（参考课件）胰腺外科进展.pptx

,胰腺癌外科进展,徐建波,淮安市第一人民医院肝胆二科,1,胰腺,位置特殊功能内、外分泌外科发展缓慢研究没有停止默默无语，人类健康与其休戚相关,2,胰腺癌,早诊断难切除率低手段单一预后较差,3,一、流行病学研究,8省14家医院2340例根治手术中位生存17.1月胰体尾中位生存7.2月非手术和姑息手术3个月和4.5月,4,流行病学特点,地区差异：高发区是低发区5-7倍西方、欧洲、日本高于非洲性别差异：发达国家男7.9/10万女5.0/10万发展国家男2.5/10万女1.0/10万上海男7.7/10万女5.8/10万年龄差异：40岁以前40岁以后不断上升死亡率:上海男3.7/10万女1.3/10万,5,发病原因,（一）生活方式和环境因素烟酒：吸烟唯一公认的危险因素，导致胰腺导管上皮增生,胆道返流入胰管,器官特异性致癌,适量饮酒与胰腺癌无关,烟,N亚硝酸盐,酒,6,饮食,水果：蔬菜可预防红肉：猪、牛、羊肉致癌茶：绿茶，抗癌上海饮茶与不饮危险度40%50%咖啡：3杯/日，胰腺癌显著,7,疾病与医源因素,糖尿病因果关系，目前认为病因为优势慢性胰腺炎有关幽门螺杆菌,8,手术史,胆囊切除史20年以上胰腺癌危险性超过70%胃大部切除，阑尾切除危险扁桃体切除为保护因素,9,药物史阿司匹林，7年以上，降低发病70%家族史为非胰腺癌的3-13倍,10,胰腺癌现状,病因不清机制不明,发病率第7位死亡率第6位,治疗难治疗效果差5年生存率5%,确诊难病理诊断率低30%,胰腺癌现状,11,二、胰腺癌现状,意大利和瑞士学者(CarloLaVecchiaetal)：2014年vs2009年比较欧盟27个成员国肿瘤总发病和死亡情况欧洲最大的6个国家：英、法、德、意、西、波最常见的8种癌瘤：胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌（含宫颈癌）和白血病整体数据、单一国家数据、单病种数据进行研究，结果男性死亡率下降：前列腺癌10%、肺癌8%、结直肠癌4%等女性死亡率下降：乳腺癌9%、结直肠癌7%等，肺癌增加8%肿瘤学年鉴(2014),胰腺癌现状,12,胰腺癌现状,恶性肿瘤（总体）2014年和2009年比较男性：年龄标准化死亡率148.3/10万138.1/10万（7%）女性：年龄标准化死亡率89.1/10万84.7/10万（5%）胰腺癌20002004年和2014年比较男性：年龄标准化死亡7.6例/10万8例/10万（0.4）女性：年龄标准化死亡率5例/10万5.6例/10万（0.6）胰腺癌死亡率和发病率几乎相等，死亡率的增加就等于发病率的升高2014年后胰腺癌是欧洲唯一死亡率升高的肿瘤肿瘤学年鉴(2014),13,胰腺癌现状,预计2030年胰腺癌的死亡率将升至恶性肿瘤死亡率的第二位仅次于肺癌CancerRes,2014,Jun1;74(11):2913,14,胰腺癌现状,“癌中之王”病因不明机制不清早期诊断困难治疗效果差,15,国人胰腺癌全基因组关联研究,对981例胰腺癌和1991例正常对照基因组DNA进行全基因组遗传变异的关联研究在独立的一组2603个胰腺癌和2877个正常对照进行验证,世界最大样本量胰腺癌易感基因多中心、临床和基础相结合研究（16省25家医院3584例）,病因与机制研究,16,发现21q21.3、5p13.1、21q22.3、22q13.32和10q26.11等5个染色体区域遗传变异是胰腺癌的易感因素携带5个危险基因的个体发生胰腺癌的风险比不携带者高6倍,三、病因与机制研究,17,SCIIF=36.3772012;44:62-66,18,病因与机制研究,对3584例胰腺癌和4868例对照组进行关联研究首次发现BRCA2和MAP2K4是胰腺癌新的易感基因位点是散发性胰腺