（内科学专业论文）125例急性胰腺炎合并肝功能损害的临床观察.pdf

1 1 1 1 1 1 1 1 l l l i i l l 洲1 1 l l l l 17 6 9 6 2 0 目录 一、摘要 中文论著摘要l 英文论著摘要2 二、英文缩略语3 三、论文 厶j 一 日u 吾4 资料与方法4 结果5 讨论7 四、本研究创新性的自我评价9 五、参考文献l o 六、附录 综述l l 致谢2 5 个人简介2 6 中文论著摘要 1 2 5 例急性胰腺炎合并肝功能损害的临床观察 目的 探讨急性胰腺炎( a p ) 合并肝功能损害的临床特点、防治措施以及对预后的 预测。 方法 通过我院近3 年( 2 0 0 6 年1 1 月一2 0 0 9 年1 1 月) 收治的1 8 4 例急性胰腺炎患 者临床资料进行回顾性分析，根据病情轻重及r a n s o n 评分分为重症急性胰腺炎 ( s a p ) 和轻症急性胰腺炎( m a p ) 两组。对比分析其肝功能指标，以了解肝功 能损害发生率、肝功能损害程度以及对病程的影响。 娃里 二口7 1 8 4 例a p 患者中1 2 5 例合并不同程度肝功能损害，其中重症急性胰腺炎( s a p ) 6 l 例，合并肝功能损害6 l 例( 占1 0 0 ) ：轻症急性胰腺炎( m a p ) 1 2 3 例，合并 肝功能损害6 4 例( 占5 2 o ) 。重症急性胰腺炎( s ap ) 患者肝功能损害程度明显比 轻症急性胰腺炎( m ap ) 患者重，且有肝功能损害的a p 患者其腹痛缓解时间、血 淀粉酶恢复正常时间及住院天数均较无肝功能损害的a p 患者明显延长。 结论 a p 合并肝功能损害发生的机率较高，损害程度与a p 病情的严重程度呈正相 关，肝功能损害延长a p 的病程，应引起临床医生的重视。 关键词 急性胰腺炎：肝功能损害；诊断；治疗 英文论著摘要 c l i n i c a lo b s e r v a t i o no f1 2 5c a s e so fl i v e rd a m a g ei n a c u t ep a n c r e a t i t i s - - o b j e c t i v e t oi n v e s t i g a t et h ec l i n i c a lf e a t u r e s ，c o n t r o lm e a s u r e sa n dp r e d i c t i o no fp r o g n o s i s a c u t ep a n c r e a t i t i sp 心) c o m b i n e dl i v e rd a m a g e m e t h o d s o nt h eb a s i so f r e t r o s p e c t i v e l ya n a l y s i so f t h ec l i n i c a ld a t ao ft h e18 4p a t i e n t s 、i l a c u t ep a n c r e a t i t i si no u rh o s p i t a li nr e c e n t3y e a r s ( b e t w e e nn o v e m b e r2 0 0 6a n d n o v e m b e r2 0 0 9 ) ，t h ep a t i e n t sw e r ed i v i d e di n t os e v e r ea c u t ep a n c r e a t i t i s ( s a p ) a n d m i l da c u t ep a n c r e a t i t i s ( m a p ) g r o u p sa c c o r d i n gt ot h es e v e r i t ya n dt h er a n s o ns c o r e c o m p a r a t i v ea n a l y s i so f t h el i v e rf u n c t i o nt ou n d e r s t a n dt h ei n c i d e n c eo fl i v e rd a m a g e ， t h el e v e lo fl i v e rd a m a g ea n dt h ei m p a c to nt h ec o u r s e r e s u l t s i nt h e18 4p a t i e n t sw i t ha c u t ep a n c r e a t i t i s ，12 5p a t i e n t sc o m b i n e dl i v e rd a m a g e ， s a pa n dm a p p a t i e n t sw e r e61 ，12 3s e p e r a t i l y , c o m b i n e dl i v e rd a m a g ew e r e61 ，6 4 s e p e r a t i l y t h el e v e lo fl i v e rd a m