（工商管理专业论文）华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理.pdf

论文独创性声明 本沱文是我个人在导师指导下逡行的研究工怍及取得的研究哦果。论文中除了 特别加以标注和致谢的地方外，不包苣其他人或其它机构已经发衰或撰写过的研究成 果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文牛作了明确的声明并表示了谢 意。 作者繇辎隰旦出口 论文使用授权声明 本人完全了缌复且寸：学有关保留、使用学位论文的规定，凹：学校有权保留送交 论文的复印件，允许论文被查阅和借阅：学校可以公布论文的全部或部分内容，可以 采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。 诈蚩签名： 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张听 华瑞制药公司无永葡萄糖原料供应商的确认与管理 中文摘要 药品是一类用于预防、治疗、诊断人体疾病，有目的地调节人体生理机能 并规定有适应症、用法和用量的物质，药品作为特殊的商品，它与消费者的健 康和生命密切相关。 药品生产企业必须对所生产的药品质量负责，以保证工给使用的药品是安 全和有效的。为了达到这个目的，从6 0 年代初，美国f d a ( 食品和药品管理局) 首先发布了g m p ( 药品生产管理规范) 。几年后，w h o ( 世界卫生组织) 也开 始编写g m p ，并于1 9 7 5 年正式颁布实施。随着药品g m p 制度的实施，发展和 对g m p 认识的不断加深，对影响药品生产的各种因素提出了越来越高的要求。 原料的质量直接影响成品质量，甚至起着决定性作用，同时原料随着生产的进 行而消耗，需要不断购进，所以生产企业与原料供应商的关系大多是相对长期 的，药品生产企业对原料供应商的选择和管理已成为质量管理的重要内容。 本论文以目前中国的相关法规为依据，以跨国企业华瑞制药有限公司5 0 葡萄糖注射液中的原料无水葡萄糖的供应商的确认管理过程为例进行细致的剖 析，提出了具体的建议，它对国内制药企业的物料供应商的选择、审计、确认、 管理具有较强的实践价值。 本论文共计包括四个部分的内容： 第一部分介绍了制药行业g m p 的由来，中国g m p 的贯彻施行对国内制药 企业的影响，在实施过程中存在的问题； 第二部分以华瑞制药有限公司对无水葡萄糖原料供应商的确认管理过程为 例，对制药企业原料供应商的选择、审计、确认和管理流程作具体剖析； 第三部分阐述目前华瑞制药企业在原料供应商确认、管理过程中存在的一 些问题以及解决建议； 第四部分结束语。 关键词：药品生产质量管理规范供应商确认 葡萄糖 华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 a b s t r a c t m e d i c i n ea 砧也e p 蝌e n t i v e t 】哪u t i cs l l b s t a l l c e ， c a p 8 b 】e d f d i a g s i n g ，r e g l l l a t i n gh 啪姐p h y s i o l o 西c a lf i l i l c t i o 璐u n d c rd e s i 咖gd i s p 0 s a l ，t h a t m u s tb ec o n t r o l l e dw i t hi n d i c a t i o l l ，d m u g h ta i l d 璐i i l gd i r 。吐i o 璐a sa s p e c i a lf o 咖o f 蚴0 d i 劬m e yb e 盯硫i l i 】a t er e l a t i o n s l l i p 谢t hc o n s 岫e 培h c a l t ha n de v e nl 谂。 a n yap h 锄a c 砌c a li n a n u 蠡c t l l l e rm 璐tb er e s p o i l s i b l ef 研l l i sp r o d t 政q u a l i 够 i i lo r d e r t o 如s u r e 砒l yd r u g sc 州b u t e dt 0m a r k e ta r cs a f ea n de 疗跏v e h e n c ct l l e f d ao f t l l eu si s 洲g r c g i l l a t i o nd a t i n g 舶m1 9 6 0 s ，w h i l em ew h o b e g 锄t o c o m p i l e 跚da p p l i e dh e rg m p 丹o m1 9 7 5 c 蝴t l y 谢t hs p r e a d - o v e ro f g m 只鹊w e l l 勰i 协d e v e l o p m e n ta 1 1 dd e s c e n d i n gu n d e r s t a n d i n gt 0i t ，h i g l l e ra n dh i 曲盯 r 。