（参考课件）解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导..ppt

解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,SACN.SEC.16.02.0334,CKD-MBD指南发展史,KDOQI/美国,CSN/加拿大,CARI/澳大利亚,JSDT/日本,KDIGO/全球,作为CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最广泛使用;然而，各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1。,MannsBJ,etal.AmJKidneyDis.2010May;55(5):800-12.,2,中华肾脏病学会2013年CKD-MBD诊治指导,449篇参考文献国内近40名专家意见,3,1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断3：CKD-MBD的治疗,内容概要,4,CKD-MBD的定义,慢性肾脏病病矿物质和骨异常（CKD-MBD）的定义：由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常2.骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常3.血管或其他软组织钙化,5,CKD-MBD是慢性肾脏病进展不可避免的结果,矿物质代谢异常开始于CKD早期2；CKD早期通过PTH、FGF23大量分泌维持血钙磷稳定2,4；然而随着GFR下降，该代偿被打破，CKD3期开始，血磷升高1,3；高磷血症是发展至终末期和接受透析治疗的患者不可避免的结果，并且通常伴随继发性甲旁亢和肾性骨病2,MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997Apr;29(4):496-502.ColadonatoJA.JAmSocNephrol.2005Nov;16Suppl2:S107-14.CraverL,etal.NephrolDialTransplant.2007;22(4):1171-1176.JohnGB,etal.AmJKidneyDis.2011Jul;58(1):127-34.,6,我国目前CKD-MBD管理存在诸多问题,医师对疾病缺乏足够的认识CKD-MBD常规检测项目开展不完整，监测频率不规范治疗率和治疗达标率低,刘志红,等.肾脏病与透析肾移植杂志.2013;22(6):501-503.,7,有研究发现，基层医院医生对矿物质和骨代谢异常的认知偏低,韩秀霞.青岛医药卫生.2014;46(3):190-3.,一项研究通过调查德州市基层医院慢性肾脏病患者钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进、肾性骨病诊疗的达标情况，观察肾内科医师掌握临床诊疗指南肾脏病分册的情况。研究观察了50例首次住院的3-5期CKD患者的血钙、血磷、iPTH、腹部平片的检查率，以及观察120人次维持性血液透析患者的血钙、磷、钙磷乘积、CO2-CP的治疗达标率、钙磷摄入情况。研究同时采用自行设计的调查表，对30名肾内科医师进行问卷调查，观察肾内科医师对临床诊疗指南肾脏病分册矿物质和骨代谢异常及相关知识的掌握程度。调查问卷共20项，内容包括钙知识、磷知识、甲状旁腺功能亢进知识和肾性骨病知识各5项，采用五级分度法（完全不了解1分，完全了解=分），每项知识最低分5分，最高分25分。研究结果提示，目前基层医院的医师对CKD-MBD的认识较低。,8,有研究发现，基层医院对指南推荐指标的检测率仍较低,韩秀霞.青岛医药卫生.2014;46(3):190-3.,0%,一项研究通过调查德州市基层医院慢性肾脏病患者钙磷代谢、甲状旁腺功能亢进、肾性骨病诊疗的达标情况，观察肾内科医师掌握临床诊疗指南肾脏病分册的情况。研究观察了50例首次住院的3-5期CKD患者的血钙、血磷、iPTH、腹部平片的检查率，以及观察120人次维持性血液透析患者的血钙、磷、钙磷乘积、CO2-CP的治疗达标率、钙磷摄入情况。研究同时采用自行设计的调查表，对30名肾内科医师进行问卷调查，观察肾内科医师对临床诊疗指南肾脏病分册矿物质和骨代谢异常及相关知识的掌握程度。研究发现，该院对首次入院的CKD3-5期患者血磷血钙检测率100%，iPTH检测率8%，治疗率8%，复查率为0。做腹部X线检查血管钙化的检测率为0。,首次入院CKD3-5期患者各项指标的检测率,9,二级医院相关检查开展情况劣于三级医院,陈晓农等.改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析.上海医学2012年9期.,来自上海54所综合性医院的数据研究中所有医院均开展了血钙、血磷的检测,一项研究调查上海市54所医院肾脏内科医师对改善全球肾脏病预后组织(KDIG()和肾脏疾病患者生存质量(KDOQI)慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)指南的认同程度和目前临床实践情况。研究采取CKD-MBD调查问卷形式，分别给上海市具有独立肾脏内科的54所综合性医院发放CKD-MBD调查问卷（科室版54份和医师版261份）。结果显示，CKD-MBD科室版调查问卷的回收率为100.0，医师版调查问卷的回收率为84.7。22.2的医院根据KDOQI指南治疗透析患者的CKD-MBD，20.4的医院根据KDIGO指南，57.4的医院同时结合两种指南。55.6的医院认为指南执行顺利，三级医院指南执行顺利的比例显著高于二级医院(P1000的患者发生CAD和ASVD的风险分别是无CAC患者的20倍和6倍。,23,基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍,CAC（冠状动脉钙化积分）：基于Agatston对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度。