癌的易感基因IdentificationofcommonvariantsinBRCA2andMAP2K4forsusceptibilitytosporadicpancreaticcancer.Carcinogenesis（SCIIF:5.635）,19,283例胰腺癌和566例正常人采用多聚酶链反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)进行COX-2基因启动子区-1290AG，-1195GA和-765GC多态的基因型分析双荧光素酶报告基因方法在胰腺癌细胞系Aspc-1中检测-1195AA和-765CG等位基因对报告基因表达的影响,COX-2遗传变异和吸烟相互作用与胰腺癌发病风险研究,病因与机制研究,20,首次发现COX-2基因启动子区的功能性SNPs，参与调控COX-2在胰腺癌中的过度表达，与胰腺癌的遗传易感性有密切的关系-765CG和-1195AA基因型与吸烟相互作用，共同增加胰腺癌的发生风险,病因与机制研究,21,22,病因与机制研究,胰腺癌病例对照研究20102013年以1:2配比方式（性别相同、年龄5岁）选择对照组纳入胰腺癌715例按病例对照研究数据分析方法计算与相关危险因素的比值95%可信区间，以期确定胰腺癌的主要危险因素,胰腺癌病因学队列研究前瞻性队列研究发病监测、危险因素调查及生物学标本收集2014年1月纳入37035人（男/女:22020/15015）对胰腺癌等病因学进行探索,23,病因与机制研究,胰腺癌病因学队列研究,24,病因与机制研究,胰腺癌缺乏有效的治疗手段，“预防是唯一的可能”吸烟、肥胖、糖尿病、酗酒和家族史是迄今已明确的胰腺癌的风险因素吸烟导致的胰腺癌占1/3、其他已知的病因占10%还有50%的胰腺癌病因不明需要更多的工作和研究来发现其他的致病因素肿瘤学年鉴（2014）,25,从最本质上阐释胰腺癌的发病机理,遗传异常改变,细胞生命活动改变,细胞转化、癌变恶性表型形成,APCP53RBBRCA1RasMyc,细胞周期异常细胞凋亡异常DNA修复异常基因转录异常,恶性肿瘤,26,为早诊提供最直接的分子标志,遗传异常改变,基因表达谱改变突变谱SNP甲基化,蛋白表达蛋白酶的活性（血、尿、唾液）,芯片技术等,（疾病标志物）,基因和蛋白的改变要远远早于临床病理的改变！,27,为高危人群干预和预防提供依据,人类基因组,环境因素,环境因素造成的遗传改变（基因突变等）环境因素与遗传因素的相互作用（SNP）（肿瘤与吸烟、饮酒，病毒感染与肿瘤等）,28,为个体化治疗提供分子基础,避免治疗不足防止治疗过度,胰腺癌,P53突变,Wnt突变,BRCA1突变,Ras突变,EGFR突变,29,病因与机制研究,投入大、周期长、见效慢是最终攻克胰腺癌的根本,30,四、早期诊断,早期胰腺癌：T1N0M0（TNM期）小胰腺癌：直径2cm微小胰腺癌：直径1cm直径2cm的胰腺癌、仅40%为早期（TNM期）小胰腺癌早期胰腺癌,31,早期诊断,DesireeMeta报道胰腺癌总切除率10%、根治术后5年生存率1735%2cm切除率9799%、5年生存率1941%医科院肿瘤医院小胰腺癌平均生存时间56.5个月3、5年生存率为42.8%、31.7%,Yasuhiro报道1cm微小胰腺癌术后5年生存率可达100%2cm、淋巴结（-）和无局部侵犯的胰腺癌3、5年生存率达88.7%、59.1%3cm、局限胰腺内、淋巴结（-）的胰腺癌根治性MST32个月，5年生存率40%,早诊是提高胰腺癌整体疗效的关键,32,早期诊断,斋藤：2.3%（74/3238）郑树森：5.3%（17/321）张群华：+期18.4%（43/2340）医科院肿瘤医院：6.6%（24/365）早期诊断率：5%左右,普查实用价值低、可操作性差、费效比