q u 抵n t sa 咒c a r r i e do u tt or c s m c tc v e r ye l e m e n tt l l a tc 托a 岱烈p r o d u c i n g p r o c c s so f d m g s b r o a d l ys p e a k i n g ，m 卸u f h c t l l r e r so f d m g 柚ds o u r c em a t e r i a l sr e l i e s t ob o t l ls i d e i nl o n gt c r i n ，( u a i i t yr e q u 咖e n t sc o n c e i l 仃a t eo n u r c em a t e r i a i s l i p l i e r s l e c 吐o na n dc o m r o lw i mg r e a 士e 任b r t s ，b e c a u s es o u r c em a ：t e r i a l sc a nr e s i l l ta l o t ，s o m 或l e se v e nd e s p 呲l yt od m gq u a l i t y ，锄dc o n s e 训v eo r 出 r i n ga m o u n t 丘o mt l l es o u r c es i d ei sn e e d e dl os u g t a i nc o m i l l u 0 1 l sp c c s si l lt l l et c n n i i l a lp l a n t t l l i s 曲呤s i sa n a l y st h e k n o w l e d 百n gp r o 钾m l ma g a i 【l s tr a wm 曲e f i a ls u p p l i e r s o fn “t i - n a t i o n a le n 钯删s i n o - s w c dp h a m a c e u t i c a lc o l t d ( s s p c ) ，s u g g c s 曲g s o m 础n go v e rt l l en n k i l lb e 铆e e nt h 锄柚di sv a l 瑚埘et 0d o m e s t i cp l l a 加a c e l i t i c a l m 锄u 白。咖n l a tm a yp m c t i c ct o l e 吒a u d i t ，a c l 【1 1 0 w l e d g ei t s s o u r c e 衄t e f i a l s 1 1 p p l i e r s t h ef i f s tp a r to ft h e 廿l e s i si n 廿o d u c c st h eo r i g i i lo fp h 鲫 i l a c e u t i c a lo 毗 删咖哪i o no fd o m e s t i cg m p a p p l i c a l j 鹤w e l l 船c o n 仃a d i c t i o nl l a 础g i n t h es e c dp a r to f 也e 也e s i s 鹆u e sp e f 潮l a lv i c w sa g a i l l s ts s p c ss e l 耐i n g ， a u d i d i 唱锄da c 虹o w l e d g i n gp r o c e d u r e st o u r m a t e r i a ls u p p l i e r s ；t h ep r o b l e i i l s l e s l l l t e d 疗i 孵i 枷o n a lp h a 咖a c e u t i c a ip l 锄临i na c k n o w l e d g c m c n t 谢t l lm e j rs u p p l i e 培， i i la d d i t i o nt ot l l el o n gt 锄m 趾a g e m e mo v e r 也唧 1 kt 1 1 i r dp a ns h o wt 1 1 ep b l e md l l r i n gs u p p l i e rq u a l i f i c a t i o ni ns s p ca n di 苗v e m ys u g g e s t i o n t os o l v e t h e m a sf o rt l l el a s tp a no f t h et l l e s i s ，i ti sc o n c l u s i o n k e yw o r d sg m p s u p p l i e rq u a l i 6 c a t i o n g l l l c o s c 2 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕 华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 第一章绪论 药品是一类用于预防、治疗、诊断人体疾病，有目的地调节人体生理机能 并规定有适应症、用法和用量的物质，药品作为特殊的商品，它与消费者的健 康和生命密切相关。为提高产品质量，保证人民用药的安全有效，必须对药品 生产进行科学和严格的管理。 药品的质量管理从它的诞生至完善，大体上经历了检验点控制阶段、生产线 控制阶段、生产面控制阶段和全面质量管理四个阶段。g m p ( 药品生产管理规 范) 的诞生可以说是制药工业质量保证史上的一块里程碑，标志着制药业全面 质量管理的开始。药品质量与原料质量息息相关，对原料的质量进行控制是药 品全面质量管理的一个重要组成部分。 