淋巴细胞发育进展张毓.ppt

,淋巴细胞发育研究进展北京大学医学部免疫学系张毓zhangyu007,TSC,CD4RTE,TCR,TCR,CD8,CD4,b-selection,Positiveselection,Negativeselection,Functionalmaturation,TCR-brearrangement,TCR-arearrangement,CD8RTE,DevelopmentofThymocytes,Doublenegative,Doublepositive,Singlepositive,胸腺T细胞发育过程及主要事件,OriginofThymicSeedingCells,CLP：Lin-Sca-1+c-kit+IL-7R+TSC来源于CLP吗？,NotchSignalandT-lineageCommitment,受体:Notch1-4；胸腺细胞表达Notch1-3；全部效应由Notch1介导配体：Dll1，3，4，Jagged1，2；胸腺上皮细胞表达全部配体；Dll4可能为生理性配体信号转导：ADAM蛋白酶活性水解Notch胞外区，presenilin依赖的g分泌酶进一步切割释出胞内区（Notch-IC）；Notch-IC入核，与CSL（或RBPJ）结合，并招募共激活分子MamL，发挥转录调控作用T系定向：始于DN1，完成于DN3；绝对依赖Notch1信号,LineageSpecification:abvsgdTCell,始于DN2，完成于DN3gd选择：类似b选择，上调CD27，CD5，但不上调CD4，CD8TCR类型对分化方向的影响：RAG-deficientDN3转染TCRgd或TCRb本质可能为信号强度差别：配体依赖或张力性信号Sox13对分化方向的影响：基因缺陷导致gdT细胞发育障碍；过表达影响abT细胞向DP阶段发育,MigrationofDevelopingThymocytes,胸腺定植：CCL25-CCR9皮质区向外：SDF1-CXCR4CCL25-CCR9皮质区向内：CCL25-CCR9？皮质到髓质CCL19/CCL21-CCR7迁出胸腺S1P-S1P1细胞增殖：DN110次DN24次Pre-DP8次,AireandNegativeselection,自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良APECED慢性皮肤粘膜白色念珠菌病甲状旁腺功能减退肾上腺功能不全AutoimmuneRegulator(Aire),Aire缺陷与自身免疫,Aire驱动TSA在髓质区胸腺上皮细胞中表达OVA-specificTCR/insulinpromoter-drivenOVA双转基因鼠模型,Aire作用机制,调控TSA表达促进mTEC凋亡,并非所有TSA的胸腺表达都受Aire调控，如C反应蛋白、谷氨酸脱羧酶67等。a胞衬蛋白、二硫化物异构酶A2等的表达并不依赖于Aire，但Aire缺陷鼠依然表现出针对这些抗原的自身免疫应答。Aire影响mTEC抗原加工提呈Aire参与SPT细胞发育调控Aire参与外周免疫耐受诱导CD45-gp38-MHCII+EpCAM+细胞诱导T细胞凋亡,Aire的其它功能？,胸腺器官生成,cTEC和mTEC来自共同前体K5-K8+cTECK5-K8+K5+K8+K5+K8-mTEC,mTEC发育,B淋巴细胞发育,Lin-c-kit+IL-7R+,B220+CD19+CD43+,CD43-Pre-BCR+,IgM+IgD-,IgMhiIgD-CD21-CD23-,B220+CD19-,IgMloIgDhiCD21intCD23+,IgMhiIgD+CD21+CD23+,apoptosis,E2AEBF1Pax5,Receptorediting,DHtoJH,VHtoDHJH,VLtoJL,Iggenerearrangements,Plasmacell,CD19loCD138+,Pax5Bcl-6Blimp-1Xbp-1,E2A:调控多种B系基因表达，缺陷导致B细胞发育阻滞于CLP阶段EBF1：E2A的主要靶基因，同时受IL-7/Stat5信号调控Pax5：激活B系基因，如CD19、Ig-a，同时抑制非B系基因，如Notch1。对诱导和维持B系定向至关重要,B细胞定向分化的转录调控,E2A,Pax5,EBF,Id,IL-7/Stat5,滤泡B细胞和边缘带B细胞分化,FO：IgM+IgDhiCD23+CD21intMZ：IgMhiIgD+CD23-CD21hiBCR信号强度：Aiolos，负调控，FO增加CD21，正调控，MZ增加Notch2信号：MZB细胞缺失BAFF：T2，FOB细胞缺失,阴性选择中的一些问题,Anergy的相对贡献？受体编辑：25%非转基因B细胞仅发生在骨髓如何避免有益BCR被清除？,未成熟B与成熟B细胞对BCR交联反应性差异,BCR刺激后，未成熟B细胞中PIP2水解和PKCb活化不充分PKCb持续活化令未成熟B细胞获得凋亡抗性PKCb功能阻断使成熟B细胞对凋亡高度敏感,c-Rel缺陷鼠来源B细胞受BCR刺激后出现凋亡CD40信号挽救B细胞凋亡,c-Myc过表达赋予未成熟B细