大肠癌.ppt

中西医结合肿瘤病学,大肠癌,一、概述,大肠癌是指发生于结直肠的恶性肿瘤，是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均居第五位，近年来呈上升趋势。2007年，全球结直肠新病例接近120万，死亡63万，分别比2000年增加27%和28%，平均年增3.9%和4%。在我国以男性多见，男女之比约为2：1，但有研究报道，近年女性发病率有增加趋势。我国发病年龄从50岁开始明显上升，7580岁达到峰值，然后下降，但30岁以下的年青人也不少见。,二、中医源流,大肠癌属于中医学“肠覃”、“肠积”、“肠风”、“脏毒”、“下痢”、“下血”、“锁肛痔”等病证范围。灵枢曰：“肠覃者，寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，固有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生”。外科大成谓：“锁肛痔，肛门内外犹如竹节锁紧，形如海蛰。里急后重，粪便细而带匾，时流臭水。”血证论谓：“脏毒者，肛门肿硬，疼痛流水。”外科正宗脏毒论谓：“蕴毒结于脏腑，火热流注肛门，结而为肿，其患痛连小腹，肛门坠重，二便乖违，或泻或秘，肛门内蚀，串烂经络，污水流通大孔，无奈饮食不餐，作渴之甚，凡犯此未见其有生。”其症状描述与晚期直肠癌相似。,三、大肠癌的病因,大肠癌的发病因素尚不清楚，临床多认为是多因素作用所致。饮食因素：一般认为与摄取高脂肪、低纤维素有关。脂肪影响肠内胆汁、胆固醇的代谢和菌群组成与活性。“纤维假说”认为结直肠的发生与饮食中富含精制糖类、缺乏饮食纤维有关。慢性肠病：如肠道息肉、腺瘤等；家族性息肉病具有遗传因素的癌前病变。物理因素：放疗所致。其他：溃疡性结肠炎、结肠血吸虫病肉芽肿与结/直肠癌的发病有密切关系。,四、病理和分类,1、按病理类型分大肠癌发病部位，以直肠癌多见约占3/5，其次为右半结肠癌和左半结肠癌。病理形态主要有四种类型：肿块型、溃疡型、浸润型及胶样型。组织类型以管状腺癌最为多见（占66%-80%），其次是黏液腺癌（占16%），再其次为印戒细胞癌、鳞癌、腺鳞癌、未分化癌、小细胞癌和神经内分泌癌。2、分期多数使用Dukes分期法，分为4期：A期（癌局限于肠壁），B期（癌穿透浆膜），C期（有局部淋巴结转移），D期（有远处转移）。我国又将A期分为A1期（癌局限于粘膜及粘膜下层），A2期（侵入浅肌层），A3期（侵入深肌层）。大肠癌TNM分期（AJCC第6版）方案。在2011年新版结直肠癌指南中在病理分期增加淋巴浸润、周围神经浸润（PNI）、结外肿瘤沉积（extrinodaltumoydeposits）作为评估指标。存在周围神经浸润（PNI）与预后差明显相关，是肿瘤特异性生存和总体无病生存的独立预后因素。对于期结直肠癌，伴有PNI的患者5年无变生存率明显低于不伴有PNI的患者（29%VS82%，P=0.0005）。,四、病理和分类,3、转移方式主要有直接浸润、种植转移、淋巴道和血行转移肿瘤直接浸润转移：既可环绕肠壁扩展，也可沿肠腔向上或向下浸润，同时向肠壁渗透，可穿透肠壁向外浸润。升结肠上段肿瘤可累及十二指肠降段；肝曲结肠癌可累及肝脏或胆囊；横结肠可累及大网膜或胃；直肠癌可累及膀胱、子宫、阴道、前列腺等。种植播散：肿瘤浸透肠壁达浆膜层时，癌细胞脱落于腹腔内而发生转移，当广泛种植时可出现癌性腹水。