（农药学专业论文）双杂环硫醚衍生物的合成及其生物活性研究.pdf

原刨性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文 的研究曾做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：量圣 日 期：2 q q i 生旦 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许 论文被查阅和借阅；本人授权贵州大学可以将本学位论文的全部或 部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制 手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：丛导师签名：垃聋日期：2 q q 生旦 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 摘要 为了创制较高活性的双杂环硫醚类化合物，本论文以没食子酸为起始原料， 将具有广泛生物活性的l ，3 , 4 噻二唑和1 ，3 , 4 嗳二唑杂环引入到硫醚结构中，设计 合成了9 个含双杂环片段的2 取代硫醚衍生物，通过元素分析、m 、1 hn m r 和 1 3 c n m r 对目标化合物进行了结构表征。 同时对且标化合物的合成方法进行了研究和探讨，选择不同催化剂研究其对 反应的影响，结果显示i n ( o t f ) 3 对此类化合物的合成具有明显的促进作用，能够 大幅度提高目标化合物的收率。对化合物1 0 a 的合成条件进行优化，选定了较佳 反应条件：以lm 0 1 的i n ( o t f ) 3 为催化剂，温度控制在4 0 ，反应时间为4h 。 此外，还对催化剂进行了循环使用试验，结果表明：催化剂可以实现回收利用， 循环使用5 次而无明显失活。该方法与传统方法相比，具有反应条件温和、后处 理简单、收率高等特点。 对目标化合物进行了初步抗植物病菌活性筛选，结果表明部分化合物具有一 定抑菌活性。 关键词：l ，3 ，4 - 嚼二唑；1 , 3 , 4 - 噻二唑；硫醚；合成；生物活性 图书分类号：0 6 2 6 2 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 a b s t r a c t 。 h lo r d e rt os e e kn e wc o m p o u n d s 哇t hl l i g hb i o a c t i v i t y , 1 , 3 4 - o x a d i a z o l ea n d 1 , 3 4 - t h i a d i a z o l e 伊o u p sw e r ；ei n t r o d u c e di n t ot h es t r u c t u r eo ft h i o c t h e ri nt h i st h e s i s n i n en e wt h i o e t h e rd e 目r i v a t i v e sc o n t a i n i n gb i s - h c t e r o c y c l i cm o i e t yw e r es y n t h e s i z e d f r o mt h es t a r tm a t e r i a lg a l l i ca c i d t h es t r u c t u r e so fa l lc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db y d c a n e n t a la n a l y s i s ，i r1 hn m ra n d cn m rs p e c t r a ld a t a a tt h es a m et i m e 。t h e s y n t h e t i cm e t h o dw a sd i s c u s s e d t h ei n f l u e n c e so fd i f f e r e n tc a t a l y s t so nt h er e a c t i o n w e r ei n v e s t i g a t e da n dt h ei n v e s t i g a t i o ns h o w e dt h a tt h e c a t a l y s ti n ( o t f ) 3c o u l d o b v i o u s l yp r o m o t et h er e a c t i o na n dm a k et i t l ec o m p o u n d sb eo b t a i n e di nh i g hy i e l d s t h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n so fc o m p o u n d1 0 aw e r eo b t a i n e dw h e nt h e r e a c t i o nh a p p e n e da t4 0 。