低早期临床表现无特异性CA19-9阳性率低、特异性和敏感性差影像学诊断分辨率低、特异性和敏感性差组织细胞学诊断取材困难医患重视不够、警惕性差,33,早期诊断,2004年韩国Kim等采用CA19-9筛查70940例社区人群CA19-9有较好敏感性和特异性筛出可疑患者1068例确诊胰腺癌4例阳性预测值0.9%CA19-9筛查胰腺癌的效率低、筛查意义小,日本14家医院采用BUS筛查423905例社区人群诊断胰腺癌39例小胰腺癌12例（直径2cm）小胰腺癌的检出率仅2.83/10万BUS对胰腺癌的筛查几无意义,胰腺癌最常用的筛选方法：敏感性5594%、特异性7393%直径2cm小胰腺癌检出率仅33%,34,早期诊断,霍普金斯医院的Canto等用CT、EUS及EUS-FNA和ERCP等筛查78个遗传性无症状高危人群和149个健康个体筛出早期胰腺癌8例、胰管内乳头状黏液瘤6例、浸润性导管腺癌和导管内乳头状瘤各1例综合CT、EUS、ERCP，EUS-FNA和胰液分子突变检测等可在高危人群中早期发现胰腺癌或癌前病变,Washington大学对高危人群家族性胰腺癌（FPC）筛查以EUS、ERCP、CT、CA19-9CEA为筛查指标结论1：EUS和ERCP敏感性和特异性高结论2：影象学检查敏感性和特异性不高在早诊方面难以满足临床需要,35,早期诊断,胰腺癌发生发展的演进过程从正常细胞恶变至原位肿瘤平均11.73.1年从原位肿瘤至出现转移平均6.83.4年从转移开始至死亡平均2.71.2年,36,早期诊断,通用的筛查方法BUS、CA19-9等，经济、低效（无效）现行的诊断方法CT、MRI、EUS、ERCP、基因检测等效果尚可、但人力物力都是无法实现的创新性思维、寻找新出路,37,早期诊断-,全国妇联妇女两癌筛查国务院淮河流域常见肿瘤筛查省市级的肿瘤筛查区域性的筛查,38,早期诊断-,39,早期诊断-,40,早期诊断-,41,早期诊断-,基于互联网技术利用大数据平台的新筛查模式点击量达24万人次,42,筛出高危人群3018例，早期胰腺癌23例早诊率提高几乎零投入,早期诊断-,43,筛出高危人群3018例，早期胰腺癌23例早诊率提高几乎零投入,早期诊断-,44,早期诊断,nMST5-yrTS1(2.0cm)86727.431.7%TS2(2.1-4.0cm)374213.112.9%TS3(4.1-6.0cm)18989.27.6%TS4(6.1cm)8357.611.4%,p0.0001p0.0001p=0.0001,PostoperativePeriodinMonths,CumulativeSurvival,120,108,96,84,72,60,48,36,24,12,0,1.0,.8,.6,.4,.2,0.0,45,早期诊断,TheSmaller,theBetterTheEarlier,TheBetter早诊是提高胰腺癌整体疗效的关键,46,胰腺癌治疗效果差,手术是目前胰腺癌唯一可获“治愈”的手段（2030%）根治性切除优于姑息性手术（R0、R1、R2切除的概念）手术医生认为的R0切除、病理R0率仅3050%R0切除预后优于R1、R2切除R0切除根治性切除根治性手术：R0切除+足够数目（15枚）的淋巴结清扫淋巴结清扫数目不足影响预后,47,胰腺癌治疗效果差,标准的根治手术扩大根治术动脉、静脉联合切除重建扩大淋巴结清扫胰周神经丛切除胰腺全系膜切除腹腔镜vs常规开放手术腹腔镜联合内窥镜手术达芬奇机器人手术,器械的进步，技术手段的完善安全性提高、已没有“禁区”改善生存的资料有限改善长期生存、仅仅依靠手术是不够的手术“仅能解决”可手术胰腺癌患者的问题需要多学科的联合、序贯治疗,48,五、胰腺癌治疗,化疗药物的进展、给药手段的改进5-FU及其衍生物吉西他滨作为胰腺癌一线用药地位的奠