（内科学专业论文）血清乳酸脱氢酶在成人急性淋巴细胞白血病中的预后价值.pdf

l illilll1i iii iii i i i i i i l l l l l l l l l l l l l l l y 17 6 8 8 3 4 论 也不包含为获得我校或 一同工作的同志对本研 论文作者签名：盘查日期：z f 坌二三：鲨 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定即：研究生在 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大尊本人保证毕业离 校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师 为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学 校可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密内容除外) ，以采用影印、缩 印或其他手段保存论文。 一 论文作者签名：监盛 指导教师签名：乏彗j 型 日 期： 2f 2 二! ：2 前言一5日u 舌j ! ； 材料与方法5 实验结果6 讨论9 结论1 0 四、本研究创新性的自我评价1 1 五、参考文献1 2 六、附录 综j 盔1 3 在学期间科研成绩2 6 致谢2 7 个人简介2 8 中文结构式摘要 血清乳酸脱氢酶在成人急性淋巴细胞白血病中的预后 价值 目的 探讨血清乳酸脱氢酶( s - l d h ) 对成人急性淋巴细胞白血病的预后价值。 方法 测定并分析了7 4 例初治成人急性淋巴细胞白血病患者治疗前后的s - l d h 的 变化，并将初治成人急性淋巴细胞白血病患者的s - l d h 的水平分成三组，分别观 察其化疗后缓解率。 结果 初治急淋患者治疗前的s - l d h 水平明显高于正常对照组，治疗后达c r 或p r 时明显下降，复发时又明显增高。初治治疗前的s - l d h 水平与化疗疗效有一定关 联，未缓解患者的s - l d h 活性明显高于获c r 的患者，但与初治时s - l d h 活性 无明显差异。初治时s - l d h 活性水平越高，治疗效果越差，缓解率越低。 结论匀j 己 s - l d h 水平可以作为成人急淋患者估计其预后的指标。 关键词 乳酸脱氢酶成人急性淋巴细胞白血病预后 i na d u l ta c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a l e v e l s o b j e c t i v e t oe x p l o r et h ep r o g n o s t i cv a l u eo fs e r u ml a c t i cd e h y d r o g e n a s e ( l d h ) l e v e si n a d u l ta c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a ( a l l ) m e t h o d s s e r u ml a c t i cd e h y d r o g e n a s el e v e l so f7 4p a t i e n t sw i t ha d u l ta c u t el y m p h o b l a s t i c l e u k e m i aw e r em e a s u r e da n da n a l y s e d ，a n dn e w l yd i a g n o s e da d u l tp a t i e n t sa s s o r d i n g t ot h es e r u ml a c t i cd e h y d r o g e n a s el e v e l sw e r ed i v i d e di n t ot h r e eg r o u p s ，r e s p e c t i v e l y , t oo b s e r v et h er e s p o n s er a t ea f t e rc h e m e t h e r a p y r e s u l t s n e w l yd i a g n o s e dp a t i e n t ss e r u ml a c t i cd e h y d r o g e n a s el e v e l so fw a ss i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nt h a to fn o r m a lc o n t r a l g r o u p ( p o 0 1 ) a c u t el y m p h o c y t i cc o m p l e t e r e m i s s i o n ( a l l - c r ) o rp a r t i a lr e m i s s i o n ( p r ) w h e nt h es e r u ml a c t i cd e h y d r o g e n a s e l e v e l si np a t i e n t sa n dn o r m a lc o n t r o lg r o u po fp a t i e n t s 、析t hs e r u ml a c t i cd e h y d r o g e n a s e l e v e l s ( p 5 2 0 ； 1 项未达完全缓解标准者。