新药临床研究

第十章新药临床研究,1.传统药的概念：是指在传统医学理论指导下，用于预防和治疗疾病的物质。其主要来源为天然药物及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物发酵制品。如：中药、藏药、日本汉方药等。2.现代药的概念：是指通过化学合成，生物发酵、分离提取以及生物或基因工程等现代科学技术手段获得的药品。如化药、生化药、基因药等。,一、新药的基本概念,3.药品的概念：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。中华人民共和国药品管理法4.新药的概念：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品；已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症的，亦按新药管理。药品注册管理办法,（1）需要多学科协同配合（2）创新药开发的费用、时间、风险日益增大（3）创新药带来的巨额利润（4）新药研究开发竞争激烈（5）药品注册管理的重要性日益明显（6）药物研究开发与科研道德相互影响、相互促进,二、新药的研究特点、流程及趋势,1.新药研究的特点,临床前研究(GLP),临床研究(GCP),申报注册,药理学研究,药剂学研究,先导化合物筛选,药化研究,2.新药研究的基本过程,R&D之路，谁能走到最后？,想法,临床前药理学,临床前安全性,数以百万计筛选药物,药物,11-15Years,1-2产品,发现,探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,临床药理学与安全性,II期,III期,第二节新药研究的基本过程,一、新药临床研究流程二、GCP各期临床试验共同的基本要求三、新药临床-期介绍,临床研究阶段,8,新药临床研究流程图,II期临床,I期临床,III期临床,治疗使用,临床前审评,新药申请提出,新药批准,IV期临床,不良反应、药品检验、抽样检查,新药的申请审查,上市后监督,一、.新药临床研究流程,临床前研究阶段,GCP各期临床试验共同的基本要求,1.GCP定义：GCP（GoodClinicPractice)是国际公认进行药品临床研究人体的标准化规范。以人体为对象的临床试验均应以此标准进行设计、实施、进行以及总结报告。,药物临床试验质量管理规范（GCP）,一、GCP形成的背景1.二战细菌毒气实验2.1947年纽伦堡法典3.1964年赫尔辛基宣言4.1983年WHO制定GCP指南二、GCP在中国的形成与发展,美国医学研究史声名狼藉的案例-Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”,AlabamaTuskegee退伍军人医院,GCP形成的历史背景,德国高海拔试验室,Dachau集中营，建于1933年，为将犯人置于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约1500人。,GCP形成的历史背景,观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和淡水能活多长时间。,德国饮用海水试验,GCP形成的历史背景,德国降温试验,观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法有300人被用来进行冷冻试验，直接冻死8090人。,德国双胞胎研究,Youarewithoutrights,dishonorableanddefenseless.Youreapileofshitandthatishowyouregoingtobetreated.,Dr.JosefMengele,GCP形成的历史背景,GCP形成的历史背景,日本侵略者对中国人民的残害,纽伦堡军事法庭审判案,GCP形成的历史背景,被告和辩护律师,(1946年12月9日-1947年8月20日),国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947年制定纽伦堡公约；纽伦堡公约是关于临床试验行为准则的第一个国际性公约；纽伦堡公约的最重要的原则就是：“人体受试者的自愿同意是绝对必须的。”,GCP形成的历史背景,纽伦堡公约,绝对需要受试者的自愿同意；研究必须是为了社会利益；研究应建立在动物试验和之前知识的基础上；研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括为避免伤害和死亡风险而作的相应规定；风险不能够超过要解决问题的重要性；要有适当的设备和合格的研究者；受试者可以在任何时候随意退出研究；在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须做好停止研究的准备。,纽伦堡公约关于人体试验的规定,1962年，FDA提出受试者口头知情同意；1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过赫尔辛基宣言；1967年，FDA要求受试者书面知情同意书,GCP形成的历史背景,美国医学研究史（1960s-70s）3个声名狼藉的案例1、Willowbrook州立学校事件：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。2、犹太慢性病医院事件：终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。,GCP形成的历史背景,美国医学研究史3个声名狼藉的案例-3、Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”,AlabamaTuskegee退伍军人医院,GCP形成的历史背景,20世纪70年代，FDA对42项临床试验的审查问题：原始记录不完善、不准确；缺落，丢失；试验未取得受试者同意；受试药走向不明等。试验结论的可信度？受试者的权益保障？,GCP形成的历史背景,80年代，GCP成为发达国家和地区医药界和药政管理部门的共识，相继制定和颁布各自GCP。1982年国际医学科学组织委员会颁布人体生物医学研究国际道德指南伦理学基础；1986-1988年欧共体1989年日本1986年英国1987年法国1987年韩国1989年加拿大1989年北欧1991年澳大利亚,1991-1995年WHO制定并颁布GCP1997年国际药品注册协调会议（ICH）Step5：GuidelineforGoodClinicalPractice,GCP形成的历史背景,1992-1998年中国GCP的准备、起草；1998年卫生部药品临床试验管理规范（试行）；1999年国家药品监督管理局药品临床试验管理规范正式颁布实施。2001年中华人民共和国药品管理法（人大二十次会议修订）临床试验机构必须实施GCP。2002年中华人民共和国药品管理法实施条例。2003年SFDA修订并颁布药物临床试验质量管量规范,GCP在中国,国家食品药品监督管理局令第3号药物临床试验质量管理规范于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。局长：郑筱萸二三年八月六日,GCP在中国,落实伦理科学原则，保证试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全；提高临床研究的水平，促进国际合作与我国创新药品走向国际市场。