（农药学专业论文）具有生物活性的新型咪唑啉酮衍生物的合成与性质研究.pdf

悠剽纛嚣煞n 川捕 ：= 一= 毒兰兰2 = = = = = = 鼍等烹= t 它一一一一一 摘要 唑类杂环由于具有广泛的生物活性而倍受重视，已发现了许多唑类杀菌剂、除草 剂、杀虫剂及药物等。本论文研究了应用氮杂w i t t i g 反应，来合成新型咪唑啉酮类化 合物，并探索了所合成化合物的波谱性质与生物活性，发现部分化合物具有良好的杀 菌活性。共合成了6 个系列1 1 5 个未见报道的眯唑啉酮衍生物。具体研究内容如下： 1 、提出了合成2 。二烷氨基5 芳基亚甲基4 h 咪唑啉4 酮的通用新方法，该方法 原料易得、条件温和，收率较高。探讨了碳二亚胺2 与亲核试剂的成环反应规律，分 离到了部分类胍中间体，提出了反应可能的机理。 2 、研究了碳二亚胺2 与伯胺成环反应的选择性，结果表明优先生成反常的芳氨 基成环产物，利用中间体可能的构型解释了实验结果。 3 、首次研究了碳二亚胺2 与l h 1 ，2 ，4 一三唑在固体碳酸钾存在下的成环反应，结 果表明该反应仅生成1 一n 产物，而且在反应过程中出现了有趣的颜色变化，研究了该 成环反应的条件。 4 、首次研究了碳二亚胺2 与酚在碱催化条件下的成环反应，结果表明这是一种 温和的制备2 芳氧基咪唑啉酮的新方法。 5 、首次研究了应用氮杂w i a i g 反应方法，来合成2 烷( 芳) 硫基5 芳基亚甲基 4 h - 眯唑啉4 酮，探讨了反应进行的条件，研究了产物的波谱性质。 6 、研究了部分眯唑啉酮化合物的生物活性，结果表明此类化合物均未表现出明 显的除草活性，但表现出抑菌活性。在5 0 m g l 浓度时，所测化合物有2 1 个对部分 菌种表现出1 0 0 的抑制活性。其中以1 2 9 活性最好，对稻瘟菌、水稻纹枯菌、棉花 枯萎菌、苹果轮纹菌及小麦赤霉菌的抑制率均达1 0 0 ，对芦笋褐斑菌的抑制率亦达 8 1 。其次为1 7 r 及1 7 s ，对稻瘟菌、水稻纹枯菌、芦笋褐斑菌及苹果轮纹菌的抑制 率均达1 0 0 。zo 关键词：咪唑啉酮衍生物，三唑衍生物，氮杂w i u i g 反应，碳二亚胺，反应机理，生 物活性，杀菌活性。 博士学位论文 o o c _ o r a ld i s s e r a if 【) n a b s t r a c t = = 一一一一口 m a n ya z o l ec o m p o u n d sh a v eb e e nf o u n dt o s h o ww i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t i e s s o m eo f t h e mh a v eb e e nu s e da sf u n g i c i d e ，h e r b i c i d e ，p e s t c i d ea n dm e d i c i n e i n t h i sp a p e r w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fn o v e li m i d a z o l o n e sb yu t i l i z i n ga z a w i t t i gr e a c t i o n t h e s p e c t r a lp r o p e r t i e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e so f i m i d a z o l o n e sw e r ea l s or e s e a r c h e da n ds o m e o f t h e mw e r ef o u n dt os h o w g o o df u n g i c i d a la c t i v i t i e s o n eh u n d r e d a n df i f t e e nu n r e p o r t e d i m i d a z o l o n e si ns i xs e r i e sw e r es y n t h e s i z e d i tm a yb es u m m a r i z e d a sf o l l o w s ： 1 a g e n e r a l n e ws y n t h e t i cm e t h o dt o 2 - d i a l k y l a m i n o - 5 - a r y l i d e n e - 4 h - i m i d a z o l - 4 - o n e sw a sp r o p o s e d t h i ss y n t h e t i cm e t h o dh a st h ea d v a n t a g e so fe a s i l ya c c e s s i b l e s t a r t i n gm a t e r i a l ，m i l dc o n d i t i o na n