由于g m p 是药品生产和质量管理的基本准则，实施g m p 是制药企业确保 和提高药品质量的重要措施，下面先对g m p 的发展史、制药企业执行g m p 的 目的和意义、中国g m p 的推行过程、g m p 的贯彻实施对中国医药企业的影响、 g m p 在中国制药企业的实施过程中还存在的问题以及制药企业实施g m p 与企 业原料供应商管理的关系等六方面的内容进行简单的介绍和论述。 1 1g m p 的发展史 g m p 作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有4 0 余年的历史。 g m p 是英文g o o dm a n u f a c i ur i n gp r a c t i c e s ( 药品生产质量管理规范) 的缩写。 世界上第一个药品生产质量管理规范( g m p ) 1 9 6 2 年在美国诞生。g m p 的理 论在此后6 年多时间中，经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证 中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1 9 6 9 年世界卫生组织( w h o ) g m p 的公 布标志着g m p 的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。 在以后的二十多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药 品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求，以及本国的国 情，分别制订或修订了自己的g m p 。目前世界上已经有1 0 0 多个国家要求药品 生产企业采用g m p 规范组织生产。g m p 已成为药品生产和质量管理的基本准 则，是一套系统的、科学的管理制度。在长期的实践过程中，人们对药品生产 及质量保证手段的认识逐步深化，g m p 的内容不断更新。如果对这类规范的各 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张听华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 个版本作一历史的回顾，人们可以看出二个倾向：一是规范的标准。国际化”，国 家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深 化。 1 2 制药企业执行g m p 的目的和意义 g m p 要求药品生产企业在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文 件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉和不良反应报告、自检等方 面都必须制定系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，藉以达到一 个共同的目的： 防止不同药物或其成分之间发生混杂； 防止由其他药物或其他物质带来的交叉污染； 防止差错与计量传递和信息传递失真； 防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生； 防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生。 制定和实施g m p 是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时 也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施g m p 是 政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入啪之后，实施药品质量 保证制度的需要一一因为药品生产企业若未通过g m p 认证，就可能被拒之于国 际贸易的技术壁垒之外。 1 3 中国g m p 推行过程 我国提出在制药企业中推行g m p 是在八十年代初，比最早提出g m p 的美 国迟了二十年。1 9 8 2 年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了药品 生产管理规范( 试行本) 。1 9 8 5 年经修改，由原国家医药管理局作为药品 生产管理规范推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了药品生产管理规 范实施指南( 1 9 8 5 年版) ，于当年1 2 月颁发。1 9 8 8 年卫生部颁布药品生产 质量管理规范，以后又进行修订，颁布了1 9 9 2 年修订版。1 9 9 2 年中国医药工 业公司等颁布了修订的药品生产管理规范实施指南。 随着g m p 的发展，国际问实旌了药品g m p 认证。我国卫生部1 9 9 5 年7 月1 1 日下达卫药发( 1 9 9 5 ) 第5 3 号文件“关于开展药品g m p 认证工作的通知”。 4 d 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 药品g m p 认证( r t 币t i o n ) 是国家依法对药品生产企业( 车间) 和药品品 种实旖药品g m p 监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督 管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的、 先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会( c h i n ac e r t 币t ；o n c o m m i 你粥f o rd r u g s ，缩写为c c c d ) 。 