,一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对RIND研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：RIND原始研究中129例受试者分别接受司维拉姆或钙剂治疗18个月后，由其主治医师处方磷结合剂。其中127例患者完成了自随机分组后中位44个月的观察随访。研究发现，基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍。,BlockGA,etal.KidneyInt.2007Mar;71(5):438-41.,24,近年多项研究显示，中国透析患者冠脉钙化的患病率可达70%以上,卞维静,等.中华肾脏病杂志.2005;21(2):65-68.王伟,等.中国血液净化.2006;5(4):193-195.郭云珊,等.中华肾脏病杂志.2007;23(3):167-171.王莉,等.中国血液净化.2011;10(6):331-334.颜佳毅,等.中华肾脏病杂志.2012;28(5):355-360.蔡宏,等.中国血液净化,2013,12(4):189-194.郑淑蓓,等.浙江省肾脏病学术年会论文汇编,2014.徐丰博,等.首都医科大学学报,2015;36(4):630-633.,MHD：维持性血液透析；HD：血液透析；PD：腹膜透析,25,钙化的持续进展性要求我们尽早开展检测,GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000May18;342(20):1478-83.,透析龄（年）,一项研究纳入39例年轻透析患者，调查年轻透析患者心血管疾病的发病率及程度。研究使用电子束CT检测患者的钙化情况，并对与钙化相关的临床因素进行探讨。研究发现，随着透析龄的增加，出现钙化的患者比例逐渐上升。,26,“积极预防和治疗CKD-MBD”,1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断3：CKD-MBD的治疗,27,CKD-MBD的治疗：通过纠正矿物质代谢指标，改善患者预后,纠正矿物质代谢指标异常,降低高血磷,维持正常血钙,防治继发性甲旁亢,延缓血管钙化,改善骨骼健康,改善患者预后,28,血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL0.32血钙浓度单位转换：mmol/L=mg/dL0.25,当血清白蛋白低于40g/L时，建议采用校正钙。K/DOQI和KDIGO均推荐采用下列公式计算校正钙：校正钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)+0.84血清白蛋白(g/dl)。,诊治指导确立矿物质代谢指标的靶目标,29,诊治指导指出，应通过多种途径对血磷、血钙、PTH进行管理,30,有研究表明，控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和PTH,TaniguchiM,etal.TherApherDial.2013Apr;17(2):221-8.,一项研究基于日本肾脏透析协会的数据，分析血透患者矿物质水平与死亡率的相关性，同时阐述了应优先管理何种矿物质指标以及矿物质指标达到正常范围的频率对血透患者死亡率的影响。研究共纳入128125例随访3年的血透患者，分别使用基线、时间-依赖及时间-均值Cox模型进行分析。研究发现，控制血磷带来的生存获益可能优于血钙和PTH。,*:P0.01,31,多个指南指出：CKD-MBD管理中应优先管理血磷,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗,1.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.2.FukagawaM,etal.TherapeuticApheresisandDialysis.2013;17(3):247-288.3.中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013.,32,CKD-MBD指导推荐血磷管理流程,33,ShinabergerCS,etal.AmJKidneyDis.2006Jul;48(1):37-49.,一项队列研究探索维持性透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性。研究共纳入53933例维持性血液透析患者，随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好,体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标。,饮食：通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险,34,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高,ShinabergerCS,etal.AmJClinNutr.2008Dec;88(6):1511-8.,一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的血磷水平及同时蛋白摄入下降与长期死亡风险上升的相关性。无论血磷水平上升还是下降，蛋白摄入降低后患者的死亡风险均明显升高（血磷上升，蛋白摄入下降RR:1.11,P0.001;血磷下降，蛋白摄入下降RR:1.06,P=0.02）。体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标,35,KuhlmannMK.BloodPurif.2010;29(2):137-44.AmJKidneyDis.2000Jun;35(6Suppl2):S1-140.Kalantar-ZadehK,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Mar;5(3):519-30.BellasiA,etal.HemodialInt.2006Jul;10(3)225-34.,根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收近3900mg的磷酸盐2,3,4,透析：传统透析无法保障充分除磷,经计算，体重60kg，维持正常蛋白摄入的透析患者每周经肠道吸收的磷酸盐近3900mg，而研究发现，除夜间透析外（每周清除磷总量为8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷总量均低于3900mg。