cf o r4 hw i t h1m 0 1 i n ( o t f ) 3a sc a t a l y s t t h ec a t a l y s t i n ( o t f ) 3c a nb ee a s i l yr e c y c l e da n dr e u s e da tl e a s tf i v et i m e sw i t h o u to b v i o u sl o s so f a c t i v i t y c o m p a r e dw i t h t h ec l a s s i c a l m e t h o d ，t h ep r e s e n t o l l eo f f e r ss e v e r a l a d v a n t a g e si n c l u d i n gm i l dr e a c t i o n , c o n d i t i o n ，h i 曲y i e l da n ds i m p l ew o r k - u p p m c e d u r e t h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a yt e s t ss h o w e dt h a ts o m ec o m p o u n d se x h i b i t e dm o d e r a t e a n t i f u n g a la c t i v i t y nv i t r o k e y w o r d s ：1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e ；1 , 3 , 4 - t h i a d i a z o l e ；t h i o e t h e r ；s y n t h e s i s ；b i o a c t i v i t y 2 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 前言 l ，3 噻( 嗯) 二唑杂环化合物具有广泛的生物活性，如杀菌、除草、杀虫、抗 肿瘤、消炎等，并且具有用药量低和环境安全性好等特点，将其作为活性基团引 入硫醚中，能得到具有良好生物活性的硫醚衍生物。 近年来，人们将1 ，3 ，4 嗯二唑与不同杂环基团如吡唑环、1 ，2 ，4 三唑 1 ，5 - a 】嘧 啶环、毗啶基、三唑并嘧啶等活性基团通过硫原子桥连得到了系列双杂环硫醚衍 生物，生物活性测试结果表明该类化合物具有较好的抗菌活性( c h e r t , e t a l 。2 0 0 0 ； l 氓e ta 1 ，2 0 0 1 ；k h a n , e ta 1 ，2 0 0 4 ；陈悟等，2 0 0 5 ) 。 本课题组2 0 0 5 年以焦性没食子酸为先导物，合成了一系列杂环硫醚新化合 物，经5 x 1 0 。5g m l 药剂浓度抗t m v 生物测定，新化合物表现良好抗t m v 活性。 ( 杨松等，2 0 0 5 ) ；2 0 0 5 年以没食子酸为原料合成了6 个2 取代硫醚5 ( 3 ，4 ，5 三甲氧 基苯基) 1 ，3 ，4 噻二唑类衍生物，经m t t 法测定化合物体外抗p c 3 和b g c 8 2 3 细胞 株的活性试验表明，部分化合物有较好生物活性( 宋宝安等，2 0 0 5 ) 。 为了创制高效抑菌活性的药物，在本课题组前期工作的基础上，我们以没食 子酸为原料，通过醚化、酯化、酰肼化、成盐、闭环、硫醚化、酰肼化、闭环、 硫醚化九步反应在其结构中引入1 ，3 ，禾噻二唑、1 ，3 ，4 嚼二唑杂环及硫醚基团，合 成了9 个含双杂环的2 取代硫醚衍生物，通过元素分析、取、1 hn m r 和1 3 cn m r 对目标化合物进行了结构表征。对目标化合物的合成方法进行了研究，选择不同 催化剂研究其对反应的影响，结果显示i n ( o t f ) 3 对此类化合物的合成具有明显的 促进作用，能够高收率的得到目标化合物，所用催化剂可以实现回收利用，循环 使用5 次而无明显失活。通过优化试验选定了较佳反应条件：以1m 0 1 的 i n ( o t f ) 3 为催化剂，温度控制在4 0 c ，反应时间为4 h 。与传统方法相比，该方法 具有反应条件温和、后处理简单、收率高等特点。并对目标化合物进行了初步抗 植物病菌活性筛选，结果表明部分目标化合物具有一定的抑菌活性。 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 一文献综述 硫醚化合物具有很好的杀虫、杀菌、除草等生物活性，大多具有高效、低毒、 低残留等特点。近年来随着硫醚化合物的研究发展，许多硫醚类农药新品种做为 高效的杀虫剂、杀菌剂、除草剂不断问世。如日本北兴化学公司开发的霉能灵、 先正达公司开发的环酯草醚、r h o m & h a a s 公司开发的唑蚜威。同样，1 ，3 ，4 噻( 嚼) 二唑及其取代衍生物也是一类重要的生理活性物质，具有独特抗真菌、抗病毒、 杀虫、除草、植物生长调节等活性，还具有消炎、抗菌、抗肿瘤、驱虫、抗血小 板凝聚等功能。