a g ei ns a pg r o u pi sh e a v i e rt h a nt h a ti nm a pg r o u p t h e p a i nd u r a t i o n ，b l o o da m y l a s er e c o v e r yt i m ea n dh o s p i t a ls t a yi np a t i e n t sw i t hl i v e r d y s f u n c t i o nw a ss i g n i f i c a n t l yl o n g e rt h a nt h a ni np a t i e n t sw i t h o u tl i v e rd y s f u n c t i o n c o n c l u s i o n s t h e r ei sah i g hi n c i d e n c eo f a pc o m b i n e dl i v e rd a m a g e , w h i c hs e v e r i t yw a si nl i n e w i t ht h es e v e r i t yo fa pp a t i e n t s t h el i v e rd a m a g ec a nm a k et h ea pd u r a t i o nl o n g e r , t h a td e s e r v et h ef o c u so fe l i n i c a ld o c t o r s k e y w o r d s a c u t ep a n c r e a t i t i s ；l i v e rd a m a g e ；d i a g n o s i s ；t r e a t m e n t 2 英文缩略语 3 论文 1 2 5 1 歹t 1 急性胰腺炎合并肝功能损害的临床观察 刖吾 急性胰腺炎( a p ) 是临床上较常见的急腹症，是一种由多种原因( 如胆源性、 乙醇性、高脂血症、高血钙、创伤、药源性等) 导致，使在胰腺分泌细胞内、导 管系统或间质内的胰酶原过早激活引起胰腺自身消化的急性化学性炎症。临床起 病急，病情进展迅速，可累及胰腺周围组织以及远处器官( 如心脏、肺脏、脑、 肝脏等) ，其中肝脏是最常受累器官之一，王琦【1 1 等报道a p 患者中约有8 0 不同 程度合并肝脏损害，主要表现为血清丙氨酸转氨酶( a l t ) ，天冬氨酸转氨酶 ( a s t ) ，总胆红素( t b i l ) ，碱性磷酸酶( a l p ) ，丫谷氨酰转肽酶( g g t ) 的升高，血清白蛋白( a l b ) 降低，凝血酶原时间延长等。临床对其并发症的认 识和处理直接关系到a p 的诊治效果，近年研究表明，a p 引起的肝功能损害不但加 重a p 的病情，而且影响其预后。本文回顾我院2 0 0 6 年1 1 月2 0 0 9 年1 1 月近3 年收治 的1 8 4 例a p 患者中发现1 2 5 例伴有不同程度的肝功能损害，现总结分析如下。 资料与方法 一、研究对象 收集2 0 0 6 年1 1 月至2 0 0 9 年1 1 月在中国医大附属第四医院消化内科收住院a p 合并肝损害患者1 2 5 例。占同期a p 患者( n = 1 8 4 ) 的6 7 9 ，其中男1 1 8 例，女6 6 例。年龄2 3 - 8 2 岁，平均年龄为( 5 0 6 ) 岁。 二、分组方法 按病情严重程度分为重症急性胰腺炎( s a - p ) 与轻症急性胰腺炎( m a p ) 。 三、入选标准 a p 诊断标准：参照中华医学会消化病学会胰腺疾病组制定的a p 诊断及分级标 准f 2 】。a p 轻重程度诊断标准：在6 心基础上出现脏器衰竭和( 或) 胰腺坏死、脓肿、 4 假性囊肿等局部并发症；或r a n s o n 评分3 分：a p a c h e1 i 评分三8 分；b a l t h a z a rc t 积分d 级以上诊断为s a p 。 四、排除标准 原有乙肝、肝硬化、重症脂肪肝、血吸虫病、药物性或自身免疫性肝病、肝 肿瘤、胆胰肿瘤患者。 五、监测指标 入院后2 4 h 内、1 周、2 周以及出院前l 天采集空腹静脉血，应用全自动生化分析 仪测定血清肝功能指标：如血清谷丙转氨酶( a l t ) ，谷草转氨酶( a s t ) ，碱 性磷酸酶( a l p ) ，1 , - 谷氨酰转肽酶( g g t ) 升高，总胆红素( t b i l ) 升高，血 清白蛋白( a l b ) 降低等。入院后行胰腺c t 检查。 六、统计方法 以s p s s1 7 0 软件进行统计分析，计数资料采用x 2 检验，计量资料数据以均数 士标准差表示，采用t 检验，p 0 0 5 为差异有统计学意义。 娃田 当日7 氐 一、临床表现及病因 上腹痛1 8 4 例( 1 0 0 ) ，恶心、呕吐1 4 3 例( 7 7 7 ) ，腹胀1 2 0 例( 6 5 4 ) ， 发热7 7 例( 4 1 8 ) ，腹腔积液5 5 例( 3 0 1 ) ，胸腔积液4 3 例( 2 3 4 ) ，白细胞升 高1 5 1 例( 8 2 7 ) ，休克2 3 例( 1 2 6 ) 。