dg o o dy i e l d s t h er e a c t i o no fc a r b o d i i m i d e s2w i t h v a r i o u s n u c l e o p h i l e s w a sr e s e a r c h e d s o m eo ft h e g u a l i d e n e - t y p e i n t e r m e d i a t e sw e r e i s o l a t e da n dt h ep o s s i b l em e c h a n i s mw a s s u g g e s t e d 2 t h es e l e c t i v i t yo f c y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d e2w i t hp r i m a r ya m i n ew a ss t u d i e d a n dt h er e s u l ts h o w e dt h a tt h ea n o m a l o u sp r o d u c tb e i n gc y c l i z e df r o ma r y l a m i n og r o u p w a sf o r m e d p r e f e r e n c i a l l y t h i si sp r o b a b l yd u e t ot h eg e o m e t r yo f t h ei n t e r m e d i a t e 3 t h ec y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d e2w i t h1 h 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l ei np r e s e n c eo fs o l i d p o t a s s i u mc a r b o n a t ew a s s t u d i e df i r s t l y t h ei n t e r e s t i n gc o l o rc h a n g ew a so b s e r v e dd u r i n g t h er e a c t i o np r o c e s s 1 1 1 ec o n d i t i o nf o rc y c l i z a t i o nw a sr e s e a r c h e d 4 t h ec y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d e2w i t hs u b s t i t u t e dp h e n o li n p r e s e n c eo fs o l i d p o t a s s i u mc a r b o n a t ew a s s t u d i e df i r s t l y t h er e s u l t ss h o wt h a ti ti san e wm i l dm e t h o df o r p r e p a r i n go f 2 - a r y l o x y i m i d a z o l o n e s 5 2 - a l k y l ( a r y l ) t h i o - 4 h i m i d a z o l - 4 o n e s w e r e s y n t h e s i z e d f r o mc o n s e c u t i v ea z a - w i r i gr e a c t i o n t h ec o n d i t i o no f t h er e a c t i o na n dt h es p e c t r a lp r o p e r t i e so ft h ep r o d u c t s w e r es t u d i e d 6 t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e so f p a r t i a li m i d a z o l o n e sw e r es t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e d t h a tt h e yd i dn o te x h i b i to b v i o u s l yh e r b i c i d a la c t i v i t yb u t f u n g i c i d a la c t i v i t y t w e n t y - o n eo f t h e me x h i b i t e d1 0 0 i n h i b i t i o no f p a r t i a lf u n g ii n5 0 m g l t h eb e s to n ew a sc o m p o u n d i l o 博o o 样i o r a 龇li ) 。