,36,首次血透后90天内使用磷结合剂可降低死亡风险达25%,IsakovaT,etal.JAmSocNephrol.2009Feb;20(2):388-96.,一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P3.7mg/dL的新入透析患者的生存率。,37,常用含钙磷结合剂存在诸多风险,中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.,38,ChertowGM,etal.KidneyInt.2002;62(1):245-252.,冠状动脉钙化评分,胸主动脉钙化评分,*：同一药物治疗组，同基线相比,P10.2mg/dL的血透患者比例,近年来多项中国研究发现透析患者钙化比例可达70%以上,DOPPSinChina中：iPTH150pg/mL的比例,KDIGO指出无动力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%,持续或反复存在高钙血症（推荐）、合并动脉钙化和/或无动力性骨病和/或血清iPTH持续过低（建议）的患者应限制使用含钙磷结合剂,6.颜佳毅,等.中华肾脏病杂志.2012;28(5):355-360.7.蔡宏,等.中国血液净化,2013,12(4):189-194.8.郑淑蓓,等.浙江省肾脏病学术年会论文汇编,2014.9.徐丰博,等.首都医科大学学报,2015;36(4):630-633.10.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.11.中华肾脏病学会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013.,研究数据提示含钙磷结合剂并不适合多数透析患者,41,2013年Lancet荟萃分析显示非含钙磷结合剂可以显著降低死亡风险达22%,JamalSA,etal.Lancet.2013Oct12;382(9900):1268-77.,本项荟萃分析为对原有10项及8项新筛选得到的随机试验数据进行汇总分析，比较含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂对死亡率的影响。作者检索2008年8月1日至2012年10月的相关文献进行系统评价，得到8篇新的符合纳入标准的研究。主要终点为全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。该荟萃分析发现，相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22%（RR=0.78,95%CI0.61-0.98）。,42,常见非含钙磷结合剂的优缺点,中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.,43,碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积,结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积,诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书.赛诺菲.2013.,结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷结合剂被吸收入血,含金属磷结合剂作用机制,司维拉姆（多聚体）作用机制,44,中国三期研究显示：碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.69mmol/L,ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan;29(1):152-60.,一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205例血透患者，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。,45,NICE指南显示：90天降磷效果对比，碳酸司维拉姆疗效最佳,NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析*，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性。研究人员从Medline、EMBASE等数据库进行检测，仅报道对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT方可纳入该项荟萃分析中。该项荟萃分析共纳入46项研究。由于研究中普遍使用连续测定并且随访时间并不相同，因此无法建立单个网络评估不同时间点所有治疗手段的效力。所以，编写组以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析。90天时：对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，碳酸司维拉姆有99.1%的可能（中位排名1,95%CI1,1）是90天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天时：包含13项RCT研究，对8种治疗手段进行比较，各磷结合剂与碳酸钙相比无显著差异，但盐酸司维拉姆组的平均血磷降低程度是单药中最高的（相比碳酸钙降低0.098mmol/L）；碳酸司维拉姆组的平均血磷降低0.088mmol/L（同碳酸钙相比）；360天时：包含13项RCT研究，对5种治疗手段进行比较，结果中360天的降磷效应，除碳酸镧显著弱于碳酸钙外，其他药物均无显著差异。