例如拜尔公司研究开发的f l u t h i a m i d e ，先正达公司开发的 f l u t h i a c e t - m e t h y l ，尤其是后者，在4 - - - 1 5g h a 的用量下，能完全控制玉米和马铃 薯中的阔叶杂草。而且，许多具有广谱生物活性的1 ，3 ，4 噻( 曝) 二唑及其取代衍生 物均含有双杂环结构。 由于硫醚化合物和1 ，3 ，4 噻( 嗯) 二唑在农药创制中的重要作用，引起了人们的 普遍关注。为了进一步研究不同取代基对化合物活性的影响，本文对近年来l ，3 ，禾 噻( 嚼) 二唑和硫醚类化合物的杀菌活性按结构特征分类综述如下： 1 11 , 3 , 4 噻二唑类化合物的合成及生物活性 1 1 1 含昏氨基磷酸酯的1 ，3 ，4 噻二唑化合物 卢水明( 卢水明等，1 9 9 9 ) 利用2 氨基5 烷基1 ，3 ，4 噻二唑、芳香醛和皿磷酸三 苯酯的类m a n n i c h 反应，合成了含1 ，3 ，4 噻二唑的a 氨基磷酸酯衍生物1 。合成路 线见s c h e m e1 1 。 ( p h o ) 3 p + r 1 + h 2 n 吖s 卜r 2 盘q k ( p h o n - n 图1 1 化合物1 的合成 s c h e m e1 1s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 化合物1 对小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、棉花立枯病菌、甜菜褐班病菌和 芦笋褐斑病菌具有不同程度的抑制作用，尤其对水稻纹枯病的杀菌活性较高。从 结构与杀菌活性的关系来看，1 ，3 ，4 噻二唑的5 位为异丙基的杀菌活性比正丙基的 4 由 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 n - n砒o o h 百? 佑a r ， 甲弋h + 湖h1 r 尺啦 n h ， 。 图1 3 化合物3 的合成 s c h e m e1 3s y n t h e s i so f c o m p o u n d s3 用离体平皿法对目标物进行抑菌实验，它们对黄瓜赤霉、棉花立枯、玉米大 斑、苹果黑斑、花生褐斑和小麦赤霉6 种植物原菌繁殖均有不同程度地抑制，3 9 ( a r = n - c 3 h 7 ) 在质量浓度为5 0p g m l 时对小麦赤霉的防效达8 5 。 1 1 3 含吡啶的1 , 3 , 4 - 噻二唑化合物 车超( 车超等，2 0 0 2 ) 依据活性基团拼接原理，将吡啶、1 , 3 , 4 噻二唑和酰胺三 5 贵州大学2 0 0 7 届在职砚士学位论文 类致毒基团拼联于同一分子中，合成了2 - n - ( 1 - 甲氧羰基) 乙基- 忙酰基】氨基5 - ( 2 氯吡啶4 基) 1 ，3 , 4 - 噻二唑类化合物4 。合成路线见s c h e m e1 4 。 o c 删一。c 洲一d c o 。h 三 a c 净c o c - 杏洲洲洲h 产c 净翕毗 l 囝禽洲c o r c i 心翕； 协 o l 、 4 o a h 2 0 2 ，n a 2 w 0 4 9 0 ；b p o c l 3 ，p c i 5 ，7 0 ：c ，s o c l 2 ，t o l u e n e ，9 0 ： d n h 2 n h c ( s ) n h 2 ，p y r i d i n e ，7 0 ：ec o n ch 2 s 0 4 ，9 2 ：f t h f ，r c o c i ，e t 3 n ，9 5 ： g n a h 1 ，4 - d i o x a n e ，m e t h y la - b r o m o p r o p i o n a t e 5 0 r = m e t h y l ( a ) 。p h e n y l ( b ) ，e t h y l ( c ) ，i s o - p r o p y l ( d ) ，b e n z y l ( e ) ，n - b u t y l 。a - f u m n y l ( g ) 图1 4 化合物4 的合成 s c h e m e1 as y n t h e s i so f c o m p o u n d s4 初步生物活性试验表明，化合物4 对葡萄白腐病菌有一定抑制活性，4 b 、4 c 、 4 e 、4 f 、4 9 在5 0 x 1 0 4g m l 剂量下对葡萄自腐病的平均抑制率达6 1 5 。 i i 4 含哒嗪酮的1 , 3 , 4 - 噻二唑化合物 z o u ( z o u ，g t a l ，2 0 0 2 ) 合成了一系列新颖的含哒嗪酮和1 ，3 ，4 噻二唑环的化 合物5 ，合成路线见s c h e m e1 5 。 r 酽岔晒 r 5 图1 5 化合物5 的合成 s c h e m e1 5s y n t h e s i so f c o m p o u n d s5 6 h g 酽 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 活体测试结果表明：所合成的目标化合物5 对小麦叶锈病有一定抑制作用。 