s 文s e 川。m 。 = = = = = = = c = ；= ：= = = 2 = = = = ：，! ，? ? 一- 一一一。一1 一吖。尊 1 2 9w h i c h e x h i b i t e d1 0 0 i n h i b i t i o no f p y r i c u l a r i ao r y z a e ，p e l l i c u l a r i as a s a k i i ，f u s a r i u m o x y s p o r u m ，p h y s a l o s p o r ap i r i c o l a a n dg i b b e r e l l az e a ea sw e l la s8 1 i n h i b i t i o no f c e r c o s p o r aa s p a r a g a g a s t h en e x tw a sc o m p o u n d s1 7 ra n d1 7 sw h i c he x h i b i t e d1 0 0 i n h i b i t i o no fp y r i c u l a r i a o r y z a e ，p e l l i c u l a r i as a s a k i i ，c e r c o s p o r aa s p a r a g a g a sa n d p h y s a l o s p o r a p i r i c o l ai n5 0 m g l k e y w o r d s ：i m i d a z o l o n e s ，t r i a z o l e s ，a z a w i t t i gr e a c t i o n ，c a r b o d i i m i d e ，r e a c t i o nm e c h a n i s m ， b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，f u n g i c i d a la c t i v i t i e s 1 1 1 d 毗o c t o 剥r a l 蚍d is 文s e m 。 ，= = ! ：= = = = = 2 = = ：= = = = ：! ? = r = 尊_ 7 一 第一章文献综述 含氮杂环是一类具有重要应用价值和良好生物活性的化合物，已有许多杂环被开 发为新的医药和农药品种，在人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。国际上许多 课题组在从事这一领域的研究和开发，使得关于新型杂环的合成及生物活性的研究显 得十分活跃，而国内在这一领域的研究显得较为薄弱，随着知识产权保护的实行，迫 切需要加强杂环领域新药的研究和开发。唑类杂环由于具有广泛的生物活性而倍受重 视，已发现了许多唑类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。另外，关于杂环合成新方 法的研究也十分活跃，尤其是氮杂w i a i g 反应，已发展为一种合成新型氮杂环的新方 法。下面就咪唑啉酮、三唑类杀菌剂的研究进展及最近氮杂w i t t i g 反应的研究进展作 一综述。 第一节咪唑啉酮类杀菌剂的研究进展 早在八十年代，就发现咪唑啉酮杂环是一类通过抑制侧链氨基酸合成的高效选择 性除草剂，已商品化的如咪草酯、灭草烟、咪草烟及灭草喹等【1 1 。该类除草剂通过植 物的叶与根而被迅速吸收，在木质部与韧皮部传导，积累于分生组织中，通过抑制乙 酰乳酸合酶的活性，使缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸的合成受到抑制，从而导致植株生 长停止而死亡。它们除草谱广，既能防除一年生禾本科与宽叶杂草，也能防治多年生 杂草。 c o o h - p r n 飞啄 咪草酯灭草烟眯草烟灭草喹 另外一些眯唑啉酮衍生物则具有杀菌作用。1 9 9 3 年，法国罗纳普朗克公司的研究 人员在研究2 。甲硫基咪唑啉酮衍生物时，发现该类化合物表现出良好的杀菌活性，从 而开发出第一个咪唑啉酮类杀菌剂1 ( r p a 4 0 7 2 1 3 ) 1 2 1 。它在田间实验中具有触杀、 鱼篓塾坠一一一一 渗透、内吸活性，表现出良好的保护和治疗活性，尤其对由卵菌引起的霜霉病、疫病 等具有很好的活性。而由卵菌引起的植物病害大多难以控制，尤其是霜霉病和疫病潜 育期短，再浸染次数多，在植物的一个生长季节内可迅速发展造成病害流行。对1 的杀菌作用机制的研究显示出它是一种新型的线粒体呼吸抑制剂，线粒体呼吸抑制剂 由于作用方式独特、杀菌谱广、尤对抗性菌株有效而倍受关注。菌体所需的能量来自 体内的糖类、脂肪、蛋白质等营养物质的氧化分解，最终生成二氧化碳和水，其中伴 随着脱氢过程和电子传递的一系列氧化还原反应，即生物呼吸。