胆源性a p l 0 6 例( 5 7 6 ) ，非胆源性a p 7 8 例( 4 2 4 ) ：其中酒精性2 2 例，暴饮暴食1 2 例，高脂血症1 6 例，原因不明2 8 例。 二、a p 合并肝功能损害的情况 1 8 4 例a p 患者中合并肝功能损害有1 2 5 例( 占6 7 9 ) ，其中s a p 6 1 例，合并 肝功能损害6 l 例( 占1 0 0 ) ，m a p l 2 3 例，合并肝功能损害6 4 例( 占4 2 3 ) ，二 者比较其差异有显著性意义( p o 0 5 ) 。( 见表1 ) 。 三、肝功能损害与a p 病情轻重的关系 a p 合并肝功能损害主要表现为a l t 、a s t 、g g t 、a l p 、t b i l 升高，a l b 降 低等；s a p 患者肝功能损害较m a p 患者重。s a p 患者a l t 、a s t 、g g t 均明显高 5 于m a p 患者，而a l b 水平明显低于m a p 患者，其差异有显著性意义( p o 05 ) 。见表2 。 四、肝功能损害的治疗与转归 a p 合并肝功能损害的治疗以常规治疗为主，即禁食、胃肠减压、预防感染、 解痉、抑制胰酶分泌、胃肠外营养治疗，同时给予保护肝细胞治疗，如应用甘利 欣、多稀磷脂酰胆碱、丹参川芎嗪注射液、门冬氨酸钾镁、维生素c 、k 、还原性 谷胱甘肽等综合治疗。尽量避免应用损害肝脏药物以防止肝功能损害加重。大部 分患者随着a p 症状的缓解，肝功能渐渐恢复，轻症a p 肝功能指标在3 - 2 1 天恢复 正常；重症a p 肝功能指标在1 0 , - - , 3 6 天基本恢复正常。但a p 合并肝功能损害者与无 肝功能损害者相比，其腹痛缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间及住院天数明显延 长伊 o 0 5 ) ，见表3 。 表l ，各组a p 患者肝功能损害情况( 例) 表2 ，s a p 、m a p 合并肝功能损害患者肝功能指标( x 士s ) 组别例数 腹痛缓解时间( 天) 血淀粉酶恢复正常时间( 天)住院天数 6 讨论 a p 为常见急腹症，重症者常发生多脏器衰竭，其中以肝功能损害较多且较早 发生，可有不同程度的胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶升高，白蛋白降低等。通常 发生在a p 的开始和发病过程中，从本组资料显示( 1 ) a p 合并肝功能损害发生率 为6 7 9 ，说明a p 发病过程中大多伴有肝功能损害；( 2 ) s a p 合并肝功能损害时， 其肝功能指标明显高于m a p 合并肝功能损害者，两者比较有差异，说明a p 严重程 度与肝功能损害呈正相关；( 3 ) 合并肝功能损害者与无肝功能损害者相比，其腹 痛缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间及住院天数明显延长，说明伴有肝功能损害 的a p 其病程长，恢复慢。本组结果与以往文献报道相符【3 】。提示我们在临床工作 中应该足够重视，应对a p 患者及早关注肝功能变化，早期进行综合治疗，以提高 疗效，缩短病程。 临床上很早就发现了a p 合并肝、肺等脏器损伤的情况。目前a p 引起肝功能损 害的发病机制较复杂，仍不是很明确，对于这方面的研究越来越多，但都具有争 议性，目前倾向于多种因素的参与。a p 合并肝功能损害的机制有t 4 ：( 1 ) a p 时， 从炎症胰组织内释放出各种酶和炎性因子，如胰蛋白酶、脂肪酶和自身活化代谢 产物，如溶血卵磷酯、弹力纤维酶、激肽酶和组织胺、细胞色素4 5 0 等，通过静脉 回流入肝脏，直接造成肝细胞变性坏死和肝小叶细胞内线粒体和溶酶体破坏，肝细 胞a t p 合成障碍，细胞色素a 和b 含量降低，氧化磷酸化作用受阻【5 1 ；( 2 ) 急性胰 腺炎时周围血管中血管活性多肽类物质浓度升高，使肝内血管扩张和肝窦充血， 延缓肝血流，导致肝脏血流明显下降，使肝细胞缺氧受损；( 3 ) 胰腺水肿造成胆 管梗阻、胆总管结石阻塞或奥狄括约肌痉挛引起胆道压力升高，胆道感染时也使 胆道压力增高，胆红素、胆汁酸在肝内郁积引起肝细胞内胆红素沉积，胆红素的 毒性作用使肝细胞出现代谢障碍，甚至变性坏死。细菌毒素能激活肝细胞膜上的 磷酸酶，使膜结构改变，导致肝细胞功能障碍；自身溶酶体酶对肝细胞发生消化， 使肝细胞变性坏死；( 4 ) 内毒素作用：在s a p 状态下血液中内毒素主要来源于肠 道，胰腺炎后肠道功能受损、肠道屏障功能下降、肠道内微生态环境和正常菌群 失调，引起肠道内细菌和内毒素和邻近组织和肠道外组织易位，内毒素随血液入 侵肝脏，通过激活血清磷脂酶a ，产生自由基质，导致肝细胞脂质过氧化；还可 通过干扰其能量代谢过程，引起肝脏损伤【6 】；( 5 ) 肝脏是胰腺血液回流的第一站， 7 病变胰腺释放大量炎症介质及蛋白酶在肝脏损害中也发挥一定作用。中性粒细胞 还可释放细胞内溶酶体酶( 如弹力酶) ，该酶是强有力的血凝激活物，从而在肝 窦内发生d i c ，导致微循环障碍。