淋巴结转移：当肿瘤侵及肌层时就有可能发生淋巴结转移的危险；当肿瘤侵及浆膜或肠壁外组织时，淋巴结转移率则高达60%左右。血液转移：结直肠癌很常见，由于肠系膜血管向门静脉引流。故肝转移最为多见，约1/3患者不能手术切除的原因就在于已有肝脏转移。当肿瘤侵及肌层时血行转移率为15%左右；当肿瘤侵及浆膜或周围组织时，血行转移率则为50%左右；若已有淋巴结转移，血行转移率则为60%左右。,四、病理和分类,结直肠癌的复发与转移：约25%的患者在初诊时就已经发生转移，确诊为结直肠癌后接近50%的患者会发生转移。多数患者在接受根治手术后2年复发，有65%80%是在2年内复发的，而术后5年的复发率仅为6%8%。最常见的转移部位是肝脏，肝转移患者占所有转移患者的50%75%，35%35%的晚期转移病灶仅局限于肝脏，其次为、肺脏、盆腔等处，卵巢是女性结肠病人手术后转移的特殊部位。此外，还有骨、腹腔内、脑、左锁骨上等部位也可发生转移。局部复发即原发手术范围内的复发，如吻合口、区域淋巴结、直肠癌会阴部切口和盆腔内复发等处，其中1/3为单纯的局部复发，2/3为局部复发同时合并有其他部位转移病灶。组织类型多,五、临床表现,一般早期无明显临床症状，患者首次主诉症状以便血居多（48.6%），其次为腹痛（21.8%），其他症状为：大便习惯和大便性状改变、感觉腹腔内有包块、肠梗阻、腹胀、贫血、消瘦、发热、黄疸及腹水等，患者也常因这些症状而就医。由于发病部位的不同，而有不同的临床症状和体征，以横结肠的中点分为右半结肠、左半结肠和直肠。,六、临床表现,1.右半结肠癌由于肠腔宽大又易扩张，肠腔内容物呈液态，所以很少出现肠梗阻。多数早期患者常在饭后出现右侧腹部隐痛、胀痛，类似阑尾炎、胆囊炎、消化不良等症状，在活动后呈阵发性加剧。中、晚期患者出现右腹部或回盲部肿块，有80%的患者因以此作为首发症状而就诊。2.左半结肠癌由于肠腔较狭窄，大便呈半固体状态。原发癌多为粘液癌，呈环形生长，随肿瘤进展而出现肠梗阻。由于大便秘结，肿瘤环形缩窄，较易引起完全性肠梗阻。临床症状为恶心呕吐、阵发性腹胀腹痛、肠鸣音高亢、无排便排气等，有30%50%患者常因此而急诊，手术时才发现肿瘤。3.直肠癌早期位于粘膜层小结节，常无临床症状，只有通过肛门指诊才能触及。当肿瘤增大，发生溃疡和感染时，便出现刺激症状。常见腹泻（占67%）、便血（占65%）、便频、粘液便、肛门坠痛、里急后重、腹痛等症状，亦有少数患者有便秘、肠梗阻、大出血等症状。有约1/3的患者常因便血、肛门坠胀，患者常误认为痔疮而就诊。如果伴有排尿困难或会阴部疼痛，它常提示肿瘤已有外侵。,七、理化检查,1、直肠指检2、纤维肠镜检查3、影像学检查钡灌肠、胸腹部CT、MRI、PET/CT等4、肿瘤酶学检查CEA、CA199、K-ras等5、病理学检查腹水脱落细胞检查、术后病理、转移灶穿刺活检,七、理化检查,1.CEACEA（癌胚抗原）于1965年从结肠癌组织中发现的，为可溶性糖蛋白，分子量200Kd，主要存在于成人癌组织及胎儿早期胃肠管组织中。正常时细胞分泌的CEA进入消化道，异常时进入血液和淋巴。临床意义：CEA为非特异的肿瘤标志物，CEA升高主要见于中、晚期癌症患者，CEA广泛用于各种上皮性肿瘤的检测，尤其是腺癌。胃肠道晚期肿瘤阳性率为80%90%。大肠癌CEA升高与肿瘤分期有关，CEA灵敏度在DukesA期小于20%、B期为40%60%、C期为60%80%、D期为80%85%。