1 9 9 8 年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证 管理中心，并于1 9 9 9 年6 月1 8 日颁发了药品生产质量管理规范( 1 9 9 8 年 修订) 并提出了按药品类别、剂型分步限期必须达到g m p 的要求。 2 0 0 1 年修订的药品管理法以国家法律的形式，对强制实施g m p 作出 了规定。2 0 0 4 年7 月1 日，我国历史上第一次实现了全部药品在符合g m p 的 条件下组织生产，为我国人民群众的身体健康和用药安全有效提供了坚实保证。 1 4g m p 的贯彻实施对中国医药企业的影响： 通过g m p 实施，使我国的药品质量控制能力提高到一个新的水平，人民群 众用药的安全有效更有保障。g m p 要求企业从原料、人员、设施设备、生产过 程、包装运输以及质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一 套可操作的作业规范，帮助企业改善卫生环境，及时发现生产过程中存在的问 题并加以改善。在中国，g m p 己成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套 系统、科学的管理制度。实施g m p ，不仅仅是通过最终产品的检验来证明药品 达到质量要求，而是在药品生产的全过程实施科学的全面管理和严密的监控来 获得预期质量。 在制药行业这一高科技产业内，人是发展的关键因素，通过g m p 实施，提 高了产业相关的各种人员素质。药厂多建立了培训制度，改变了员工的生产观 念、工作方式以及行为准贝i j ，g m p 中的质量控制理念和要求被贯彻到了生产经 营管理的各个环节。此外，企业人员的法律素质、技术素质以及业务素质得以 提高。 通过g m p 实施，规范了药品的生产秩序，促进了医药市场的健康发展。由 于一批设备落后，管理水平差的企业推出了医药市场，我国药品生产进入了科 学化、规范化管理的新时期，提高了制药行业的准入条件，初步建立了优胜劣 汰的竞争机制，在一定程度上遏制了低水平重复建设和恶性竞争。 5 0 5 2 0 2 5 1 丁7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 1 5g m p 在中国制药企业实施中还存在的问题 g m p 是评价一个药品生产企业产品质量和质量管理水平最重要的标准之 一。多年来制药企业在推行g m p 方面已经取得了长足的进步，但是也必须看到， 虽然耳前存在的制药企业都通过了g m p 认证，但很多企业执行g m p 的情况却 不是很乐观。部分企业对实施g m p 的重要性认识还不到位，不能将实施g m p 变成自觉的行动。一些企业仅仅把眼睛放在硬件改造上，因为固定资产的投资 得到了有形的厂房、设备，而离开g m p 软件系统的理解来贯彻实施g m p 显然 是不对的，因为药品g m p 中，保证产品的质量贯穿产品的开发、设计、工艺流 程、物料管理、检验、销售及售后管理等各个环节，实施g m p 是一个全面质量 的管理过程。 1 6 制药企业实施g m p 与企业原料供应商的管理的关系 1 6 1 药品生产企业对原料供应商的确认和管理是执行g m p 的一项内容 从2 0 0 4 年7 月1 日起，我国所有药品实现了在g m p 条件下生产，这是中 国制药企业发展的一个重要时刻。但是我们也应该看到，制药企业在通过国家 g m p 认证的同时，由于各种原因，还是出现了许多触目惊心的事件：如在2 0 0 6 年发生的齐齐哈尔第二制药有限公司制售假药案以及安徽华源生物药业有限公 司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液( 欣弗) 不良事件。这让我们更加深刻地认 识到：为保证药品质量，必须对原料采购到生产检验到成品销售的整个过程的 各个环节进行严格的管理与控制。 药品原料的质量对产品质量的影响是非常重要的，甚至是决定性的，如导 致1 0 人死亡的“齐二药制售的假药亮菌甲素”就是将二甘醇当作药用辅料丙二 酵购入并用于亮菌甲素注射液的生产造成的，因此保证药品质量必须首先保证 用于药品生产的原料的质量。世界卫生组织( w h o ) 的g m p 指南( 1 9 9 2 版) 以及欧盟的g m p 指南( 1 9 9 7 版) 均明确指出：“制药企业的质量保证系统应采 取适当的措施确保原料、包装材料的正确生产、供应和使用”，原料的质量对成 品质量具有重要影响，甚至起着决定性作用。因此，对供应商的确认已成为药 品质量保证的必然要求。 从g m p 的实践来看，以原料价格高低和检验是否合格来选择供应商已经远 远满足不了现代制药企业质量管理的要求了，现代生产企业对原料的要求已经 扩展到对供应商进行质量审计、对原料进行验证以及对供应商进行管理的新高 6 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 度，g m p 已延伸和扩展到了对供应商的确认和管理。 供应商确认就是制药企业对供货单位的质量体系包括厂房、设备、生产工 艺、质量控制、组织机构、人员培训等因素进行审查，并在此基础上进行产品 验证，从而确信其具备稳定地供应符合质量要求的产品能力的一系列活动；它 也是制药企业寻找并帮助可能地供应商成为质量信得过单位地一个系统过程， 通过这一过程，制药企业将对原料或包装材料的质量需求建立在供应商比较完 善质量体系之上，同时也为自身的质量体系夯实了基础，从而降低质量风险。 