a p 状态下，肠上皮细胞凋亡明显增加。肠道局 部胰岛样生长因子表达下降，肠道通透性增加及细菌菌群紊乱，导致肠道细菌和 内毒素易位，构成“第二次打击”从而导致脏器损害，引起肝功能损害嘿( 6 ) a p 时伴有低血容量、休克、心力衰竭也可造成肝损害【8 】；( 7 ) a p 时可释放过量的细 胞因子等炎症介质，如自介素_ l 、白介素一6 、白介毒8 、肿瘤坏死因子等，导致 严重的组织细胞损害；( 8 ) 近年来，氧自由基和前列腺素的异常对肝损害的作用 受到重视，氧自由基能改变肝细胞内蛋白、d n a 结构及功能，增加蛋白质对水解 酶的敏感性，在肝脏损害中也起着重要作用。 a p 合并肝功能损害，多属于肝细胞的继发性损害，其功能的恢复是可逆的。 通过积极治疗a p 的原发病因和保护肝细胞治疗，可以预防和中止肝细胞的损害和 恶化。因此，对a p 合并肝功能损害的正确认识和处理直接影响a p 的临床疗效，临 床工作中我们应注意以下几点：( 1 ) 寻找a p 的原发病因，如确诊为胆源性a p ， 则治疗不仅要顾及胰腺炎的本身，还要对胆道疾病进行治疗，解除胆道和胰胆管 的梗阻是恢复肝细胞受损的关键。( 2 ) 重视a p 的早期治疗阶段，避免并发症特 别是多脏器损害的发生。抗感染，补液、纠正水电解质紊乱与抗休克，维持足够 的血容量，以稀释毒素及胰酶血症，营养支持治疗始终贯穿于a p 的病程中。 ( 3 ) 予保护肝细胞治疗，预防肠源性感染及肠道并发症。应用丹参川芎嗪注射液、还 原性谷胱甘肽、门冬酸钾镁、肌苷及维生素c 、a t p 、辅酶a 、支链氨基酸等，对 肝功能损害有一定的辅助作用。有实验资料显示【1 0 1 ，前列腺素、氧自由基清除剂 可改善a p 时肝细胞内核糖核酸和脱氧核糖核酸的代谢异常，稳定线粒体膜和溶酶 体膜，对a p 的肝功能损害具有明显治疗作用。 总之，a p 常并发多器官功能损害，肝脏是主要受损器官之一，特别是s a p 合 并肝功能损害者，其肝功能损害可作为多脏器功能损害的一个表现，因此a p 并发 肝功能损害时，首先要积极治疗原发病，控制炎症反应，解除胆道梗阻；加强保 护肝细胞治疗，同时应注意对多脏器功能的保护，防止发生多脏器功能衰竭，是 降低病死率和缩短病程的关键所在。 8 本研究创新性的自我评价 本研究利用严谨的研究设计与多因素分析的统计方法，得出有较强科学性与 说服力的结论：a p 合并肝功能损害发生率为6 7 9 ，s a p 合并肝功能损害时，其肝 功能指标明显高于m a p 合并肝功能损害者，a p 合并肝功能损害者与无肝功能损害 者相比，其腹痛缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间及住院天数明显延长，说明a p 发病过程中大多伴有肝功能损害，a p 合并肝功能损害的程度与病情的严重程度呈 正相关，伴有肝功能损害的a p 其病程长，恢复慢。这些指导临床医生在工作中对 a p 患者进行相应诊治提供重大的价值。 9 参考文献 l 王琦，严际慎肝脏在急性胰腺炎病情发展中的作用国外医学外科学分册2 0 0 1 ；2 8 ( 4 ) ： 2 0 6 2 中华医学会消化病学会胰腺疾病组中国急性胰腺炎诊治指南( 草案) m 现代消化及介入 诊疗2 0 0 7 ；1 2 ( 3 ) ：2 5 3 孔瑞，孙各重症胰腺炎并发肝功能损害的研究进展【j 】国际外科学杂志2 0 0 6 ；3 3 ( 6 ) ：6 4 赵芳，王建中急性胰腺炎的肝损害【m 】昆明医学院学院2 0 0 3 ；( 4 ) ：7 5 7 8 5 m g b a c h e m ，zz h o u ，sz h o u ，a n d ms i e c h r o l e o fs t e l l a t ec e l l si np a n c r e a t i cf i b r o g e n e s i s a s s o c i a t 2 e l 诵t ha c u t ea n dc h r o m cp a n c r e a t i t i s j g a s t r 0 2 e n t e r o lh e p a t 0 1 2 0 0 6 ；21 ( s u p p l3 ) ： $ 9 2 9 6 6 茹素娟，缪晓辉毒血症与肝内胆汁淤积阴肝脏2 0 0 0 ；5 ( 1 ) ：3 0 3 1 7 梁扩寰，李绍白肝脏病学 m 】第2 版北京人民卫生出版社2 0 0 3 ；4 9 9 - 5 0 0 8 张喜平，王蕾重症急性胰腺炎并发肝损害的机制研究进展叨世界华人消化杂志2 0 0 5 ； 1 3 ：1 3 3 5 1 3 3 9 9 张启宇主编实用胆道病学南京：江苏科学技术出版社1 9 9 7 ：1 9 5 1 0d c n h a me w ，n o r m a nj t h ep o t e n f i a ir o l eo ft h e r a p c u t i c c y t o k i n em a n i p u l a t i o ni na c u t e p a n c r e a t i t i s 【j 】s u r gc l i n n o r t ha m ，1 9 9 9 ，7 9 ( 4 ) ：7 6 7 2 7 8 1 1 0 综述 急性胰腺炎合并肝脏损害的临床研究与进展 急性胰腺炎( a c u t ep a n e r e a t i t i s ，a p ) 是一种多系统疾病，它不仅是胰腺的局 部炎症，而且是涉及多个脏器改变的全身性疾病，目前认为a p 与各种原因引起的 胰腺被胰酶自身消化和由细胞因子的级联反应引起的全身炎症反应综合征( s 瓜s ) 存在明显的相关性，常合并有心、肝、肾、肺、脑等多脏器功能损害( m o d s ) 【i 】。 