n r 诊断标准为：骨髓象、 到上述标准者。复发指c r 后在身体任何部位出现可 骨髓复发最常见【1 1 。 二、方法：血清乳酸脱氢酶水平测定应用乳酸底物u v 法。l d h 的正常 值：8 2 2 6 8 u l 。 三、统计处理：数据运用s p s s l l 5 软件进行分析，各项测定数据均采用 文s 表示，组间比较利用两样本均数t 检验或t 检验。四格表资料采用f i s h e r 确切概率法。p 0 0 5 有统计学意义。 结果 一、初治a l l 患者化疗前s l d h 的水平：如表1 所示，成人a l l 初治患者的s l d h 活性水平与对照组的s - l d h 活性水平相比p 0 0 1 ，有统 计学意义。 表1 ，初治a l l 患者s - l d h 水平( 文s ) 二、a l l 患者化疗前后s l d h 活性水平：如表2 和表3 所示，( 1 ) 初治成人a l l 患者经过1 3 个疗程标准化疗后有2 9 例达到c r 和1 3 例达到 p r ，其s l d h 活性水平与初治时s - l d h 活性水平相比p 0 0 5 ，无统计学意义。说明初治 6 成人a l l 患者达到c r 或p r 时s l d h 活性水平与对照组s l d h 活性水平 无差异。( 3 ) n r 患者初治时s l d h 活性水平与达到c r 患者初治时s l d h 活性水平相比p 0 0 5 ，无统计 学意义。说明n r 患者初治时s l d h 活性水平与达到p r 患者初治时s - l d h 活性无明显差异。 表2 ，a l l 患者化疗前后与不同疗效组的s - l d h 变化( 更s ) 注：c r 组初治时患者的s - l d h 水平；p r 组初治时患者的s - l d h 水平； n r 组初治时患者的s - l d h 水平：达到c r p r 时患者的s - l d h 水平。 表3 ，a l l 患者化疗前后与不同疗效组的s - l d h 动态监测统计结果 注：所代表的意义同表2 注释 三、a l l 患者复发与s l d h 的水平：复发的时间为3 1 0 个月，平 均复发时间为5 2 个月。如表4 和表5 所示，( 1 ) 达到c r 或p r 的患者中有 2 7 例患者复发，复发患者初治时s - l d h 活性水平与无复发患者初治时s - l d h 活性水平相比p = 0 0 4 8 0 0 5 ，有统计学意义。说明复发患者初治时s - l d h 活 7 表4 ，a l l 患者化疗达到c r p r 后不同疗效组s l d h 变化( 文s ) 注： 达到c r p r 后无复发组患者的s - l d h 水平； 达到c r p r 后复发组患 者初治时的s - l d h 水平；达到c r p r 后复发组患者复发时的s - l d h 水平； 达到c r p r 后复发组患者c r p r 时的s - l d h 水平。 表5 ，患者化疗达到c r p r 后不同疗效组s l d h 动态监测统计结果 注：所代表的意义同表4 注释 四、将初治成人a l l 患者的s l d h 活性水平分组观察的结果： 第一组为s - l d h 4 0 0u l ；第二组为4 0 0u l s l d h 6 0 0u l ；第三组为 s - l d h 6 0 0u l 。a l l 患者s - l d h 活性与缓解率的关系如表6 所示，将三组 的缓解例数加以比较：第一组与第二组比较，有统计学意义，说明s l d h 4 0 0 u l 组的缓解率明显高于4 0 0u l s l d h 6 0 0u l 组。第二组与第三组比较， 无统计学意义，说明4 0 0u l s - l d h 4 0 0i u l ，而l d h 4 0 0 i u l 的患者的平均无病生存期及总生存期( 分别为9 个月和6 个月) 。本文 研究显示s l d h 4 0 0u l 的患者的缓解率明显高于s l d h 4 0 0u l 患者的 缓解率，由此得出初治成人a l l 患者s l d h _ _ 5 0 x 1 0 9 l 为高危 因素之一，而当w b c 2 _ 2 0 0 x 1 0 9 l 者则预后极差【6 1 。 4 、免疫表型免疫表型在a l l 预后中是一种独立的预后因素。