而通过抑制菌体线粒 体呼吸进而抑制能量生成而达到杀菌作用，正是线粒体呼吸抑制剂独特的作用机制。 ”v u 、n ，n h p h c h 3 、n ：( 1 的合成是从苯基甲基甘氨酸2 出发，经与二硫化碳和碘甲烷反应得3 ，再与苯 肼发生成环反应，得到杀菌剂l m 】。 。haoo。鱼旦。：冬sch3竺唑。：hx：曼一c溉乏oph n h 2 p h 。鱼旦。：冬竺唑。：h x ：摭一呲谕川岬“ 1 是一手性分子，其s 异构体的杀菌活性高于r 异构体。光活性的( s ) 1 的合 成采用下列路线【5 】： 9 k 。o a h _ 9 “y 。m _ 卧：6 0 。”3 竺! ! ! ! 兰- c h 3 n h 2 c h 3 。、n h z h c i c h 3 n c s 。碴忡“旦。迕o p h 自发现l 的杀菌活性后，又有许多取代咪唑啉酮衍生物合成出来并考察其杀菌活 性。按结构类型可分为两类：5 双取代咪唑啉酮类及5 芳基亚甲基咪唑啉酮类。 2 锺型篓鲨墨竺竺：! ：一 ；! 三 ：2 = ，口2 ：2 2 2 2 一一一一一 一、5 一双取代咪唑啉酮类 研究的重点放在，通过改变5 一双取代咪唑啉酮分子中2 、3 及5 位上的取代基， 来寻找具最佳杀菌活性的化合物。 ( 1 ) 2 位取代基的变化 咪唑啉酮2 位上的取代基为烷硫基、烷氧基和烷基时均表现出杀菌活性。如欧 洲专利报道了2 烷氧基咪唑啉酮6 的合成，它是由2 烷硫基咪唑啉酮5 与醇钠作用 而得到的c 6 1 。 刚y k n ，n 脚5 舭飞 1 0 0 0 毫克公斤。它对黄瓜、大麦、 甜瓜、葡萄、桃等的白粉病有特效，尚可防治大麦锈病，对多种谷物无药害。其合成 路线如下： 9 吖3 且9 吁3 卫 辞”3 呈龋 囝 畦“ 。臼 戊菌唑( p e n c o n a z o l e ) 1 3 2 1 4 6 是瑞士汽巴嘉基公司开发的内吸杀菌剂，具有保护、治 疗和铲除作用。以1 0 5 0 9 a l h a 剂量，用于防治子囊菌纲、担子菌纲和半知菌类的致病菌 引起的病害，如白粉病、黑星病等。其合成采用三唑与甲基磺酸酯的n 烷基化反应制得。 。g 之呲善。攻 引召 、 嚣麓川川。 i 。日 7： s 口 日口 ，口 _n，t；xn各ph ： b o i 。 q ： 蛊 。 。 龇卜淞、 t 口 i bu | 山 日 图2 - 4 咪唑啉酮4 9 的质谱图 四、2 一二烷氨基- 5 - 芳基亚甲基一4 h 一咪唑啉一4 一酮的生物活性 采用盆栽法( 1 5 0 克，亩) 对部分咪唑啉酮4 的除草活性进行了初步测试，结果见 表2 7 。从结果可以看出：此类化合物均未表现出明显的除草活性。 采用含毒介质法( 5 0 p p m ) 及盆栽法( 5 0 0 p p m ) ，对部分咪唑啉酮4 的杀菌活性 进行了初步测试，见表2 - 8 。结果表明此类化合物表现出一定程度的抑菌活性，其中 2 二烷氨基取代咪唑啉酮抑菌活性差，4 a 4 9 抑制率为o 3 5 ；而2 - 咪唑基取代咪唑 啉酮，对部分真菌活性较好，如4 n 在5 0 p p m 浓度时，对水稻纹枯病菌的抑制率为6 2 。 由此可见，以咪唑基取代二烷氨基，可以提高母体的抑菌活性。 表2 7 部分咪唑啉酮4 的除草活性( 盆栽法，1 5 0 克亩，抑制率) 化合 苗前处理茎叶处理 物 小麦高梁稗草油菜大蓟苋小麦高梁稗草油菜大蓟苋 4 a3 400002 0o1 9000- 1 6 7 4 b0 8001 702 00 7002 6 00 4 c03 803 402 00- 1 902 7 0- 1 6 7 4 d - 1 7 - 3 8 0 - 1 702 00001 39 1o 4 e3 8001 7o2 001 91 31 31 9 0 4 fo- 3 801 7o2 0001 3000 4 9 1 71 90- 3 402 01 3- 9 1 - 1 6 7o 71 90 4 1 0- 7 501 702 0 0 73 802 69 1o 6 1 博士学位论文 d o c t o r a ld is s e r t a t ) i 4 表2 8 部分4 h 咪唑啉4 酮4 的杀菌活性( 抑制率) 离体法( 5 0 p p m )盆栽法( 5 0 0 p p m ) 化合物棉花水稻小麦苹果芦笋水稻小麦 枯萎菌纹枯菌赤霉菌轮纹菌褐斑菌白叶枯锈病 4 a1 203 51 502 00 4 b0040900 4 e801 00800 4 d1 2301 5o0 0 4 e001 00000 4 f008600 0 4 9 9o8 k 060 0 4 l001 04 0 34 50 4 m04 900 0| 4 n1 16 201 9 0t| 第二节2 一烷氨基一5 一芳基亚甲基一4 h 一咪唑啉一4 一酮 的合成与成环反应的选择性 由上一节可以看出，碳二亚胺2 与仲胺的反应要经过胍中间体3 的成环反应，如 果使用伯胺来反应，则由于中间体中n h a r 和n h r 的亲核性强度的不同，会形成选 择性的成环反应，优先生成一种成环产物。为进步探讨此类反应的规律，我们研究 了应用伯胺的成环反应。