,NICEclinicalguideline157hyperphosphataemiainchronickidneydisease.Mar2013./Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs13:116.2.DelmezJ,etal.ClinNephrol.2007Dec;68(6):386-91.3.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003Oct;42(4Suppl3):S1-201.,*血磷达标参考KDOQI标准3.5-5.5mg/dL3,左图：KongX等人进行的一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS3及DOPPS4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。结果显示，中国透析患者血磷处于指南推荐范围的比例仅为38.5%。,右图：DelmezJ等人进行的一项随机、双盲、交叉研究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量为6.0g/天。研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗的血磷达标患者比例为71%。,平均血磷（mg/dL）,一项随机研究对比接受司维拉姆或含钙磷结合剂对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。研究共纳入200例维持性透析患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周。研究终点包括血磷、血钙及PTH处于正常范围及冠脉与胸主动脉的钙化情况。研究使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙化情况进行评分。研究发现，司维拉姆可有效降低血磷水平。,1.ChertowGM,etal.KidneyInt.2002;62(1)245-252.2.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl):S1-S201.3.Dataonfile,GenzymeCorporation.,TreattoGoal研究显示司维拉姆干预有效长期维持血磷达标,48,并且，司维拉姆降磷同时不升高血钙，不过度抑制PTH,BraunJetal.ClinNephrol.2004Aug;62(2):104-15.,钙剂组的患者血钙水平超过KDOQI推荐的上限，而司维拉姆有效控制血钙水平在目标范围内,钙剂组的患者血清PTH水平被过度抑制，治疗期间均低于KDOQI推荐下限而司维拉姆有效控制PTH水平在目标范围内,一项开放标签、随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入114例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量5.9g/天）或碳酸钙（平均剂量3.9g/天）治疗52周。前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，使得血磷水平处于1.0-1.6mol/L内，血钙水平2.5mol/L。研究有效性终点包括血磷、血钙、钙磷乘积及脂质水平的变化。安全性终点为血生化、血细胞计数及不良反应。,49,钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求,循证医学的初衷：采用科学的方法确保医疗方式能带来最佳预后,50,司维拉姆循证证据最多，纳入人群最广的磷结合剂,FirstpatientdosedMay19,1995ClinicalstudyGTC-10-201;SanofiDataonfile.SearchconductedonPubMedon28/12/2015,andincludespeer-reviewedpublicationsClinicaltrialsandreviews.Estimatesbasedonmarketingandsalesdata,recommendeddosage,calculatedonayearlybasis;SanofiDataonfile.ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan;29(1):152-60.,截至2015年，司维拉姆拥有：超过20年的临床证据经验、超过700项研究发表、超过200万病人年的临床应用经验,51,RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍,BlockGA,etal.KidneyInt.2005Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度，并对比司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。研究共纳入129例新透析患者，随机给予司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62）治疗18个月。研究在基线、6、12和18个月使用EBCT扫描患者动脉钙化情况，并使用Agatston法进行评分。同时基线及每个月还对患者进行实验室常规检查。研究发现，同钙剂相比，司维拉姆延缓新透析患者的冠脉钙化进展。,52,RIND研究二次分析服用钙剂患者的全因死亡风险是服用司维拉姆患者的3.1倍,BlockGA,etal.KidneyInt.2007Mar;71(5):438-41.,一项研究对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对新透析患者生存的影响。该项研究是对RIND研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：RIND原始研究中129例受