吴雨洁【7 】等研 究5 8 例初治a l l 患者，得出a l l 不同阶段c r 率分别为：t - a l l 为8 2 4 ( 1 4 1 7 ) ， 早前b 细胞型a l l ( p r o b a l l ) 为5 0 ( 3 6 ) ，普通b 细胞型a l l ( c o m m o n a l l ) 为 9 0 5 ( 1 9 2 1 ) ，前b 细胞型a l l ( p r e b a l l ) 为3 3 3 ( 4 1 2 ) ，成熟b 细胞型 a l l ( m a t u r e b a l l ) 为5 0 0 ( 1 2 ) 。对于成人a l l 而言，不同的恶性克隆来源存在 不同的生物学特征及预后因素，细胞表面分化抗原的表达与否对a l l 的诊断、分 型、治疗方案的选择及其预后的判断有着重要的意义。 4 1b a l l 按照欧洲白血病免疫学特征研究组( e g i l ) 的免疫学分类，将 b a l l 分为4 类：e a r l y p r e b a l l p r o b a l l ；c o m m o n - b - a l l ；p r e b a l l ； m a t u r e b a l l 引。这种分型与法英美f a b 分型的对应关系依次为：l 1 、l 2 ；l 1 、 l 2 ；l 1 ；l 3 t 4 7 1 。f a b 分类中，l 1 型预后较好，l 3 型最型9 1 。p r o b a l l 约占成人a l l 的1 0 。其免疫学特点是c d 3 4 + 、c d l 9 + 、c d 7 9 + 、( c y ) + 、c d 2 2 + 、c y l g m 。、s m l g m 、 c d l 0 此亚型患者常表现为肝脾淋巴结肿大、高白细胞计数和较早的中枢神经系 统受累。近年来随着大剂量化疗药物的使用，及骨髓移植技术的日趋成 熟，p r o b a l l 的c r 率和持续完全缓解( c c r ) 率较以往有了明显的提高。德国a l l 研究中心( g m a l l ) 曾对5 7 例p r o b a l l 进行研究，将所有病例分为两组：一组达到 c r 后予以常规治疗，另一组达到c r 后予以强化巩固治疗或早期行异基因骨髓移 植( a l l o b m t ) ，经过相同的诱导缓解治疗，两组在c r 率上无明显差异( 分别为7 5 和 7 3 ，p 0 0 5 ) ，5 年c c r 分别为1 0 和5 2 ( p = 0 0 4 ) 吲。 c o m m o n - b a l l p r e b a l 是最常见的b a l l 类型，约占成人a l l 的5 0 。其 免疫学特征是c d l 9 + 、c d 2 0 + - 、c d 2 2 + 、c d l o + 、t d r 、c d 3 4 ，c o m m o n - b a l l 的预后被认为是最好的【l o 】。但此类型的患者多数年龄偏大，其p h b c r - a b l 发生率较 高( 4 0 左右) ，即使是标危组仍可在5 7 年或者更长时间后复发【l l 】。c z u c z r n a n 1 2 1 等 也报道c d i o + c d 3 4 + a l l 组p h 阳性率较c d l 0 c d 3 4 + a l l 、c d l 0 + c d 3 4 a l l 和 c d l 0 c d 3 4 - a l l 3 组明显升高( p = 0 0 0 3 ) ，因此对c o m m o n b 。a l l 患者应进行长期 维持治疗l l l 】。 m a t u r e b a l l 又有人称为b u r k i t t b a l l ，约占成人a l l 的5 ，本型主要的生 物学特征是以男性居多，临床上常出现肝脾、淋巴结肿大和中枢神经系统的浸润。 免疫学特点是细胞膜表面单克隆免疫球蛋白( s m i g ) 阳性、c d l 0 + 、c d 3 4 、t d t 。 1 4 既 先 ( h d m t x o 5 8 0g m 2 ) 、大剂量的环磷酰胺( h d c t x ，剂量为1 8 9 m z 或用异环磷 酰胺o 8 1 2 9 m 2 ) 等，同时注意预防中枢神经系统白血病，三联鞘注阿糖胞苷 ( a r a c ) 、m t x 及类固醇激素，c r 率分别达6 3 8 1 ，l f s 达5 0 7 1 ，使预后 明显改善。 4 2t - a l lt - a l l 占成人a l l 的1 5 2 5 ，患者以年轻男性居多。按照e g i l 对t - a l l 的分类，可分为前t 细胞型a l l ( p r o p r e t - a l l ) 和成熟t 细胞型 a l l ( m a t u r e t - a l l ) 。陈丽娟i ”】等人研究1 4 0 例t - a l l 患者，发现白血病细胞表面 t 系抗原表达依次为c d 7 c d 2 c d 3 c d 5 ，阳性率分别为9 7 1 4 、8 2 1 4 、7 4 7 8 和7 3 0 8 。