,GCP在中国,GCP的核心内容,一、GCP总则（1-4）,目的：保证试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。依据：中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例国际公认原则,定义：临床试验全过程的标准规定（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告）。范围：药物各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验。基本要求：所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。,二、临床试验前的准备与必要条件（5-7）,立题准备：立题科学，目的明确，方法科学，符合伦理。试验用药：符合GMP要求。研究资料：临床前研究资料齐全：药学、药理、毒理；已经完成的临床研究。试验单位：具备保障试验安全、有效进行的人员、技术和设备要求；与申办者就临床试验达成书面协议。研究者：具备承担临床试验的技术专长、资格和能力，受过GCP培训。,三、受试者的权益保障（8-15）,主要措施：伦理委员会（公众保证）知情同意书（研究者与受试者的相互承诺）,伦理委员会,伦理委员会的组成和工作不应受参与试验者的影响向国家食品药品监督管理局备案独立伦理委员会的组成：有从事医药相关专业人员、有非医药专业人员、有法律专家有来自其它单位的人员，有不同性别的委员伦理委员会的责任：受试者权益保护,知情同意书（informedconsent)受试者被告知内容：自愿参加，有权退出，不受岐视；个人信息资料受到保密；了解试验目的，试验期限及试验内容；了解试验可能的受益与风险；若有相关损害，可获治疗和补偿。,知情同意书,四、临床试验方案（16-18）,主要内容:临床试验题目及研究目的；试验用药名称；试验目的与背景；申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址。试验设计的类型：对照或开放，平行或交叉，双盲或单盲，单中心或多中心，随机化方法和步骤。,临床试验方案,主要内容:受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；选择受试者的步骤，受试者分配的方法；受试者例数的估算（根据目的及统计学原理）；用药方案：试验用药及对照药剂型。给药途径、剂量、给药次数、疗程、合并用药的规定；检测指标：临床指标及实验室指标，测定次数及时间安排；药代动力学分析；,临床试验方案,主要内容:试验用药及对照药的管理：登记、使用记录、递送、分发及储存制度；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准；受试验者的编码、随机数定表及病例报告表的保存。,临床试验方案,主要内容:不良事件（adverseevent，AE）的记录；严重不良事件的报告方法，处理的措施，随访的方式和时间，AE的转归；受试者密码、随机数字表及病例报告表的的建立和保存，紧急情况下破盲的规定；统计分析计划，数据集定义和选择；试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价。,五、研究者的职责（19-31）,研究者的条件：合法行医者；具备从事该项研究的专业知识；具有从事临床试验的丰富经验或有丰富经验研究者的指导；熟悉所研究药物的临床试验有关资料与文献；具有所需人员及试验条件；熟悉GCP，遵守法规和道德规范。,六、申办者的职责（32-44）,申办者（Sponsor）是新药临床试验的发起和组织单位。职责：选择适当的临床试验单位及研究者；提供研究者手册，内容包括受试药的药学、药理毒理和临床研究资料；在获SFDA批准并经伦理委员会批准后按方案组织临床试验。,七、监查员的职责（45-47）,临床试验监查的目的：保障受试者权益；保证试验数据与记录的准确完整；保证试验遵循已批准方案和有关法规。监查员（Monitor）是申办者和研究者间的主要联系人。条件：应有医药专业学历和必要训练；掌握受试药的临床前和临床相关信息，熟悉GCP和相关法规；熟悉所参与的临床试验方案。,八、记录与报告（48-52）,病历：临床试验原始文件，正确完整记录试验过程中的临床发现，应完整保存。病例报告表（casereportform，CRF）数据来自原始资料。必需进行修正时，不得消除原记录，应以附加说明方式予以更正，并作必要说明。实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘在CRF中。检测项目均应注明计量单位。CRF不应出现受试者姓名，可按受试者代码确认其身份并记录。,记录与报告,临床总结报告：随机入组实际病例数，中途剔除病例及理由说明；组间基础情况的可比性分析；有效性评价，进行统计分析和临床意义分析；安全性评价，应有临床不良事件和实验室指标的合理统计分析；中心试验时，各中心间存在差异情况应予分析；综合分析与结论：受试药疗效与安全性，风险与受益的关系。,记录与报告,临床研究资料保存：保存资料:见附件2保存时限:5年(研究者/申办者),九、数据管理与统计分析（53-55）,数据管理：数据迅速、完整、无误纳入报告；数据管理步骤记录备查；受试者随机分组编码作为盲底，由申办者和研究者分别保存；规定揭盲条件和程序，配“揭盲应急信件”；采用规范统计学方法，生物学统计人员参与；统计报告须与临床试验总结报告相符。,十、试验用药品的管理（56-60）,试验用药不得用于市场销售；使用记录包括数量、递送、接受、分配、应用；试验后剩余药品的回收与销毁；由研究者负责使用。按试验方案要求，仅用于受试者；受试药品标明临床试验专用；双盲临床试验中，受试药与对照药应符合双盲设计的技术要求；Monitor负责对受试药供给、使用、储藏及剩余药品的处理进行检查。,十一、质量保证（61-64）,申办者及研究者履行各自职责，严格遵守试验方案；建立并采用SOP，以保证临床试验的QA和QA的实施；研究者核实观察结果，实施质量控制，保证数据可靠；SFDA，Sponsor委托稽查人员进行系统检查；试验有关资料均应接受SFDA视察；SFDA对研究者与申办者各自任务执行状况进行视察。,十二、多中心临床试验（65-67）,实施要点：试验方案由各中心主要研究者共同讨论制定；开始时及中期组织研究者会议，统一步调并进行中期协调；各中心样本大小及中心间的分配应符合统计分析要求；按相同试验方案培训各中心研究人员；各中心试验同期进行，全面实施随机化方法；按相同方法管理受试药品。,多中心临床试验（65-67）,建立各临床指标标准化评价方法，按相同标准进行化验指标的质量控制；数据资料集中管理分析；采取有效措施，保证各中心研究者遵循试验方案；建立多中心试验管理系统，负责试验总体安排和研究进程的管理。,51,GCP各期临床试验共同的基本要求志愿书签署合格的研究人员道德委员会的批准药物质量检验证明不良反应报告准确的总结可靠的统计分析,研究草案,开发计划,上市销售申请,试验监督,-期,试验记录准确,研究报告书,统计学设计,按计划草案执行,临床问题,有效解决,资料收集与核实,质量保证,1.I期临床试验,内容：I期临床试验(phaseIclinicaltria1)的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。