1 6 2 中国药品生产质量管理规范( 1 9 9 8 版修订) 中对原料采购提出明确要 求的部分 药品生产用原料的采购是制药企业全过程质量控制的一个重要组成部分。 中国g m p ( 1 9 9 8 版修订) 对药品生产原料的管理提出了明确的要求： 第3 8 条：药品生产所用的物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制 度。 第3 9 条：药品生产所用的物料，应符合药品标准。包装材料标准、生物制 品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口 岸药品检验所的药品检验报告。 第4 0 条：药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对 稳定。 第4 1 条：药品生产所用物料应从符合规定的单位购迸，并按规定入库。 第7 6 条：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评 估。 物料采购是企业全过程质量控制的一个重要组成部分，g m p 上述条款对物 料采购管理提出了明确的要求，因而，选择合适的物料供应商就成为满足采购 质量、减少采购风险、确保企业所生产的产品质量、控制并降低采购成本的重 要保证。 原料供应商的选择由多方面因素共同制约，采购部门考虑原料的价格和供 应商的生产经营状况；质量管理部门考察原料的质量稳定性情况和供应商的质 量控制、管理水平，生产部门要考虑由于工艺设备所可能要求的原料特殊的物 理性质，因此需要企业相关部门共同合作，综合上述各方面的要求，在价格与 质量之间寻求最佳平衡点，对供应商进行一系列的确认活动。 7 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 第二章华瑞制药有限公司 为便于阐述和理解，在介绍华瑞制药有限公司对无水葡萄糖原料供应商的 确认过程之前，先对该公司的背景和组织结构、5 0 葡萄糖的产品用途、产品 处方和生产工艺以及无水葡萄糖供应商的国产化背景进行一下简单的介绍。 2 。1 华瑞制药有限公司介绍 华瑞制药有限公司是中国和瑞典二国间的第一家合资企业，于1 9 8 2 年签订 合资合同，1 9 8 7 年开始商业性生产，是目前中国制药行业最大的合资企业之一。 它是国内首家按w h o ( 世界卫生组织) 颁布的g m p 标准设计，并于1 9 8 8 年8 月8 日通过瑞典国家卫生部首席检查官切兰特先生确认的输液生产厂。 作为中国推行g m p 的先行者，华瑞制药在公司质量政策中明确规定“本公 司的g m p 应达到西方国家的实践水平”。工厂全面按照w h o 的g m p 标准设 计，以合资外方具有国际水平的管理模式为范本组织生产。2 0 0 0 年6 月，公司 获得欧盟g m p 证书，成为中国唯一通过大容量注射剂和冻干粉针剂欧盟g m p 认证的制药企业，这标志着在g m p 要求最高的大容量注射剂和冻干粉针制剂领 域，华瑞制药的产品质量和g m p 管理与国际先进水平保持同步。 公司主要生产脂肪乳输液、氨基酸输液、葡萄糖注射液、肠内营养乳剂等 3 0 多个品种。 2 2 华瑞制药有限公司生产系统组织机构图 华瑞制药公司生产系统组织机构图如下： 8 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 2 35 0 葡萄糖注射液 2 3 1 产品用途 5 1 0 低浓度葡萄糖注射液具有补充体液、营养强心、利尿解毒的作用， 用于患者大量失水、血糖过低、高热中毒等症。2 5 5 0 的高浓度葡萄糖溶 液，因其渗透压高，能将组织内体液引出循环系统由肾脏排出，因而用于急性 中毒、虚脱、尿闭症、肾脏性或心脏性浮肿以及需要降低颅内压的患者。高浓 度的葡萄糖可与氨基酸输液混合输注，用作高能营养。 9 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕 华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 2 3 2 产品处方及生产工艺 【生产处方】无水葡萄糖5 0 0 9 盐酸适量 注射用水加至1 0 0 0 m i 。 【生产工艺】 取处方量的无水葡萄糖加入一定温度的规定量注射用水中，搅拌至完全溶 解，循环过滤并冷却药液，用稀盐酸适量调节溶液p h 值至规定范围，经过滤器 过虑后灌装到输液瓶内，压塞轧盖后灭菌。 【工艺分析】 华瑞制药公司采用费森尤斯卡比集团的“稀配法”生产5 0 高浓度葡萄糖 注射液，是国内唯一一家不使用活性炭生产工艺企业。这完全有别于国内通用 的“浓配法”生产工艺。“浓配法”生产工艺是指在葡萄糖溶液的配制过程中， 加入外源性物质活性炭，用于吸附去除葡萄糖原料中的蛋白质等异物杂质。 2 3 3 无水葡萄糖原料的国产化 国内、国际葡萄糖生产企业大多数使用全酶法生产无水葡萄糖：以玉米为 原料，经打浆制淀粉乳、高温液化、糖化、去蛋白杂质、过滤器除渣、活性碳 除杂脱色等一系列生产过程，最后包装制成成品无水葡萄糖。由于在生产过程 中各项参数控制不同，导致国内外企业间原料质量的差别，但是全都符合中 国药典的标准。 8 0 年代华瑞制药公司刚开始商业生产时，无水葡萄糖原料的供应商与集团 一致，从法国罗盖特公司进口无水葡萄糖原料，同时采用集团的生产工艺生产 5 0 葡萄糖注射液，产品质量完全达到集团公司的质量标准。