90%的胰腺癌、76%的肺癌、60%的乳腺癌CEA明显升高，甲状腺髓样癌及膀胱癌也有升高。,七、理化检查,2.KRASRAS是一类分子量为21KD，由3种不同的基因（H-ras、K-ras、N-ras）编码的蛋白。其中KRAS基因在实体瘤中最为常见。KRAS基因在肿瘤细胞生长和血管生成等信号传导通路中起着调控制作用。当KRAS基因发生突变时，不论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白自始至终处于活化状态，使得下游的信号传导通路持续激活，导致肿瘤的持续增殖、转移及血管形成，使得EGFR失去原有的抑制作用。2009年新版结直肠癌NCCN指南重点强调了KRAS基因的检测。以公布的、期临床实验的数据分析，表明KRAS突变型对这种治疗无反应。大约有40%的患者为KRAS为突变型肿瘤，他们不会从治疗中获益。所以KRAS基因的突变率，也是肿瘤的恶性程度的标志物，为治疗和预测预后提供参考。我国结直肠癌诊疗效规范（2010年版）强调了对于确诊为复发性或转移性结直肠癌应检测KRAS基因状态，根据不同结果选择相应治疗。KRAS基因是直肠癌中首个被证实与抗EGFR单克隆抗体疗效密切相关的肿瘤标志物，抗EGFR抗体治疗只对KRAS基因野生型的mCRC患者（大约占55%-70%）有显著疗效。,八、诊断,病理学诊断是肺癌诊断的金标准；,九、大肠癌的治疗,主张个体化治疗和综合治疗相结合的治疗原则。包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗及中医中药等治疗手段。手术是最主要的治疗方法，手术后再根据临床、病理分期及病人状况，决定是否行辅助化疗或放疗。,九、大肠癌的治疗,1、手术为主的综合治疗1)结肠癌治疗尽可能手术切除，凡病变浸透肌层或淋巴结转移者，术后应进行化疗，术前也可进行新辅助化疗。广泛性根治手术，手术范围包括病变部上下端一部分正常肠区、该区域的肠系膜和淋巴结切除，是根治结直肠癌最有效的方法。2）直肠癌治疗期可切除直肠癌的综合治疗，取代了单纯的手术治疗。手术前放疗对保存肛门括约肌，改善生活质量起到非常重要的作用。手术后单纯放疗降低了局部区域复发率。多项随机研究证明，手术后同步放化疗改善了期直肠癌的生存率，并能降低局部区域复发率，已成为可切除直肠癌根治手术后的标准治疗。对晚期或术后复发转移者仍以全身化疗为主。总体来讲，如果拟行保肛手术，病灶需距离肛外缘最少67cm。直肠癌T1-2N0M0病人单纯手术后局部发复率仅为6%15%，生存率90%以上。T3N0/T1N1和T3-4N1-2的病人局部区域复发率分别为15%35%和45%65%。期（T3-4N0M0）和期（T1-4N1-2M0）病人5年生存率分别为60%85%和25%65%。所以需要进行术前或术后辅助治疗。直肠癌的术前放化疗：对于T3N1的/期的治疗无论是美国NCCN治疗指南，还是中国直肠癌治疗规范均已将术前新辅助放化疗作为推荐治疗模式。,九、大肠癌的治疗,2、化疗结直肠癌对化疗的敏感性较差，单药有效率仅为20%左右，通常采取联合化疗以提高疗效。上世纪90年代以后的新药如L-OHP、IRI、Xeloda等，尤其是L-OHP对结直肠癌的辅助治疗中起了重要作用。以这些药物组成的联合方案，使近期疗效得到较大的改观。