定白蛋白紫杉醇、纳米紫杉醇的问世靶向药物的出现,放疗技术的进步突飞猛进钴-60（钴炮）直线加速器调强适形技术图像引导技术Tomo技术重离子放疗技术同步放化疗技术等,放化疗对胰腺癌的疗效尚不尽人意,49,胰腺癌治疗,靶向药物开辟了肿瘤治疗的新途径，曾经让人们欢欣鼓舞胰腺癌的靶向治疗有效率：10%延长生存期：0.3个月产生耐药：6个月难以预测的副作用高昂的费用,50,六、优化综合治疗,不可切除胰腺癌的个体化、综合治疗的研究建立以术中放疗为基础的综合治疗体系达到延长生命、缓解症状、提高生活质量的目的,局部进展期胰腺癌的综合治疗（50%）,王成锋等.术中放疗在局部晚期胰腺癌治疗中应用.中华医学杂志.2011;91:243,51,优化综合治疗,局部进展期胰腺癌IORT研究（2008年）入组标准：细胞学或病理证实的胰腺癌（306例）T3-4，AnyN，M0无手术禁忌证ECOG评分0-1肿瘤情况：胰头部189例，胰体部83例，胰尾部34例肿瘤大小3-10cm、平均最大径5.1cm临床分期T3期139例，T4期167例手术方式：剖腹探查，病理学确诊酌情胃肠吻合、胆肠吻合，单一或联合使用,52,优化综合治疗,局部进展期胰腺癌IORT研究（2008年）入组标准：细胞学或病理证实的胰腺癌（306例）T3-4，AnyN，M0无手术禁忌证ECOG评分0-1肿瘤情况：胰头部189例，胰体部83例，胰尾部34例肿瘤大小3-10cm、平均最大径5.1cm临床分期T3期139例，T4期167例手术方式：剖腹探查，病理学确诊酌情胃肠吻合、胆肠吻合，单一或联合使用,53,优化综合治疗,术中放疗：Mobetron移动式电子线加速器照射剂量：10-20Gy，平均剂量14Gy照射强度：肿瘤厚度3cm照射强度为6Mev、35cm9Mev510cm12Mev、10cm15Mev照射野：肿瘤和瘤床外1cm组织，直径5-10cm单野、单次照射术后同步放化疗：连续或分段放疗40-60Gy/吉西他滨为主方案化疗术后化疗方案：吉西他滨1g/ivgttd1、8；21天为1周期6,54,优化综合治疗,IORT为基础的综合治疗方案中位生存期14.7个月1年生存率65%疼痛缓解率72%副作用小、不影响手术的恢复止痛效果好、改善生活质量明显延长生存期、提高生存率,55,国际胰腺癌治疗效果,Study,authoryrNoTreatmentMST（m）1.PhaseII,Ioka.201080Gemcitabine12.250Gyplusgemcitabine12.82.Chang20097725GyX16.73.Mahadevan201036812GyX3-GemX6m14.34.S-1,Sudo20103450.4GyplustwicedailyS-116.85.Bevacizumab20098250.4GyplusCapplusBev11.9/RTOGprotocolGemplusBev04-11,Crane6.Bevacizumab201132GemplusBevX3wks36Gyplus11.8SmallGemplusBevGemplusBev7.Cetuximab,201069CetuximabplusGemplus18.8CraneOxaliX2months50.4GyplusCappluscetuximabcetuximabplusGem,56,优化综合治疗,2014年9月24日第八届国际术中放疗协会年会德国科隆8thInternationalsocietyofintroperativeradiotherapy,57,优化综合治疗,优化现有的诊治方案在规范化诊治的基础上以分子分型为指导采用个体定制化的治疗方案是提高胰腺癌整体疗效的关键,58,七、路在何方？,基础研究探索病因及发病机制胰腺癌分子分型临床研究