在a p 患者出现m o d s 时，肝脏最早受累，且临床上比较常见，i s o g a i 等【2 g f f 4 0 0 侈! j a p 进行统计，发现8 0 伴有肝功能损害。但a p 合并肝损害的机制并不十分清楚。 能否合理有效地治疗这些并发症直接关系到胰腺炎的治疗效果。尽管肝脏具有强 大的功能代偿作用和再生能力，肝功能紊乱仍是重症胰腺炎进展中的严重且常常 是致死性的并发症之一。急性出血坏死性胰腺炎和重症胰腺炎肝脏损害发生率高， 肝脏损害严重，并且肝细胞损害的程度与胰腺炎的程度呈正相关【3 】。因此，研究a p 并发肝脏损害的机制，对于防治肝脏损害，具有重要意义【4 】。近2 0 年来，经过国 内外学者多方面的研究，a p 合并肝脏损害的治疗方法不断改进，患者存活率逐步 提高【5 】。在治疗a p 的同时，对肝脏损害进行治疗和保护，对稳定病情、减少并发 症的发生、改善全身情况是十分有益的f 6 】。本文结合相关文献对a p 肝脏损害的发 病机制以及治疗进展状况进行综述。 一、急性胰腺炎时的肝脏病理改变及肝功能评估 1 、病理改变 自从1 9 0 1 年开始，关于急性胰腺炎并发肝脏损害的报道不断增多。许多研究 对急性胰腺炎时肝脏的病理变化进行了描述，主要改变为：光镜病理检查，轻度 肝脏损害可见肝窦充血，肝细胞发生颗粒变性、水肿、坏死，炎性细胞浸润，肝 组织以小叶中心型凝固性坏死为主，在重症胰腺炎时可发生片状肝细胞坏死破碎， 肝内胆汁淤积，电镜下见肝细胞内线粒体肿胀变形、基质疏松、基粒脱落、嵴变 短或消失，细胞内可见大量的自噬体形成，内质网扩张，糖原颗粒减少，枯否细 胞数量增多并含有大量的吞噬小体，在窦状隙内巨噬细胞附近可见坏死的细胞碎 片1 7 - 9 j 。动物试验发现：大鼠急性胰腺炎肝小叶细胞线粒体和溶酶体破坏，模型制 作后3 h ，肝脏超微结构即有显著改变，可见肝小叶细胞内线粒体和溶酶体破坏， 线粒体肿胀，质粒脱颗粒增多，肝糖原减少。因此肝脏出现能量合成障碍，对糖、 脂、蛋白质物质代谢障碍，解毒能力减退【1 0 1 。 2 、肝功能评估 a p 肝功能不全临床表现差异很大，对不同病人和各项肝功能的评估指标要认 真分析，从肝脏炎症坏死、淤胆、肝脏合成能力及影像学等指标来评估肝功能【l l 】。 轻度肝功能异常者，胆红素、a l t 和a s t 轻度升高。肝功受损严重者，除a l t 、 a s t 明显升高外，肝脏淤胆改变和合成代谢障碍较为突出( 须除外肝外胆道梗阻) ， 例如血清胆红素、y g t 、碱性磷酸酶( a l p ) 显著升高。尤其要注意胆红素的升 高，肝功能严重受损时，直接和间接胆红素显著升高或出现酶胆分离( 转氨酶不 升高，胆红素显著升高) ，往往说明病情严重，病死率高。若出现凝血功能障碍、 凝血因子缺乏、凝血酶原时间明显延长，则预后较差【l o 】。另外，t b 对患者预后( 病 死率和住院时间) 也有显著影响，应引起足够重视，大多数病人都会出现t b 降低， 原已存在肝硬变病人下降更明显，而且出现较难控制的腹水。t b 越低、肠鸣音越 弱的患者，其预后越差，病死率越高，因此对a p 住院患者应密切观察。通常认为 a p 时出现肝功能的损害、早期高分解状态造成负氮平衡及a p 炎症反应致使胸腹腔 不同程度地聚积富含t b 的炎性渗出物等均使t b 降低，因t b 降低可引起血浆容量 的丧失，导致血容量不足，影响胰腺微循环，加重病情，甚至是低血压或休克发 生的原因之一。a p 尤其是肝脏损害时存在t b 降低的现象并可作为预测a p 预后的 重要指标之一，在国内外研究中也得到共识【1 2 1 3 1 。 二、急性胰腺炎肝脏损害的发病机制 目前对于急性胰腺炎时肝损伤的发病机制的研究越来越多，但都具有争议 性，倾向于多种因素的参与。近几年，对解剖因素、炎症介质、细胞因子作用、 细胞凋亡的作用机制研究比较多，其中炎性介质、细胞因子的损伤作用是现代研 究热点( 3 】。 1 2 l 、解剖因素 ( 1 ) 胰腺水肿压迫造成不同程度的胆道梗阻，胆道继发细菌感染产生的内毒 素导致肝内毛细胆管上皮受损，引起胆道梗阻胆汁淤滞，导致胆红素升高，肝功 能异常。在a p 时，胰腺水肿造成胆道梗阻是肝功能和结构受损的重要原因【1 4 1 。 ( 2 ) a p 时，从炎症胰组织内释放的各种破坏因子，如胰腺的细胞色素p 4 5 0 、 氧自由基、溶血卵磷脂、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、脂肪酶和血管活性肽等通过静 脉回流入肝脏在肝脏损害中起重要作用。 ( 3 ) 胆道压力升高和胆道感染在肝功能损害中也起重要作用，水肿胰腺造成 胆道梗阻，胆红素、胆汁酸在肝内堆积，引起肝细胞内胆红素沉着，胆红素的毒 性作用，使肝细胞出现代谢障碍，甚至变性、坏死。而并发胆道梗阻更使胆道压 力升高，加重肝损害。 ( 4 ) 胰腺病变波及脾静脉，形成脾静脉炎，导致血栓形成，引起脾静脉狭窄、 栓塞，形成区域性门脉高压，导致肝损害。 ( 5 ) 急性胰腺炎时周围血管中血管活性多肽类物质浓度升高，肝内血管扩张、 肝血窦充血、肠系膜上动脉和肝动脉的血流量减少，引起肝脏血流动力学改变， 进一步加重肝脏损害1 5 1 。 2 、细胞凋亡 凋亡曾被认为是机体为清除过多的或不需要的细胞而引起的细胞死亡，最近， 一些学者认为凋亡是炎症或用化疗药物时所引起的细胞损伤，在各种肝损伤中， 都可发现肝细胞凋亡的存在。有研究【1 6 】推论在急性胰腺炎时，腹膜巨噬细胞除分 泌肿瘤坏死因子损伤细胞外，还可分泌凋亡诱导因子进入腹水中，引起肝细胞的 凋亡。另外有研究【1 7 1 证明在胰腺炎相关性腹水( p a a f ) 中存在着一些可干扰肝细 胞内线粒体呼吸的物质，引起肝细胞的凋亡，并推测肝枯否细胞通过细胞因子的 旁分泌和自由基的作用引起相邻肝细胞的凋亡。h o f i 等【1 8 】发现肝细胞凋亡不仅由 腹膜内注射来自同一急性胰腺炎模型动物的p 丸址引起，而且在试管内用p a a f 来 培育细胞也可引起凋亡，并证明巨噬细胞来源的转化生长因子b ( t g f 2 1 3 ) 在肝细 胞凋亡起主要作用。袁建成等【1 明研究了内毒素诱导的肝细胞及枯否细胞的凋亡与 1 3 肝损伤的关系。认为t n f 仅介导了内毒素所致的枯否细胞及肝细胞的凋亡，而且， 细胞凋亡早于细胞损伤出现。大量细胞凋亡的出现，使枯否细胞对内毒素的灭活 作用降低，进而导致肝细胞凋亡和损伤。实际上，胞质内高游离钙所引发的酶活 化是致病因素导致细胞损伤发生机制的终末环* 【3 1 。 3 、炎症介质、细胞因子作用 a p 时单核巨噬细胞系统过渡激活。t n f - a 、白细胞介素1 ( i l - 1 ) 及n o 等细 胞因子和炎性介质的过度产生在a p 病情恶化过程中起关键作用。在这些细胞因子 和炎性介质中，有些具有直接的肝细胞毒性作用，有些则通过影响肝脏的微循环 损伤肝脏，他们相互间构成一个复杂的网络系统，其中，t n f a 及i l 1 起核心作 剧4 1 。 。 ( 1 ) t n f 0 t n f a 是a p 时体内最重要的炎性介质之一，适量释放对机体有保护作用，过 量释放则对机体具有强烈的毒性作用。大量的临床研究及动物实验证实，a p 时血 浆中t n f 吨含量升高，并与疾病的严重程度及最终的病死率呈正相关。c h e n 等【2 0 】 通过研究a p 大鼠模型发现，t n f a 首先产生于胰腺，继而出现在肝及肺，提示t n f 吨的产生具有组织特异性。同时他发现，t n f a m r n a 在肝组织中的表达升高， 并且其程度与胰腺炎的严重程度呈正相关，提示t nf a 与a p 时的肝脏损害密切相 关。g r e w a l 等【2 l 】发现诱导大鼠a p 后2 h 内大鼠门静脉 t n f 伐的浓度及达到极高的 水平，提示来自胰腺的t n f q 在a p 的早期对肝脏即产生了损害作用。在a p 发病以 至演变为m o f 过程中，t n f a 单独起作用。动物在注入t n f - c t 后，能复制出类似内 毒素休克症状，而t n f 0 l 被拮抗后，胰腺及胰腺外器官炎症及损害被控制，证实 t n f 0 【在m o f 中起重要作用。耵虾吨引起a p 时肝损害，除了其自身的肝细胞毒性 作用外，也与其自身介导的氧自由基及n o 的产生有关。这3 种物质被认为有直接 的肝细胞毒性作用。枯否细胞是体内单核巨噬细胞系统的主要成员。枯否细胞使 肝组织t n f o t m r n a 表达升高是a p 时肝脏损害的主要原因。g l o o r 等t 捌预先用氯化 钆( g a ) ( 一种特异性枯否细胞抑制剂) 静脉注射，然后再建立a p 大鼠模型，结 果发现血清中t n f 戗含量降低，肝组织病变减轻。提示：枯否细胞既是重要的防 御细胞，同时也释放各种炎性介质造成炎性介质的“二次释放”对肝脏造成损伤， 1 4 并与a p 的病死率密切相关。这就是近年来提出的所谓的“二次打击 理论。a p 时，枯否细胞除了能被t n f a 、胰酶等激活外，另一个重要的激活因素是来自肠 道的内毒素。a p 时，内毒素血( e t m ) 的发生率，国外报道约为5 0 - - - 6 0 f 2 3 1 ， 而a p 几乎都伴有严重的菌群易位，e t m 的发生率几为1 0 0 。内毒素在体内的分 布以肾、肺最多，肝脏次之。内毒素对肝脏乃至全身的影响远不止是内毒素的直 接作用。它激活肝脏枯否细胞释放出大量细胞因子和炎性介质对肝组织造成损害。 内毒素激活枯否细胞的机理并不十分清楚。一般认为，内毒素通过与膜受体c d l 4 作用将信号从细胞外传至胞核而刺激细胞合成t n f 。