随着国家对药品 原料的合法性要求越来越严格，国内原料质量的逐步提高，输液药品市场竞争 的加剧，该原料的国产化工作开始摆上议事日程。 2 3 3 1 原料国产化的背景原因 1 药品管理法的出台，明确要求用于中国大陆销售药品的原料必须具 有药品注册证，使用不具备药品注册证的原料用于药品生产，属于违法。 1 0 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 国外供应商的原料进入中国前，一般都会通过相关的程序对相关的产品在国家 食品药品监督管理局( s f d a ) 进行注册，取得药品注册证，但是也有少数 国外供应商因各种原因没有对自己的原料药产品在中国进行注册。当时法国的 无水葡萄糖原料就属于没有法定资质的，如果继续使用该供应商的原料生产药 品用于中国大陆销售，就违反了相关法律。 2 随着国内医药市场竞争的加剧，药品生产企业的成本压力越来越大，为 降低生产成本，立足中国市场，寻求国内合格原料供应商成了当务之急。 3 随着国外供应商人力成本的增加以及环境问题的突显，一些原料药在经 济发达的国家已不再生产，同时国内生产技术的不断提高，制药设备日趋完善， 以及合资医药企业原料药对中国市场的抢占，世界原料药的生产中心已逐渐向 亚洲转移，国内原料药的质量逐步提高。 2 3 3 2 国产化原料目前存在的问题 无水葡萄糖原料中的杂质含量如果偏高，会给输液产品的生产带来问题： 一方面在输液产品中会出现药液澄明度不合格的质量问题，主要是产生大量的 白点或生成絮状沉淀；另一方面，输液产品发黄，p h 值下降，通常认为是葡萄 糖在酸性溶液中发生降解生成有色物质( 5 - 羟甲基糠醛) 所致。随着输液产品葡 萄糖浓度的升高，上述反映表现的愈加明显。 但是由于国内葡萄糖注射液生产企业大多都只生产5 1 0 的低浓度产品， 只有少数几家企业生产浓度为5 0 的高浓度产品，即使生产5 0 浓度产品的企 业为降低产品质量风险也都采用浓配法进行生产。但是，使用“浓配”工艺尽 管降低了产品色泽、澄明度以及p h 值和5 - 羟甲基糠醛等化学指标不合格的风 险，但在生产过程中填加活性炭不但会污染生产环境，也可能会带入其他杂质。 尽管中国药典没有对可能引入杂质的控制要求，但是药品生产的基本原则是安 全、有效，可能引入杂质总是一个潜在的不安全因素。鉴于上述原因华瑞公司 决定在不改变原有生产工艺的前提下，进行无水葡萄糖的原料国产化，无水葡 萄糖原料的国产化对国内供应商的原料质量提出了非常高的要求。 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 第三章制药企业供应商确认体系的构建 在药品生产企业的生产活动中原料是必不可少的，原料经加工生产后将转 化到产品中去，因而其质量会直接影响药品的质量，继而影响到药品的疗效及 使用安全性，甚至会危急使用者的生命。有关此类与药品生产密切相关的原料 的管理，不可简单地仅从经济成本控制的角度来考虑，而应将质量管理纳入其 中，从质量成本方面综合考虑。原料与其他的设备仪器还有一个明显的不同， 即原料是随着生产的进行而消耗，需要不断地补充，因两其供应商大多是企业 的长期供应商，对企业的生产影响重大。如何对供应商进行评估、审核、确认 以满足药品生产原料的需求是g m p 在物料控制上第一步。一个供应商仅凭所供 应的原料符合国家药品标准尚不足以成为一个通过g m p 认证的药品生产企业 的合作伙伴，只有通过药品生产企业确认的供应商才能成为合格的供应商。 3 1 供应商确认 欧洲制药工业协会1 9 8 9 年9 月颁布的“供应商确认指南”( g u i d e i i n e sf o r 、，e n d o rc e r l i f j c a t i o n ) 中将供应商的确认过程分为以下1 2 个步骤：需方成立工 作组，根据现有资料对潜在的供应商进行筛选，确定待确认对象；需方制定确 认方案；征求供方的意见，初定方案；供方建立工作组，由来自相关部门的代 表参加；供需双方进行技术讨论，明确确认标准；供方制定质量改进计划；供 方进行数量统计和因果分析，找出工艺参数和质量指标间的关系；供方确定关 键工艺控制点和控制参数，并组织落实；供方对质量控制的实际结果作系统总 结，向需方提交报告；需方对供方的工艺可靠性及产品质量的稳定性进行审查， 查明供方是否具备足够能力提供质量稳定可靠的产品；需方将评价意见反馈给 供方。如审查结论是“通过确认0 则在一定意义上而言供方就成为质量信得过 单位；供需双方互通信息，持续改进。 根据我国制药工业的实际情况，上述1 2 个步骤一般可简化为：收集情报初 步筛选、抽取样品检验、质量审计、工艺验证、确认合格、供应商的管理等六 个步骤。 1 2 0 5 2 0 2 5 1 玎张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原科供应商的确认与管理 3 2 华瑞制药公司的供应商确认体系 华瑞制药作为跨国制药集团费森尤斯卡比的一家子公司，一共生产将近2 0 个不同品种的产品，涉及生产原料3 0 0 多种，其中4 0 种原料从国外供应商采 购。 根据欧洲制药工业协会颁布的“供应商确认指南”以及国家法规的相关要 求，华瑞公司的供应商确认体系包括：合法供应商的初步筛选、供应商的样品 检验、供应商质量审计、原料的工艺验证、原料供应商的确认、供应商的管理 等六个方面。 