常用的化疗药物为5-FU、L-OHP、IRI、Xeloda及TOM（雷替曲噻）等。目前临床化疗以氟尿嘧啶类、奥沙利铂与伊立替康最为常用，呈现三足鼎立之势。近来分子靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕妥尼单抗等新药，单用或与化疗药物联合应用，使得结直肠癌的化疗水平有了重大的进展。辅助化疗的适应症：一般认为，应根据结直肠癌根治术后的病理报告：淋巴结转移阳性、脉管癌栓、侵犯神经、侵犯浆膜或周围器官、低分化者，或者术中见肿瘤粘连、肠梗阻、肠穿孔、淋巴结清扫数目不详或不足12个，以及CEA持续高水平，均为辅助化疗的适应症。结直肠癌化疗持续时间不应超过6个月。,九、大肠癌的治疗,2、化疗1）5-FU/CF方案CF200mg/VD2hd1-55-FU500mg/VDd1-5每3-4周重复迄今5-FU/CF仍是大肠癌最基本的化疗方案，曾一度为早期肠癌的标准辅助化疗方案。该方案对初治者有效率为30%50%，对5-FU耐药者亦可有10%20%的效果，在晚期患者中，单用5-FU与5-FU/CF方案，有效率存在显著差异(11%和23%、P0.001)。CF先于5-FU给药。2）5-FU长程方案5-FU250mg/CIV(微泵注射)d1-21每4周重复5-FU是治疗晚期大肠癌的基本药物，客观有效率为20%，中位生存期68个月，其疗效与用药方法、时间和剂量强度有密切关系。,九、大肠癌的治疗,2、化疗3）FOLFOX-4方案L-OHP85mg/VD2hd1CF200mg/VD2hd1.25-FU400mg/IV600mg/CIV22hd1.2每2周重复，每4周为1周期2004年MOSAIC试验公布的结果首次证实，期结肠癌患者使用FOLFOX-4方案的临床获益率高于单纯的5-FU/LV方案，因此MOSAIC实验在早期结肠癌辅助化疗中具有里程碑意义。临床联合应用L-OHP与5-FU/CF可有不同的组合，可以提高临床疗效，5-FU/CF的给药方式和用药时间是影响L-OHP的活性、疗效及毒性的重要因素。L-OHP必须在5-FU前滴注。本方案有效率为45%50%，有的报导高达57%，缓解期39.6周。主要毒副反应为腹泻和骨髓抑制，/级发生率低于15%。,九、大肠癌的治疗,2、化疗4）FOLFOX-6方案草酸铂(OXP)100mg/VD2hd1亚叶酸钙(CF)400mg/VD2hd1氟尿嘧啶(5-FU)400mg/IVd124003000mg/CIV中心静脉46h每2周重复以奥沙利铂(L-OHP)为主的一线方案具有疗效优势，含有奥沙利铂的不同方案间没有进行过直接比较，每个方案都被作为标准方案。5）IRI单药方案依立替康(IRI)350mg/VD（3090min）d1每3周重复IRI于1999年被欧盟批准，2000年被美国FDA批准为晚期大肠癌的一线治疗药物。本药与最好的支持疗法(BSC)比较，一年生存率分别为36%和14%，生活质量明显优于BSC，IRI在所有用于大肠癌的新药中，是第一个也是唯一使患者生存和质量均有明显改善的产品，成为转移性大肠癌治疗史上的里程碑。IRI单药方案对以5-FU为基础的化疗后出现进展的患者仍有价值，有效率为18%32%。IRI主要不良反应为/度粒细胞下降，占14.29%；9%的患者可出现短暂严重的急性胆碱能综合症，在24小时后出现的腹泻为迟发性腹泻，对生命有威胁，应积极处理。