c d 7 是t 系的一个良好标志，具有多向分化潜能的造血干祖细胞阶段 也可表达此抗原，c d 3 是t - a l l 诊断的特异性和敏感性均较高的指标【15 1 。 c z u c z m a n 等报道p r e t - a l l 的预后较m a t u r e t - a l l 差。近年来h d c t x 和 h d a r a - c 的使用以及对中枢神经系统白血病的预防，可使其c r 率 8 0 ， l f s 4 0 5 0 。 4 3 伴有髓系抗原表达的a l l ( m y + a l l ) m y + a l l 是双表型急性白血病( b a l ) 其形态学或细胞学倾向于淋巴细胞的白血病【1 9 1 。在a l l 中占1 0 _ 4 0 ，常见于相 对早期的a l l 患者( 如c o m m o n - p r e b a l l ) 。v i t a l e 等研究成人t - a l l 发现 m y + t - a l l 预后较m y t - a l l 差，完全缓解率分别为5 4 和8 4 。林慧君【1 刀等研究 2 6 例a l l 患者，发现m y + a l l 占6 9 2 3 ( 18 2 6 ) ，m y - a l l 占3 0 7 6 ( 8 2 6 ) ；18 例 m y + a l l 中1 0 例缓解，5 例复发，3 例死亡；8 例m y a l l 中5 例缓解，3 例复发，无死 亡；m y + a l l 患者中肝、脾、淋巴结肿大、发热等均高于m y a l l 患者。a n t o n e l l a v i t a l e 1 8 】等人研究3 7 7 例成人a l l 患者，发现m v + a l l 与m y 。a l l 的c r 、o s 、 d f s 分别为6 0 6 1 、3 3 3 2 、3 4 3 2 ，之间没有差异；m y + a l l 与m y a l l 不同之处仅仅在于白细胞计数、血小板计数等方面。由此可见m y a g 的阳性表达 是否为预后的不良因素，仍有争议，需进一步研究。 5 、细胞遗传学常见细胞遗传学异常包括染色体数目改变、染色体易位和原 癌基因的异常表达等。它们通过改变造血细胞的自我更新、增殖和分化机制导致 1 5 造血干细胞或定向祖细胞向白血病细胞的转化。 5 1 染色体数量异常( 1 ) 染色体数 5 0 的超二倍体，占儿童a l l 的2 5 、3 0 ， 常为l l 、l 2 型，以p r o b a l l 多见，对治疗反应最好。( 2 ) 染色体数为4 7 5 0 的超二 倍体，占1 0 1 5 ，以l 1 、l 2 居多，常为p r o b a l l 或p r e b a l l ，预后中等。( 3 ) 假 二倍体，即伴有结构异常的4 6 条染色体，以l 2 型多见，多数c d i o 阴性的早前b 型 和几乎所有的b 细胞型均属此类。常规化疗效果差，尤其是t ( 9 ；2 2 ) ，t ( 4 ；1 1 ) 或t ( 8 ；1 4 ) 高度耐药。( 4 ) 亚二倍体，染色体数 5 0 且p h 染色体阴性是成人a l l 好的预后因素【2 1 1 。对超二倍体细胞给予 甲氨蝶呤化疗，这类病人的预后非常好，5 年e f s 为7 5 9 0 【2 2 1 。染色体 4 5 的假二 倍体为预后不好的指征，染色体3 3 4 4 和染色体 2 8 的患者5 年d f s 只有4 0 和 2 8 ，而染色体4 5 的患者与正常核型患者无区别【2 3 。 5 2 染色体结构异常近年来染色体异常对a l l 预后的影响倍受重视。预后较 好的细胞遗传学异常包括t ( 8 ；2 1 ) 、i n v ( 1 6 ) 、t ( 1 5 ；1 7 ) 和t ( 1 2 ；2 1 ) ，而有染色体1 l q 2 3 异 常、t ( 9 ；2 2 ) 、t ( 6 ；9 ) 、3 号染色体易位或倒位以及染色体5 q 、7 q 缺失或单倍体均提 示预后不良【2 4 1 。p h 染色体阳性成人急性淋巴细胞白血病( p h + a a l l ) 占成人a l l 的 1 5 一3 0 ，具有白细胞计数高、肝脾肿大、常有中枢神经系统白血病等临床特征。 q u o c h u n gl e 5 】等研究9 2 2 例a l l 患者，发现p 她l 的患者五年o s 为1 7 8 ，十年 o s 为1 5 2 ，而p h 。a l l 的患者五年o s 为3 5 4 ，十年o s 为3 1 2 。按德国多中心急 淋方案，用伊马替尼与化疗同时治疗初发p h + a l l 患者，c r 率达5 2 ，单用伊马替尼 的c r 率仅为1 9 ( p = 0 0 1 ) ，c r 率明显提高【4 引。g f c h 协作组研究4 4 3 例a l l 的患者 发现有7 的成人a l l 患者1 1 q 2 3 染色体异常【2 1 1 。这些患者中有5 0 具有 t ( 4 ；11 ) ( q 2 1 ；q 2 3 ) ；同时兼有两种染色体异常者的c r 是7 5 ，d f s 3 年。