华瑞制药公司原料供应商的确认流程如下图所示 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张斫华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 3 2 1 合法供应商的初步筛选 3 2 1 1 国内无水葡萄糖合法供应商资源的确定 筛选原料供应商的首要依据是根据国家药品注册管理办法的规定：产 品中使用的原料必须具有s f d a ( 国家食品药品监督管理局) 颁发的药品注册 证。同时其提供的原材料必须符合公司内部质量标准。 公司通过s f d a 网站的数据库中查询得到具有药品注册证的全部1 2 家 无水葡萄糖( 注射级) 生产企业名单以及其注册证有效期限。它们分别是： 东北制药总厂、上海葡萄糖厂、河南莲花英糖药业有限公司、平顶山市万 宝制药有限公司、河北圣雪葡萄糖有限责任公司、广东省广宁县顺宁葡萄糖药 业有限公司、唐山冀东生化制药有限公司、潍坊盛泰药业有限公司、大庆神州 药业有限公司、内蒙古圣华新药业有限责任公司、重庆大新药业股份有限公司、 邹平瑞雪无水葡萄糖有限公司。 1 4 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张听华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 3 2 1 2 合法供应商的初步调查与筛选 供应商的初步调查是指对供应商的名称、地址、生产能力、所能提供产品 的品种、数量、价格、质量还有企业所占有的市场份额、运输进货条件等基本 情况进行调查。 在对供应商初步调查的基础上，可以利用初步调查的资料进行分析，比较 各个供应商的优势和劣势，筛选出适合的备选供应商。通常需要具体进行以下 分析： 产品的品种、规格和质量水平、价格水平。只有产品的品种、规格、质量水 平全部符合要求，才有可能成为候选供应商。 企业的实力、生产规模、生产能力、技术水平、现有客户情况如何。 供应商相对于本企业的地理交通情况如何，运输方式、运输时间、运输费用 的分析。地理位置近的供应商，能根据订单迅速将原料运抵药品生产企业，缩 短远距离运输在时间上所产生的不确定性，提高准时交货率。 物科采购人员通过互联网访问各供应商的网站、与供应商电话沟通咨询等 方法，了解这1 2 家生产供应商的企业性质、企业规模、质量认证情况、历史信 誉、生产工艺、市场所占份额等。根据这些信息，初选出6 家备选供应商( 另 外6 家供应商落选原因：一家供应商股东变更，企业发展核心转向食品级葡萄 糖的生产；5 家企业生产规模较小) 。然后物料采购部又通过价格比较法和供应 商现有客户比较法从对这6 家供应商中筛选出4 家备选供应商a 、b 、c 、d 。 价格比较法 将无水葡萄糖原料年度需求预算数量与这6 家供应商沟通，要求各供应商 报价，在公司相同的采购条件下进行比价。在比价时通常关注供应商的3 个方 面：优惠程度、消化涨价的能力、成本下降的空闻。 供应商现有客户比较法 通过与供应商沟通，获知其目前的客户情况、客户的年采购量等相关信息。 比较目前各供应商的客户情况：是否有跨国制药企业、是否有国内知名的大企 业、是否有单个品种的标杆企业等均有助于我们来判断供应商的整体情况。 最后调查这4 家备选供应商无水葡萄糖产品的质量标准。信息表明备选供 应商的产品能够符合华瑞制药公司内部的质量标准后，正式确认上述四家为合 法备选供应商。 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄塘原料供应商的确认与管理 3 2 1 3 对备选供应商的资格审核 通过对备选供应商的资格进行审核，可以筛选掉不符合要求的供应商，从 而有利于建立起规范的供应商资料库，提高采购效率。对备选供应商的资格审 核主要是指要求那些备选供应商提供以下基本资料： 营业执照、生产许可证。 行业资质。 行业许可资质是指我国目前在许多行业推行的准入制度，资质证明是政府 管理市场、规范企业市场行为的通行做法。根据中国药品管理法规定，制 药企业( 包括原料药生产企业) 必须通过g m p 认证。这是药品生产企业使用合 法原料的先决条件之一。同时供应商必须提供该原料的药品注册证。产品中 使用的原料必须具有s f d a ( 国家食品药品监督管理局) 颁发的药品注册证。 这是药品生产企业合法原料的先决条件之二。 税务登记证。 任何一家正规注册的公司都要到相关部门办理税务登记，因此一个合法的 企业法人应当拥有税务登记证。 社会中介机构出具的验资或审计报告。 采购部门对备选供应商的资信、财务状况等情况不可能全面。广泛地了解 核掌握，无论从人力上还是时间上，既做不到也不经济。因此，采购部门需要 借助社会中介机构的的力量对备选供应商的企业会计报表进行独立审查，客观 全面地反映企业最新年度地经营状况。 因此物料采购人员向这4 家备选供应商索要税务登记证以及法定有效资质， 包括生产许可证、营业执照、无水葡萄糖原料生产的药品g m p 证书、药 品注册证等文件，并要求加盖企业公章，以确保供应商合法，并通过相关渠 道确认四家备选供应商的财务状况良好。 选择合适的原料供应商是满足采购质量，减少采购风险，确保企业所生产 的产品质量，控制并降低采购成本的重要保证。对那些合法供应商进行初选时， 不能凭个人的喜好，也不能简单地凭印象来选择。在综合考虑各供应商选择要 素的基础上，剔除一些相对不符合要求的供应商，直至剩下三个左右综合情况 较优的备选供应商。 1 6 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 3 2 2 样品的提供及检验 各选供应商提供的样品主要用于检验，从检验结果可以判断其质量是否满 足公司的内部质量标准。简单讲，原料检验结果符合标准，是进行供应商确认 过程的前提。 