（参考课件）心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略修改.ppt

心脏瓣膜置换术后抗凝治疗大连医科大学附属第一医院心血管外科卞晓明,为什么需要抗凝,由于人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，易激活凝血机制而导致血栓形成血栓可使瓣膜失功导致心衰或严重者猝死血栓脱落还可造成血管栓塞(脑栓塞/其它动脉栓塞等),抗凝药物选择,华法林抗血小板类药（阿司匹林，氯吡格雷）肝素/低分子肝素凝血酶抑制剂/Xa抑制剂,局限性非即时起效个体差异大与多种食物、药物存在相互作用需频繁监测INR以及时调整用药剂量新的口服抗凝药Xa抑制剂Rivaroxaban凝血酶抑制剂Dabigatran,华发林的使用超过60年，安全有效,新型口服抗凝药的共同优势,疗效不劣于、甚至优于华法林较华法林显著降低颅内出血的发生率疗效可预测无需监测较少的药物食物相互作用,华法林-抗凝治疗金标准,华法林作用机制,1.肝脏合成的凝血因子、需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白,此还原过程需VitK、分子氧、CO22.华法林为口服的VitK拮抗剂，通过抑制肝脏环氧化还原酶使无活性的氧化型VitK无法还原为有活性的还原型VitK。3.肝合成的抗凝因子蛋白C、蛋白S也需经羧化才变成有活性的蛋白，所以，华法林理论上也有致凝作用。但多数情况抗凝作用占优势。,1.口服90分钟达高峰，在血浆中与白蛋白结合，半衰期3642h，生物利用度100%2.代谢：主要经肝脏P450代谢，只有60岁的老年人对华法林的抗凝反应比（PT/INR）表现的要强，需适当减量4.华法林的剂量反应关系变异很大，受很多因素影响（药物饮食、疾病、环境、遗传等）,药代动力学,24h以内发生抗凝作用，峰值为7296h，不能用于急性抗栓。急性抗栓：肝素或低分子肝素，与华法林重复3-4日（待INR达标）,药效动力学,机械瓣置换术后需终身抗凝,不抗凝瓣膜血栓形成或栓塞并发症每年主动脉瓣为12%，二尖瓣达22%抗凝上述并发症可降至1-4%二尖瓣机械瓣和病人合并其他危险因素如：AF/左室功能减低/既往有栓塞史和高凝病人属高危病人,主动脉机械瓣术后INR检测指南,DunningJetal.EurJCardiothoracSurg2008;34:73-92,二尖瓣置换术后INR检测指南,DunningJetal.EurJCardiothoracSurg2008;34:73-92,北京安贞医院总结了1997-2002年机械瓣置换术后1658例病人的华法林抗凝情况,口服Warfarin3.090.85mg/天平均INR2.130.56总并发症为3.24%栓塞发生率1.17%出血发生率2.02%INR1.3-2.3主动脉瓣1.3-1.8二尖瓣1.8-2.3结论：低抗凝策略可有效预防血栓及出血的并发症,国内瓣膜置换术后抗凝强度,INR1.8-2.5生物瓣:INR1.5-2.0机械瓣主动脉瓣INR1.8-2.0二尖瓣瓣INR2.0-2.5三尖瓣INR2.5-3.0,对于合并心房颤动、心肌梗塞、脑梗塞、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d,大部分指南建议手术后使用华法林3个月。如没有其他抗凝指证如房颤等单纯抗血小板治疗。,生物瓣置换术后抗凝,二尖瓣成形术后抗凝,与生物瓣置换术相似，一般主张华发林抗凝3个月。单纯抗血小板治疗是可以接受的选择。,机械瓣置换术后华法林基础上是否加用抗血小板药物的意义争议大,INR3.5的情况下附加小剂量阿司匹林是安全的有冠脉或脑血管疾病和有栓塞病史者，即使INR达标也应考虑附加小剂量阿司匹林,不同的推荐,一般认为：加服小剂量阿司匹林80-100mg/日,确实减低因血栓导致的病死率出血的并发症也同时增加,主动脉双叶瓣INR2-3二尖瓣INR2.5-3.5或INR2-3加每天80mg阿司匹林机械瓣术后病人既往有栓塞病史者INR2.5-3.5加每天阿司匹林80-100mg,ACCP(2001）推荐,病人不能口服华法林外科手术需停用华法林怀孕的病人需迅速抗凝时心脏术后病人常规应用预防深部血栓形成,肝素或低分子肝素抗凝,使用肝素抗凝首剂80U/kg然后18U/kg/h泵入。维持APTT60-80s,华法林使用和剂量调整,术后第一天开始给药，如病人不能口服可经胃管给药初始量：3mg，目标INR2.03.075岁和出血高危患者：2mg，目标INR1.62.5用药前：测INR第三天：测INR若在1.5以下，应增加0.5mg/d若在1.5以上，可暂不加，等待7日后测INR若不变，可增加1mg/d。第一周，至少3次一周后，每周一次，直至第四周（一般剂量调整期约需2周左右）INR达标且稳定（连查两次）可每月查一次。