目的：是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药期临床试验提供安全有效的合理试验方案。例数：20-30例,新药临床-期介绍,I期临床试验是新药人体试验的起始阶段(1)I期临床试验研究计划的制定新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。(2)受试者签署知情同意书I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。,(3)耐受性试验耐受性试验(tolerancetest)一般在健康志愿者中进行。1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组68人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。2)确定最小初试剂量：初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的110开始。3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。,（4）药代动力学研究1）研究计划2）研究方法质控要求：应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。3）药代动力学研究总结报告,2.期临床试验,内容：期临床试验(phaseclinicaltria1)的内容为扩大范围的临床试验。目的：是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。例数：100例,(1)期临床试验前的准备工作1）选择临床试验负责单位与主要研究者。2）必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。3）制定临床试验方案。4）备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。5）试验方案需获本单位伦理委员会批准。,6）按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。7）熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。8）复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。9）检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。10）对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。,(2)多中心临床试验的质量控制要点1）负责单位的条件2）参加单位的条件3）参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训4）负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施5）主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用,(3)临床试验设计的原则期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性，重复性，随机性和合理性。,(4)期临床试验设计1）对照试验新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlledclinicaltrial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigationalnewdrug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standarddrug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。,2）随机化设计对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。,3）盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blindtrialtechnique)，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(doubleblindtechnique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(singleblindtechnique)试验。,4）安慰剂安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。,5）病例选择与淘汰标准临床试验前，应规定病例选择标准(inclusioncriteria)与淘汰标准（exclusioncriteria)在试验过程中不得任意取舍病例。6）药效评定标准我国临床疗效评价(assessmentofresponse)一般采用四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinicalrelief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率()。,7）病人的依从性临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。8）临床试验的病例数估计(1)根据统计学要求估计病例数(2)按专业要求估计病例数(3)按照新药审批要求完成病例数,9）不良反应评价临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。,10原始记录与临床资料的统计处理临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。临床研究资料有计数资料与计量资料两类。,3.期临床试验,内容：期临床试验(phaseclinicaltria1)的内容为扩大的临床试验。目的：是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的期临床试验的基础，进一步完成300例的期临床试验；期临床试验的设计原则及要求一般应与期临床试验一致，但并非必须用盲法。例数：300例,4.期临床试验,内容：期临床试验(phaseclinicaltrial)：即上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketingsurveillance）。包括以下内容：(1)扩大临床试验(2)特殊对象的临床试验(3)补充临床试验(4)不良反应考察目的：是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，发现应用后可能出现的不良反应或发现新的治疗用途，重点是进行新药的不良反应监测。例数：2000例,某透皮贴剂期临床试验设计：探索治疗作用研究目的：比较试验药、安慰剂、阳性药的疗效和安全性分组：试验药（30cm2）、安慰剂、阳性对照疗程：12周,实例分析,探索剂量研究目的：评价四种剂量