由物料部采购人员分别向初选出的a 、b 、c 、d4 家备选供应商索取3 个 批号的样品及相应的化验证书，样品量为全检量的二倍。质量管理部门收到样 品、供应商出具的化验证书以及物料采购人员提供的供应商的基本信息后，首 先进行登记，然后按照企业内部质量标准进行质量检验。一周后4 家供应商样 品原料检验结果全部为“合格”的信息反馈给物料采购部门。 在原料供应商的确认过程中，对于供应商提供的样品，作为药品生产企业 最好注意以下几点： 原料是否为该供应商生产。有些原料供应商以前生产过该原料，后来因各种 原因长时间不生产了，或者该供应商压根儿就没有生产过该原料，仅仅是拥有 一张药品注册证而己。与供应商的及时沟通有助于问题的确认，如果是所 述的第一种供应商，通常都会如实告知目前不再生产该原料，所以无法提供； 如果碰到第二种供应商，那么可以通过现场质量审计过程来判断其是否生产该 原料。 原料样品需要是供应商生产线上生产的，避免出现样品在实验室特别加工出 来的。这样才能保证供应商提供的样品与其大规模生产产品的工艺、质量保持 完全一致，否则药品生产企业用该样品进行的后续试验结论没有实际意义。 如果出现发生原料检验结果不符合质量标准的情况，建议不要马上就给出否 定的结论。 首先应该着手调查不合格原因，重新取样检验并使用现在生产中使用的已经 检验合格原料进行同步对照检验，排除可能存在的检验或仪器误差所带来的干 扰。如果重新检验结果合格，需要再次取样进行检验确认以排除可能存在的样 品不均一问题。 即使重新检验仍不合格，一般也不要轻易否定，应该马上将该信息反馈给供 应商，与供应商的技术人员和质量管理人员进行讨论，分析不合格项目的产生 原因，判断是否可以通过工艺改进和过程控制来提高质量达到该项目合格并保 持持续稳定的目的。但是必须注意采用的方法必须在国家已经批准的生产工艺 允许的范围内进行。如发生原料中残留有机溶剂超标的情况，就要判断可否通 过延长挥发时间或减少该溶剂用量等方法得以改善，但是必须要考虑是否会带 1 7 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 来副产物和降解产物等杂质的增加；如部分原料在生产过程中需要通过活性炭 吸附来祛除杂质、微生物和细菌内毒素，如果发生这三方面的问题就可以考虑 通过建议供应商增加吸附用活性炭用量、增加吸附次数以及改进活性炭质量等 方法进行改进。当然这种改进可能会降低原料收率或增加生产成本而导致供应 商要求增加价格，可以根据具体情况适当接受。 在采取工艺改进或过程控制后，供应商需要重新提供至少3 个批号的原料重 新进行检验。如果检验合格，可以根据现场审计情况以及所了解的供应商的技 术水平综合判断是否可以进行使用。如果在正式生产的产品中使用这样的原料， 在最初的两年内必须加强质量监控力度并增加供应商审计频率。以保证原料质 量的稳定性。 3 2 3 原料的工艺验证 考虑到这4 家备选供应商分布在不同的地理位置，为提高质量审计效率，因 此决定在质量审计前先进行原料的工艺验证，通过工艺验证试验结论来筛选符 合华瑞制药公司生产工艺要求的无水葡萄糖原料供应商，然后再对这些试验结 论合格的原料供应商进行质量审计。 不同供应商生产无水葡萄糖的生产工艺、生产环境( 温度和湿度) 、生产设 备、技术人员等情况不可能完全相同，由此可能会对原料的质量产生影响，因 此为保证产品质量，需要通过比较全面的质量控制验证工作来确定这四家企业 提供的无水葡萄糖原料是否存在可以用于本公司5 0 葡萄糖注射液的生产的可 能。 可以在质量管理部产品开发室进行中试规模的质量研究样品的制备，然后使 用进口原料生产的产品作为对照品，采用企业内部质量标准对这些样品进行质 量对比研究。 3 2 3 1 质量管理部产品开发室稳定性试验 制定5 0 葡萄糖注射液供应商原料稳定性试验方案 物料采购人员向每家供应商各采购三批无水葡萄糖原料，四家供应商共计十 二批原料。 根据公司内控质量标准，对这十二批原料进行检验。 原料检验合格，即可根据注册生产工艺进行5 0 葡萄糖的稳定性试验。 1 8 0 5 2 0 2 5 1 7 7 张昕华瑞制药公司无水葡萄糖原料供应商的确认与管理 使用原进口供应商法国罗盖特公司的无水葡萄糖生产的产品作为对照品，对 这些样品进行质量对比研究，包括按照药典要求进行稳定性考察试验。 根据药典规定：加速试验考察温度为4 0 2 ，考察到6 个月，取样检验 点为1 个月、2 个月、3 个月和6 个月；长期试验考察温度为2 5 2 ，考察到 2 4 个月，取样检验点为3 个月、6 个月、9 个月、1 2 个月、1 8 个月和2 4 个月。 同时根据药典规定如果4 0 加速结果不合格，可以将加速试验条件改为3 0 重新考察。考虑到加速试验为破坏性试验，试验条件较正常储存条件苛刻许 多，存在加速试验结果不合格而长期考察结果合格的可能，在研究结果无法预 测的情况下，为节约时间加快考察速度，同时进行了3 0 2 的加速考察试验， 取样检验点确定为1 个月、2 个月、3 个月和6 个月 质量对比研究的主要目的是研究该变更是否对产品质量产生影响，通常重 点对杂质、纯度、无菌、细菌内毒素，热原、分子量分布等项目的变化情况进行 研究，对杂质谱的变化应详细分析，说明杂质种类( 包括结构) 和数量的变化。 针对葡萄糖的产品特点和质量标准，将质量对比研究和稳定性考察试验的 重点项目确定为：性状、p h 、5 羟甲基糠醛含量、重金属、含量、不溶性微粒、 澄明度即可见异物检查以及细菌内毒素等。主要是考察性状是否为几乎无色透 明，p h 、5 羟甲基糠醛含量、重金属、含量、不溶性微粒的测定结果是否在合 格范围、彼此之间的数值对比以及变化趋势，药液的澄明度、色泽以及细