如遇过高或过低，每次增减0.51mg/d如果一直稳定，偶尔高，只要INR小于4，可暂不动，37天后再查INR如连续23次监测稳定，可改为每3个月一次1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次,华法林抗凝监测及标准,PT凝血酶原时间（ProthrombinTime）是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映四种维生素K依赖凝血因子（、）的水平，但PT检验过程中因方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性PTR（ProthrombinTimeRatio）凝血酶原时间比值=患者PT值/正常对照PT值，试剂活性的稳定性影响其准确性,INR（IternationalNormalisedRatio）国际标准化比值,INR标准模型在1982年被采用计算公式为INR=（PTR）ISI=（患者PT值/正常对照PT值）ISIISI：为国际敏感度指数（InternationalSensitivityIndex）的缩写，是用多份不同凝血因子水平的血浆与国际参考制品（IRP）作严格的校准，通过回归分析求得回归斜率而得到的，代表凝血活酶试剂对凝血因子缺乏的敏感性，ISI值越低则敏感性越高INR可消除上述所有不稳定的影响因素，目前首选的监测指标,INR监测存在的一些问题,ISI的影响INR测定的准确性与试剂的ISI有关,凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大不同仪器系统对ISI值有影响，因此应对每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI（LocalISI)，以进一步减少误差,实验室影响,检验因素直接影响结果的正确性正确采取血标本，采血量要准确，一般抽血1.8ml，加3.8%枸橼酸钠0.2ml于试管中，充分摇匀，避免发生凝血，并应在30分钟内送检以保证检验结果准确,其他监测手段,30-50%的出血与栓塞并发症发生在INR目标值范围内，寻找更准确的抗凝监测指标：定量测定血浆凝血酶原浓度及华法林血药浓度血浆蛋白C及SD-二聚体检测FDP片段检测,药物的影响-抗凝作用增强,华法林的血浆蛋白结合率很高，与其他血浆蛋白结合的药物合用时，竞争结合使非结合型的华法林的血浆浓度增高。如水合氯醛、利尿酸等华法林经肝药酶代谢灭活，与肝药酶抑制剂合用时，如胺碘酮、氯霉、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、西米替丁和奥美拉唑等与抑制凝血因子合成的药物合用，如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等，或促进凝血因子代谢的药物合用，如甲状腺素等抑制血小板聚集的药物与华法林发生协同作用，如阿司匹林、非甾体类抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等一些广谱抗生素因减少VitK合成,药物的影响-抗凝作用减弱,华法林经肝药酶代谢灭活，与肝药酶诱导剂合用时，如巴比妥类、利福平、灰黄素等与增强抗凝因子合成的药物合用，如维生素K、雌激素、口服避孕药等，或影响维生素K吸收的药物合用，如考来烯胺等,食物中VitK摄入和吸收影响华法林的疗效全身情况好转，肝功恢复后，常需增加药量，特别是常吃富含VitK的食物。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。策略：口服华法林病人不必改变饮食的习惯，但应避免酗酒或长期单调地吃一种富含VitK的食物,食物,脂肪痢与胆道阻塞、饥饿、急性病毒性肝炎、甲状腺功能亢进、外科术后、感染高热等疾病可使维生素K的吸收减少，因而华法林抗凝作用增强腹泻、呕吐可影响药物吸收，减弱华法林抗凝作用充血性心衰时，肝脏合成VitK依赖的凝血因子减少，对口服抗凝剂的敏感性也提高，应减少剂量和需推迟抗凝，服药前先化验凝血酶原时间。这种情况在术后早期可发生，尤其是病人合并三尖瓣关闭不全，周围淤血，肝大肝功能差或腹水者心肌梗塞及肺栓塞病人对口服抗凝剂的耐受力低，凝血酶原时间也可很快延长,疾病,不同地域、不同种族的病人的华法林日维持剂量差异很大。大陆华人的日维持剂量为(2.50.6)mg，与香港(2.0-3.0mg)和伊朗(3.81.0)mg的日维持剂量相近，而明显低于南非(4.0-6.0mg)和北美(平均8.78mg)产生这种差异的原因不清楚，可能与不同地域、不同种族病人的饮食结构、机体代谢机能差异性等有关。,地域及种族的影响,研究表明在治疗范围内，性别和体重与华法林服用剂量及PT/INR间无明显相关。不同年龄组间华法林服用剂量差别有显著意(P4出血危险性增加，5出血危险性急剧增加2001年美国心胸外科：INR9，临床上无明显出血，口服VitK135mg；有严重出血或INR20时，可静注10mg，同考虑输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物出现威胁生命的出血，除静注10mgVitK1，用凝血酶原浓缩物替代治疗。