蒋建新等f 2 4 】通过动物实验发 现，内毒素致肝损伤中，枯否细胞表面的清道夫受体表达下调，c d l 4 表达上调。 这可能是枯否细胞防御功能减弱致炎作用增强的重要机制。 ( 2 ) i l 1 i l 1 在正常胰腺实质中未发现i l 1 及其相关的m r n a ，但在a p 时迅速产生， 且其浓度与a p 的严重程度和腺泡损害的程度相关。胰腺内浸润的中性粒细胞和巨 噬细胞是i l - 1 i b 的主要来源。i l - 1 1 3 的作用机制包括：引起巨噬细胞在炎性胰腺组 织的聚集，诱发其它炎症细胞因子( 耵师伍、i l - 1 、i l 6 ) 的产生，导致肝脏损害； 能引起嗜碱粒细胞和中性粒细胞脱颗粒，作用于肝细胞促进急性蛋白合成和产 生发热【2 5 】；上调细胞黏附分子( l - s d e c t i n 和i c a m 1 ) 受体，促进白细胞在炎 症胰腺的聚集，并激活中性粒细胞使之参与a p 时肝脏损害的发展【2 6 】。 ( 3 ) n o 和e t r o c k e y 等f 2 7 】实验发现，a p 时内毒素、t n f 刺激肝组织，主要是肝细胞、枯 否细胞及肝窦内皮细胞上的n o 合酶合成n o 。i l l 贝i j 依赖内源性的nf - q , 介导肝细 胞合成n o t 2 钔。e t 的产生过程类似于n o 。s a p 时二者均明显升高。一定范围内的 n o 能改善微循环，抑制血小板聚集和白细胞黏附，因而具有保护作用。但过量产 生的n o 能抑制肝细胞线粒体呼吸，抑制蛋白质及脂肪合成，而表现为细胞毒效应。 肝细胞缺血缺氧，线粒体a t p 合成下降，细胞色素磷酸化率下降，导致肝细胞损 害。适量的n o 是一种内源性血管扩张剂，对肝脏血流动力学有重要影响。e t n 是 迄今为止发现的最强的缩血管物质。巫刚等【2 9 】通过临床研究发现，a p 时虽然二者 都升高，但e t 的升高显著高于n o ，e 州o 比值显著增大，而且血浆t b 、a l t 及 1 5 l d h 的变化与e t n o 比值的变化一致，说明e t n o 比值增大与肝损害关系密切。 ( 4 ) t x a 2 和p g l 2 t x a 2 在a p 时的变化并不十分清楚。但多数研究认为，a p 时t x a 2 升高。它能 强烈地收缩血管，促进血小板凝集，增加微血管通透性。a p 时p g l 2 也升高，它的 作用与t x a 2 相反。v a n o o i j e n 等 3 0 】测得大鼠a p 模型血清似b 2 ( 是t x a 2 的稳定形 式) 水平明显升高，而p g l 2 只轻度升高。t x a 2 p g l 2 比值向僦一侧倾斜。结果 趋于组织缺血，血栓形成。巫刚等【2 9 】的临床研究得出相同的结果。至于s a p 时t x a 2 和p g l 2 的升高的机制，认为与s a p 时内毒素、t n f 对p l a 2 的过渡激活有关。激活 的p l a 2 破坏膜磷脂产生花生四烯酸，后者经脂氧化酶及环氧化酶作用产生t x a 2 及p g l 2 。 ( 5 ) 氧自由基 a p 时，t n f a 和( 或) 内毒素激活枯否细胞和中性粒细胞使之产生呼吸爆发， 释放大量氧自由基，后者可激活肝细胞膜中多聚不饱和脂肪酸形成一系列脂质过 氧化物( l p o ) 及其降解产物。氧自由基可与蛋白质及酶发生反应，使蛋白质变 性、酶失活。l p o 使膜结构通透性增高，导致肝细胞损害。f o r l c h 等【3 l 】测定了a p 大鼠血清中m p o 等的含量，发现其高低与a p 严重程度及肝脏损害程度呈正相关， 经门静脉给予一定量的氧自由基清除剂可减轻肝脏的损害程度，提示a p 时产生的 大量氧自由基对肝脏有损害作用。 ( 6 ) 血小板活化因子 u e d a 等【3 刁发现，a p 大鼠并发的腹水( p a f ) 注入大鼠腹腔后2 h ，即出现明 显的肝细胞酸中毒，肝细胞内n a + 的快速聚集，肝细胞磷酸化及a t p 的利用率下降。 同时发现p a f 可引起肝细胞内c a 2 + 的急剧升高，后者则与肝细胞的损害及肝细胞 凋亡有关f 3 3 1 。实验还发现，抗血小板活化因子可以阻止p a f 引起的肝细胞c a 2 + 超载，从而认为血小板活化因子在a p 肝细胞c a 2 + 超载中起关键作用。而全身多 器官细胞内c a 2 + 超载与a p 时并发的m o f 有关。由于血小板活化因子的肝细胞毒性 作用，肝细胞缺血缺氧，肝细胞膜na - k - a 即酶活性下降，c a 2 + 内流所至【4 】。 三、肠外营养对肝脏功能影响 a p 病人需较长时间禁食，使用肠外营养。几乎所有长时间完全肠外营养支持 1 6 病人，均会发生肝功能障碍。禁食和肠外营养时，通过门静脉系统供给肝脏的营 养物质和氧显著减少j 肝实质的营养因子减少；肠外营养中糖、脂、蛋白质、氨 基酸的配方不当易致肝脏淤胆；长期禁食肠黏膜易发生萎缩，肠腔细菌繁殖增加， 肠细菌易位等，均可导致肝脏功能损害。近年来强调针对不同病人适当的适时的 逐渐增加的早期空肠内营养是防止肝功能损害的重要方法之_ 【1 0 l 。 