娜等22 采用一种新的包衣方法 热熔包衣技术，将熔融的包衣材 PrecirolAT05（甘油棕榈酸硬脂酸酯）和Comparitol888ATO（山嵛酸甘油酯）经过改良后喷枪雾化铺展在颗粒表面进行热熔包衣。以吸湿速率、流动性和溶出度等作为指标参数，对丹参颗粒的吸湿性进行研究。结果热熔包衣所选用的PrecirolAT05和Comparitol888AT0两种包衣材料改善丹参颗粒吸湿性，提高颗粒流动性，延迟丹参素释放。但不会影响丹参素的溶出量。结论为热融包衣能在一定程度上改善丹参颗粒的吸湿性。5 结语 中药的颗粒剂型是传统中药与现代制药技术相结合的一个典型例子，随着对中药颗粒剂的广泛使用必将推动中药颗粒剂进入一个新的发展时期。中药制剂的防潮对药品的质量和稳定至关重要，关系到药材的提取工艺、辅料的选用、包衣膜的选用等一系列问题，防潮不应该仅仅考虑制剂中的某一步或者某几步，而应该全面深入，贯穿整个环节，才能有效防止中药颗粒剂的吸潮，保证颗粒剂内在质量及疗效的安全与稳定。中药颗粒剂解决了当代很多中药的问题，也有着其独特的优越性，但未来的发展必须结合到现代分子生物学技术，如可以结合纳米技术制成更小、更利于吸收中药颗粒剂；或直接和单克隆抗体技术制成定向的中药颗粒制剂以达到靶向治疗。中药颗粒剂的发展是不可预见的，它有着广泛的市场，适应当代医疗发展的趋势，它的发展与各个学科的发展是密不可分的，只有综合各学科的研究成果才可以完善自己的特性，实现新的功能与独特的特性，达到不可替代的作用，中药颗粒制剂适应当代药学发展潮流与经济化及市场化的趋势，有利于中药的发展与改革。参考文献1金颖成,刘力,徐德生,等.数学模型参数在中成药固体制剂防潮中的应用J.上海医药,2012,33( 19) : 49 52 2赵朝伟,吴纯洁,刘克海,等.中药固体制剂的吸潮问题及解决办法刍议J.华西药学杂志,2004,19(4):321- 323. 3蒋且英,廖正根,赵国巍,等.吸湿原理及中药制剂防潮方法研究概况J.中国药房，2007,33(18)：2626-2628. 4崔福德.药剂学M.7版.北京：人民卫生出版社，2011:103. 5 AlakaliJ S,Satimehin A A. Moisture adsorption characteristics of Bambara groundnut ( Vigna subterranea) powdersJAgric EngInt: CIGR J,2007,4(8):1-156肖琼,沈平孃,朱莲华.中药固体制剂防潮技术与辅料应用的研究J中成药,2007,29(2):208 7李小芳,舒予,李航,等.中药提取物吸湿性及物理改性防潮技术研究进展J.中药与临床,2013,4 (3):58-61. 8李小芳,何倩灵,耿桂香,等.防潮辅料对黄芪多糖吸湿性的影响J.中成药，2011,11(5):75-79 9邢婕,贾金萍,任洁, 梅芳,秦雪梅,等.精制冠心颗粒剂防潮辅料的研究J.中药制剂工程与技术 ，2008,9（3）. 10朱裕林,张兰,彭祥雪,等.骨疏灵颗粒防潮辅料优选J.中草药，2014,27(14):1111罗世江.不同辅料对中药全浸膏制剂防潮效果探讨J.中国医药导刊,2013,19(5):11012 车蕊，王昌利，王