而全部都是 1 l q 2 3 染色体患者的c r 是7 2 ，2 6 的患者d f s 达到3 年。张立君【2 4 1 等临床观察l 例t ( 4 ；1 1 ) 及l 例环形2 1 号染色体同时合并混合谱系白血病( m l l ) 基因丢失的a l l 患者，这2 例患者均对化疗耐药，并于诊断a l l5 年内死亡。 5 3 融合基因成人a l l 分子遗传学异常主要有二个，t ( 9 ；2 2 ) 形成的b c r a b l 融 1 6 合基因和t ( 4 ；11 ) 形成的a l l l a f 4 融合基因。p h + b c r a b l a l l ：b c r a b i + a l l 是目 前公认预后最差的亚群【2 5 1 。a l l l a f 4 a l l 预后较差，英国a l l 协( u k a l l ) 【2 6 】和 g f c h 2 7 j 报道c r 率为7 0 7 5 ，平均d f s 为4 7 个月，3 年d f s 为0 2 4 。 5 4p 7 3 基因p 7 3 基因是p 5 3 基因家族中发现的一个新成员，是一个新的抑癌基 因。最近的临床研究表明，癌相关基因( 包括p 7 3 基因) 启动予高甲基化是a l l 的独立 预后因子【2 8 1 。l i u 4 9 1 等研究5 3 例a l l 患者，发现2 6 4 ( 1 4 5 3 ) 不表达p 7 3m r n a ，p 7 3 m r n a 失表达使患者d f s 和o s 降低。因此临床上通过检钡j j p 7 3 基因，不仅可为a l l 的预后判断提供有价值的信息，也可给个体化、分子水平的治疗一去甲基化治疗及 基因治疗提供依据，从而为a l l 提供一种新的治疗模式【2 9 1 。 5 5 白细胞介素3 受体0 【亚基( i l 3 r o t ) 白细胞介素3 ( i l 3 ) 能诱导白血病细胞 的增殖并抑制其凋亡【3 0 1 。宋玉华【3 1 】等研究5 4 例a l l 患者的i l 3 r a 表达水平，认为 i l 3 r o t f h 性表达可能是白血病细胞克隆增殖的一个因素，可作为b a l l 预后不良的 一个分子生物学标志。 6 、骨髓活检在a l l 发病过程中，骨髓作为造血组织最先受到影响，骨髓活检 可以提供直观的骨髓细胞和组织学表型特征。张瑾【3 2 1 等分析了7 8 例初治成人a l l 患者的骨髓活检报告，发现a l l 患者骨髓活检中网硬蛋白的阳性表达程度、淋巴母 细胞浸润程度、细胞有丝分裂活性对化疗后的d f s 和o s 有显著的影响。l o g i s t i c 回归显示网硬蛋白阳性表达( p 0 0 5 ) ；而 m d r 在两组中的阳性表达分别占1 1 1 1 ( 3 2 7 ) 和4 5 ( 9 2 0 ) ，组间差异有统计学意 义( p o 0 5 ) 。初步提示单独l r p 基因过度表达可能与a l l 患者的多药耐药的发 生无关，而m d r 可以作为与a l l 患者的多药耐药发生有关的一个独立因素。乳腺 癌耐药蛋白( b c r p ) 是新近发现的一个a b c 膜转运蛋白超家族成员。可以把抗肿瘤 药排出细胞，因而能有效地降低细胞内聚集的化疗药物浓度，也被称“药物排出 泵【3 7 】。江雪杰等【3 8 1 研究表明，a l l 患者的b c r p 基因高表达可以导致临床耐药， 1 8 是a l l 患者的不利预后因素。他们检测了9 7 例初治敏感及难治耐药的a l l 患者 b c r p 基因的表达，b c r p 阳性者其缓解率2 9 7 ，阴性者为7 1 7 。s a b i n e 等【3 9 】研 究发现，b c r p 在a l l 不同免疫亚型问表达不同，在b a l l 中高表达，而t - a l l 中 低表达，这可能对a l l 的预后有重要意义。b c r p 基因高表达可以导致临床耐药。 是a l l 患者不利的预后因素，这为在治疗过程中判断预后提供了一个有价值的临 床参考依据【3 8 】。 1 0 、微小残留病( m r d ) 骨髓m r d 检测敏感度为1 0 4 。近年来，越来越多的 研究证实m r d 水平较其他预后因素能更好地反映患者自身因素和白血病细胞对 化疗药物敏感性等生物学因素的综合效应，成为a l l 的重要独立预后因素【4 0 】。 v i d r i a l e s 等【4 1 】前瞻性分析1 0 2 例成人a l lm r d 与预后的关系，发现治疗第3 5 天 时达到m c r 水平 i ，0 0 0 u l 是c n s l 复发的唯一高危因素 1 9 ( p 0 0 0 1 ) 。盛琦1 4 4 】等研究发现，8 6 例a l l 中c n s l 复发率为4 6 7 。杨军等【4 6 】人 研究发现，基质金属蛋白酶( m m p 9 ) 在a l l 中的表达及其与预后、中枢神经系 统浸润有一定关系。