,九、大肠癌的治疗,2、化疗6）FOLFIRI方案IRI150180mg/VD（3090min）d1CF200mg/VD（2h）d1.25-FU400mg/IV600mg/CIV（22h）d1.2每2周重复FOLFIRI方案有效率在40%以上，中位生存期达17个月。ComellaP等报告，IRI联合5Fu/CF方案作为一线化疗，对于年龄70岁、5569岁和54岁的转移性大肠癌患者，疗效皆好，无明显差异，而除了前者的发热性中性粒细胞减少外安全性一致，表明对于年龄70岁的老人IRI联合5Fu/CF方案安全有效。7)Xeloda单药方案希罗达(Xeloda)1250mg/POBidd1-14每3周重复本方案与Mayo方案相比较，治疗转移性直肠癌，有更高的缓解率(26%对17%)(P0.002)，TTP分别为4.6个月和4.7个月，总生存期分别为12.9个月和12.8个月。希罗达具有安全性好，口服方便的优点，主要毒副反应为腹泻、口腔炎和手足综合征。,九、大肠癌的治疗,2、化疗8)XELOX方案希罗达(Xeloda)8001000mg/POBidd1-14奥沙利铂(OXA)130mg/VDd1每3周重复该方案对晚期或转移性大肠癌总有效率可达55%，稳定率32%，中位无病生存期为7.6个月、中位生存期16个月，一年生存率72%。2009年ESMO公布的NO16968（XELOXA）研究结果，XELOX方案对期结肠癌的疗效优于单纯的5-FU/LV方案，与FOLFOX-4方案一致，而且XELOX无需使用化疗泵或中心静脉置管，使用方便，易于临床推广，NO16968（XELOXA）试验是迄今为止在期结肠癌患者中开展的规模最大的临床试验，共纳入患者1886例。XELOX组的DFS较5-FU/LV组显著延长，（P=0.0045），3年、4年和5年在XELOX组患者中依次为70.9%、68.4%和66.1%，分别较5-FU/LV组患者提高4.5、6.1和6.3个百分点。与FOLFOX-4的5年DFS一致。对次要终点RFS的分析显示，XELOX组的RFS较5-FU/LV组显著延长（P=0.0024），3年、4年和5年在XELOX组患者中依次为72.1%、69.7%和67.8%，分别较5-FU/LV组患者提高4.6、604和6.9个百分点。XELOX组患者5年RFS为67.8%。NO16968试验表明XELOX是早期结肠癌辅助治疗的一种新型标准方案。9)Raltitrexed（TOM）单药方案雷替曲噻(TOM)3mg/VD（15min）d1每3周重复雷替曲噻是新一代的特异性胸苷酸合成酶抑制剂，是一种可以替代5-FU持续灌注的药物，该药与5-FU/CF相比较，本品客观反应率(14.3%19.3%)与5-FU/CF(15.2%18.1%)相似，平均生存期(10.110.9个月)与5-FU/CF(10.212.3个月)相似，疾病进展中位时间(3.14.8个月)与5-FU/CF(3.65.3个月)相似。本品不良反应有：严重衰弱为6%18%，/级腹泻14%，/级恶心呕吐13%，与5-FU/CF相似，白细胞减少及黏膜炎较5-FU/CF少。,九、大肠癌的治疗,3.新辅助化疗2009年版NCCN指南认为新辅助化疗有可能使肿瘤缩小，更有利于手术切除，并为手术后化疗选择合适的治疗方案。术前新辅助以24个周期为宜，可选择FOLFOX贝伐单抗、FOLFIRI贝伐单抗、卡培他滨贝伐单抗等方案。