,抗凝过度如何处理,大剂量VitK1（如10mg）可过度降低INR，并在1周内引起华法林抵抗，如重新使用华法林应同时给予肝素至VitK1作用消失。静注起效快，但注意过敏反应，皮下注射疗效不可预期。口服方便安全，疗效明确。,抗凝常见并发症及处理策略-出血,轻度出血，如皮肤淤斑、牙跟出血，可减少华法林用量（减少1/4或1/3)，将INR维持在目标低值。明显出血，如鼻出血，血尿，可停用华法林12天，同时立即检测INR，调整华法林用量。严重出血，如咯血、呕血、颅内出血，应立即停用华法林,同时检测INR,口服或静脉注射维生素K1,待出血停止后观察12天，再根据凝血功能检查结果决定抗凝方案。危重患者出现贫血时，应使用全血、新鲜血浆或凝血因子，以增强凝血功能。正常女性在月经期，经量不多，抗凝药不变；如月经量轻度增多，可减少华法林用量；如出血量很多，可静注维生素K止血；如月经失调，持续不断，可服用调经药物；极少数大量出血者需作子宫切除。,抗凝常见并发症及处理策略-栓塞,与栓塞发生的有关因素抗凝强度：抗凝强度不足易导致栓塞发生。瓣膜类型：术后10年栓塞率国产侧倾碟瓣为2.6%病人年，St.Jude瓣为2.0%病人年，Carbomedics瓣为2.2%病人年心瓣膜置换的部位：主动脉瓣置换术后栓塞率最低，；二尖瓣置换约为前者的2倍；双瓣膜置换术栓塞率与二尖瓣置换相似或更高。其他：如心房颤动、巨大左心房及左心功能不全等,抗凝常见并发症及处理策略-栓塞,出现心衰、偏瘫、失语、肢体疼痛等症状，听诊瓣膜音质变钝，超声证实瓣膜血栓，根据INR增加抗凝药剂量，如血栓较小可适当及时溶栓治疗血栓形成导致瓣膜失功者，应立即手术对于脑栓塞引起神经系统症状者，应注重早期积极治疗,急性期过后康复治疗,特殊问题手术病人的抗凝治疗,不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术，如体表小肿物切除、清创。延迟抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间，如气管切开。急症手术后无继续出血倾向，尽早开始抗凝。中止抗凝：需作急症手术时，立即检测INR，同时静注维生素K110mg，4小时后复查，正常后即可手术，如时间紧迫，可不待化验结果，静注K1后开始手术，术后24-48小时开始抗凝。暂停抗凝：术前3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前5天停华法林同时注射肝素，术前4-6小时停肝素。,急诊手术和拔牙，期望INR在24h下降时，可口服VitK1（25mg）,特殊问题手术病人的抗凝治疗,特殊问题妊娠的抗凝治疗,华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变或致命的出血。因此除非特殊情况，妊娠期间尤其是前三个月，尽量避免使用华法林肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝,全程应用肝素或低分子量肝素治疗全程应用小剂量华法林(5mg/d)前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊娠38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天,换瓣的妊娠妇女抗凝治疗,老年及儿童瓣膜置换术后抗凝,老年人：低强度抗凝儿童：抗凝并发症较成人低,抗凝水平与成人相似,目前PT/INR检测方式,服用华法林的患者,提高检测频率可以使PT/INR值更长时间维持在治疗窗内,参考文献：SamsaGP,MatcharDB.Relationshipbetweentestfrequencyandoutcomesofanticoagulation:aliteraturereviewandcommentarywithimplicationsforthedesignofrandomizedtrialsofpatientself-management.JThrombThrombolysis2000;9:283-292.,参考文献：AnsellJE.Optimizingtheefficacyandsafetyoforalanticoagulanttherapy:high-qualitydosemanagement,anticoagulationclinics,andpatientself-management.SeminVascMed2003;3:261-270.,POCT床旁检测与常规检验科检测PT/INR相比降低抗凝并发症,中国PT/INR常规检测模式复杂并且耗时,0.51天,有可能是另外的医生,等待检验结果的时间约1天，直接影响患者抗凝治疗的依从性