他们研究5 3 例a l l 患者，发现m m p 9 表达率为1 8 2 、9 7 4 ( 平均6 3 7 ) ，高于正常对照2 4 9 ( p 1 0 个g l 是白血病细胞侵犯中枢神经系统的指征。 m m p 9 高表达组有5 例脑脊液白细胞高于1 0 个g l ，而低表达组无一例白细胞升高， 差异有显著性的统计学意义( p = o 0 0 4 ) 。对两组患者进行随访，结果发现高表达组的 生存时间显著少于低表达组口= o 0 2 4 8 ) ，提示m m p 一9 与c n s l 有密切的关系，也提 示对m m p 9 高表达的a l l 患者要加强预防c n s l 的治疗，如大剂量化疗加大鞘内 注射药物剂量等。患者在诱导缓解后接受常规鞘内预防性治疗，其c n s l 的发生率 低于5 1 5 0 1 。 总之，急性淋巴细胞白血病的复发率高，成人预后次于儿奄。成人a l l 通常需 要更特异性的治疗方案，对不同患者的a l l 进行更加精确的危险度分级，将疾病分 为不同的亚群，提供更加个体化的诱导、巩固、维持治疗，以减少难治、复发率，对 难治复发病例可能需要设计针对性的化疗新方案。成人a l l 患者常常是多种危险 因素共存，更进一步加大了预后的难度。a l l 的预后因素仍在进一步研究中，已有研 究表明儿童血清乳酸脱氢酶( s - l d h ) 升高作为儿童a l l 预后的危险因素。有研究 提示s l d h 及其同工酶的变化与肿瘤的生长，浸润明显相关，且可作为肿瘤标志以 估计其预后，监测疗效。但对于成人a l l 患者的l d h 及其同工酶的升高是否为预 后的危险因素，目前还没有报道，有待进一步研究。 2 0 一 参考文献 1f a d e r ls ，j e h as ，k a n t a r ji a nh m t h eb i o l o g ya n dt h e r a p yo fa d u l ta c u t el y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a c a n c e r 2 0 0 3 ，9 8 ：1 3 3 7 1 3 5 4 2s h u s t e rj j ，w a c k e r p ，p u l l e nj ，e ta 1 p r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c eo fs e xi nc h i l d h o o d b - p r e c u r s o ra c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a ：ap e d i a t r i co n c o l o g y g r o u ps t u d y c li n o n c o l ，1 9 9 8 ，1 6 ：2 8 5 4 2 8 6 3 3 张薇，付蓉，刘文会，等急性淋巴细胞白血病预后及其相关因素分析中国实验血液学杂志， 2 0 0 7 1 5 ：1 1 0 2 一1 1 0 6 4c a s t a g n o l ac ，l u n g h i m ，c a b e r l o ns ，e ta 1 l o n g t e r mo u t c o m eo fp h n e g a t i v ea c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k a e m i ai na d u l t s ：as i n g l ec e n t r ee x p e r i e n c e a c t ah a e m a t o ，2 0 0 5 ，1 1 3 ： 2 3 4 2 4 0 5q u o c h u n gl e ，x a v i e rt h o m a s ，r e n ee c o c h a r d ，e ta p r o p o r t i o no fl o n g t e r me v e n t f r e e s u r v i v o r sa n dl i f e t i m eo fa d u l tp a t i e n t sn o tc u r e da f t e r as t a n d a r da c u t e l y m p h o b l a s t i cl e u k e m i at h e r a p e u t i cp r o g r a m a m e r i c a nc a n c e rs o c i e t y ，2 0 0 7 ，1 0 ：1 0 0 2 6l a u g h t o ns j a s h t o nu j 。k w a ne ，e ta i e a r l yr e s p o n s e st oc h e m o t h e r a p h yo fn o r m a la n d m a l i g n a nt h em a t o