新辅助化疗疗效评估分级：美国病理医师学会对直肠标本检查的最新指南，以及第7版AJCC分期均提出要对直肠癌新辅助化疗的疗效进行评估，疗效至少分为治疗有效和未见明显疗效两档。而更系统的疗效评级分为：0级（完全反应）无肿瘤细胞；1级（中等反应）散在的单个肿瘤细胞或小的肿瘤细胞团；2级（反应差）肿瘤未消除或仅有很少部分被消除，广泛残留肿瘤。尽管美国病理医师学会的疗效评级作为可选，但NCCN指南专家推荐进行系统疗效评级。,九、大肠癌的治疗,4、靶向治疗2008版NCCN指南仍推荐贝伐单抗(BEV)联合FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX和5-FU/CF作为转移性结直肠癌的一线方案。对于一线治疗未联合贝伐单抗(BEV)，治疗后进展的转移性结直肠癌，欧洲有研究支持贝伐单抗(BEV)联合FOLFOX作为二线方案。NCCN指南不建议贝伐单抗(BEV)单药治疗。2008版NCCN指南中，西妥昔单抗(Cetuximab)有更大的应用空间。建议西妥昔单抗(Cetuximab)+伊立替康，使用于贝伐单抗+FOLFOX，或贝伐单抗+FOLFIRI一线治疗后进展的二线治疗，二线治疗失败时可选择西妥昔单抗单药治疗。,九、大肠癌的治疗,5、中医药治疗中医对本病认识较全面，认为结肠癌发病机理主要有以下五方面：一为饮食不节，疮疡经验全书谓：“多由饮食不节，醉饱无时，恣食肥腻任情醉饱遂致阴阳不和，关格雍塞，风热下冲乃生五痔。”患者嗜好醇酒厚味，腌腊霉变食物、油炸烧烤食品等等不良习惯，以至内生湿热，损伤肠胃之气。二为养生失调，患者除长期嗜好华食厚醇外，起居无常、懒于运动等不良养生方式，必然导致湿热内聚，损伤肠胃之气。三为感受外邪，感受湿、热、风、寒、冷、热等邪气。如疮疡经验全书所言：“不避严寒酷暑，或久坐湿地，恣已耽着，久不大便，风热下冲乃生五痔。”四为情志内伤，七情不遂，或性格内向导致痰瘀气滞，肝木横逆，侵袭脾胃。五为慢性肠疾，长期脾胃虚弱，肠道功能失调，细菌感染，久留不祛，失于调治。诸多外邪乘虚内侵，渐成恶变。病位虽在大肠，但与脾、胃、肝、肾有关。癌肿恶疾，损伤正气，耗伤气血，进而必伤脾肾肝肾脏腑之气。辨证治疗早期以攻邪为主，针对“热毒”、“湿热”采用解毒解毒、清热利湿之法；晚期以补虚为主，如健脾益肾、养阴生血等治法。少用活血化瘀治法，因为在大肠癌早期，即使病灶仅局限于黏膜层和黏膜下层，此时病灶也会有出血点，大便中带有微量出血，后期大肠癌更易于发生肠出血，活血化瘀药物也有可能促进血行播散之弊。,一、一、湿热积滞证【症状】腹痛阵作，胀气肠鸣，大便粘溏，便中带血，肛门灼热，里急后重，身热胸闷，或恶心欲呕，舌苔黄腻，舌质红，脉滑数。【治法】清热利湿【方药】白头翁汤、槐花地榆汤、葛根芩连汤加减白头翁10g，黄柏10g，秦皮10g，地榆10g，槐花10g，败酱草10g，黄连6g，木香6g，葛根10g，赤芍10g，马齿苋10g，黄芩10g，甘草6g,二、二、瘀毒蕴结证【症状】腹中积块，腹痛持续，作胀不适，烦热口渴，泻下脓血，色紫量多，里急后重。舌苔薄，质暗或有瘀斑，脉细涩。【治法】化瘀解毒【方药】桃红四物汤加减桃仁6g，红花6g，丹皮10g，丹参10g，栀子10g，归尾6g，生地10，红藤20g，藤梨根20g，龙葵20g，赤芍10g，苡仁30g，半枝莲20g，炮山甲10g,三、三、脾虚湿甚证【症状】大便泄泻，稀便溏泻，日行数次，完谷不化，或油脂