四、急性胰腺炎并发肝功能不全的治疗 1 、a p 及其他并发症的治疗 目前个体化治疗原则趋于成熟，f i t z 首先描述a p 后，对a p 治疗方法一直存 在争论，如何有效治疗a p e 成为临床医师关注的焦点【5 j 。1 9 9 0 年，张圣道首次提 出了个体化治疗方案【3 4 1 ，制定针对a p 临床发病病因特点、病程演变及各种并发症 而采取手术或非手术方法策略【1 0 1 。其原则是对a p 既要区分是胆源性还是非胆源性 的，还要区分胰腺坏死未继发感染还是已感染，针对不同病因采取不同的治疗方 法。对于胆管无梗阻的a p ，主要采用保守治疗，待急性炎症消退后，再处理胆管 病变；胆管有梗阻的a p ，应急诊手术解除梗阻，再做相应治疗。对于非胆源性a p ， 如胰腺坏死已继发感染，应手术治疗，而未感染者，则予非手术治疗【5 】。a p 时早 期非手术的基础疗法包括禁食水、胃肠减压、予药物生长抑素等，可进一步抑制 胰液分泌，让胰腺得以充分静息，阻止胰腺“自身消化 ，扼制胰腺炎的发展【5 1 ， 稳定机体内环境，减少腹腔腹水中毒素吸收，抑制炎症介质和细胞因子的过度释 放及保护胰外脏器功能等【1 0 1 。治疗原则参考中华医学会外科学分会胰腺外科学组 制定的重症急性胰腺炎诊治草案【3 5 1 。后期是预防和有效治疗各种严重局部并 发症如胰周腹膜后感染、肠漏、血管溃破出血等，很大程度影响肝功能不全的发 生和转归。强调局部和全身抗感染治疗，感染不能控制则肝功能无法改善。治疗 过程应密切监测肝功能和凝血机制，尽量不用或少用有明显损肝副反应的抗生素 和其他药物【1 0 l 。 2 、营养支持治疗 目前阶梯性营养支持普遍认同，营养支持是a p 综合治疗的重要措施之一。a p 患者早期采用阶梯性营养支持安全有效，可降低各种并发症的发生率及医疗费用 1 7 3 6 1 。对于a p 患者，依据病情稳定情况，由全肠外营养过渡为肠内营养，再过渡到 经口进食，这就是阶梯性营养支持。其机制如下： ( 1 ) a p 患者处于应激状态，病程较长，机体不断消耗，极易发生营养不良， 导致机体免疫功能受损，增加脓毒血症和多脏器功能衰竭的危险，合理的营养支 持能有效维持和改善患者的营养状况，增强机体的防御能力，提高治愈率【3 7 】； ( 2 ) 早期使用全胃肠外营养可使胰腺得以休息，减少对胰腺分泌的刺激，改 善患者预后； ( 3 ) 及时过渡到肠内营养患者，缩短全胃肠外营养时间，既可避免导管相关 性感染，又可防止“失用性 肠黏膜萎缩，阻止肠源性细菌感染发生【3 8 3 9 1 ： ( 4 ) 肠内营养对营养性物质产生正前馈型调节作用，有利于营养物质进一步 代谢与同化； ( 5 ) 肠内营养补充谷氨酰胺，可维持肠道黏膜正常结构及功能，改善肠黏膜 屏障功能，提高肠道免疫水平【5 1 。在a p 病人漫长的临床过程中，营养不良十分突 出，合理营养支持既是治疗a p 的需要，也是促进肝细胞修复改善肝功的关键，必 须满足病人对蛋白质、氨基酸和热量的需求，及时补充维生素( 包括脂溶性和水 溶性维生素) 和微量元素，适量输注新鲜血浆和人体白蛋白有利于肝功能恢复。 热量供给来源为葡萄糖和果糖，轻度肝功能不全、淤胆不明显者，可间断使用中 长链脂肪乳剂；淤胆、高血脂、中重度脂肪肝者不宜用脂肪乳剂。适时适量的早 期空肠内营养既能减少肠细菌毒素易位，也有利于肝功能恢复，肠内营养可先从 给予消化短肽为主的要素膳开始，逐步过渡到以整蛋白为主的多聚膳，各种营养 物质均可通过肠内营养来供给【1 0 1 。 3 、基本治疗和辅助治疗 主要目的是促进肝细胞修复、降酶、减黄和利胆。促进肝细胞修复再生、恢 复肝脏功能药物可选用肝细胞促生素、多烯磷脂酰胆碱( 易善复) 。降酶可选用， 甘草酸二铵( 甘利欣) 、复方甘草酸单铵( 强力宁) 、复方甘草酸苷( 美能) 等， 排除肝外胆道梗阻，对明显淤胆者可选用甲二磺酸腺苷蛋氨酸( 思美泰) 和尤思 氟，强力宁和美能还有减黄作用【1 0 1 。另外，黄中伟【6 】等研究证明还原型谷胱甘肽 ( 阿拓莫兰) 具有抑制1 n f a 、i l 6 、i l - 8 、巨噬细胞炎症蛋白( m i p ) 2 、单核 1 8 细胞趋化蛋白( m c p ) 1 炎症细胞因子的作用，并强大的还原作用能增加肝细胞 对氧自由基的耐受性，增加肝细胞膜的稳定性，使肝酶下降，促进肝脏和胰腺微 循环，解除肝脏微小血管痉挛对肝脏功能恢复有一定帮助。胡海燕1 4 0 1 等研究证明 前列腺素e 1 ( p g e l ) 改善胰腺微循环，维持胰腺有效循环；具有抑制多种外源性 及内源性刺激引起的胰腺分泌功能，稳定溶酶体膜，抑制胰酶的释放；此外，它 可保持体内p g l 2 t x a 2 平衡的功能，抑制t x a 2 释放，抑制血小板聚集，防止血栓 形成，t x a 2 的增加也是胰腺缺血弦a p 的一个重要因素1 4 n 。p g e l 通过改善肝细胞 内核糖核酸和脱氧核糖核酸的代谢异常，稳定线粒体膜和溶酶体膜从而保护肝脏 功能。凯时的给药剂量仅为p g e l 粉针剂的1 0 ，从而极大地降低了副作用，因具 有体内靶向分布效果，对病变的血管充分发挥p g e l 药理作用，减少p g e l 对局