1 1 5 含吡唑的1 , 3 , 4 - 噻二唑化合物 胡利明( 胡利明等，2 0 0 3 ) 以苯肼、乙酰乙酸乙酯和氨基杂环为原料，设计合 成了具有吡唑环和l ，3 ，4 一噻二唑杂环的双环化合物6 。合成路线见s c h e m e1 6 。 6 图1 6 化合物6 的合成 s c h e m e1 6s y n t h e s i so f c o m p o u n d s6 利用离体含毒介质平皿法，对化合物进行了病菌的活性抑制测试实验。结果 表明：所合成的目标化合物对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和苹果轮纹病菌具有 抑制作用。在5 0 m g l 的浓度下，6 d ( r = c 3 h 7 0 对小麦赤霉病菌的抑制效果达8 0 。 1 1 6 含哌嗪、喹啉的l ，3 噻二唑化合物 t a l a t h ( t a l a t h ，e ta 1 ，2 0 0 6 ) 合成了含1 ，3 ，4 噻二唑杂环、哌嗪的喹啉衍生物7 。合 成路线见s c h e m e1 7 。 削、日凡三一洲翕s 一土“龠s 一一。龠扣 7 搀黼盏黜谧勰揣篇茹黯嚷勰喘。zn ； ( e ) z nn a o hr e l l u x , 4h ：1 0 a c e t i ca c i d 图1 7 化合物7 的合成 s c h e m e1 7s y n t h e s i so f c o m p o u n d s7 7 钵 心 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 离体实验结果表明，和对照药剂相比，7 对三种革兰氏阳性菌包括金黄色葡 萄球菌 a u r e u s ) 、肠球菌 f a e c e l i s ) 、嗜热蛋白酶生产菌( b a c i l l u s 够) 有很好的 抑制作用，而对革兰氏阴性菌的抑制作用很差。 1 1 7 其他的1 3 , 4 - 噻二唑化合物 张玉霞( 张玉霞等，1 9 9 6 ) 通过对称双酰肼与p 2 s 5 的缩合反应合成2 ，5 二羟苯基 一1 ，3 噻二唑，并由此制备了2 ，5 一- - 2 - ( 4 一氯代苯氧乙基) 一1 ，3 ，4 - 噻二唑及其相关化 合物8 、9 。合成路线见s c h e m e1 8 。 薛蛙。一噼洲洲 a 荆噼 e t 0 2 c h 2 c c 。h 2 c 0 2 e th o o c h 2 cc h ，c o o h ah剜oochzc c h 2 c o o h 0 图1 8 化合物8 、9 的合成 s c h e m e1 8s y n t h e s i so f c o m p o u n d s8 ，9 化合物8 及其相关化合物的活性测试结果表明：9 x 寸黄瓜灰霉( b o t r y a sc i n e m a p e t s ) 有显著的抑制作用，采用活体小株法，试样浓度为5 o x l 旷m # k g 时活率为 7 0 以上，同时它对小麦锈病也有一定的抑制效果。值得注意的是，化合物8 对 黄瓜灰霉也有5 4 以上的活性。 陈莉( 陈莉等，2 0 0 2 ) 通过环十二酮与n 取代氨基硫脲的缩合反应，合成了一 系列n 取代环十二酮缩氨基硫脲，经m n 0 2 氧化关环得2 一( 1 ，1 l 一十一亚甲基) 一5 - 取 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 代亚氨基3 1 ，3 ，4 噻二唑啉化合物1 0 。合成路线贝, s c h e m e1 9 。 r - n h 2 c s 2 。e u s n c i c 0 2 e t ，e t 3 n h 异 r 。n 。c 。n h n h 2 1 口 图1 9 化合物1 0 的合成 s c h e m e1 9s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 0 大部分目标化合物对棉花立枯和棉花枯萎病菌均有一定的活性，且对棉花立 枯病菌的活性高于棉花枯萎病菌其中1 0 c ( r = o - c h 3 c h 2 0 c 6 h 4 ) 和1 0 e ( r = p c 1 c 6 h 4 ) 在5 0m g l 时对棉花立枯病菌的抑制率可达9 2 和9 8 。 1 21 , 3 , 4 嚼二唑类化合物的合成及生物活性 1 2 1 含吡唑环的1 , 3 , 4 - 嗯二唑化合物 陈寒松( 陈寒松等，2 0 0 0 ) 9 5 吡唑甲酰肼和取代羧酸为起始物，运用一锅煮法 合成了吡唑环和1 ，3 ，4 嚼二唑相连的联杂环化合物1 l 。合成路线见s c h e m e1 1 0 。 n h 2 n h 2 - h 2 0r 岔。h h n h 2 p o c l 3 r 1 1 图1 1 0 化合物1 l 的合成 s c h e m e1 1 0s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 1 在5 0p g m l 浓度下，采用离体平皿法测试了化合物对小麦赤霉、番茄早疫、 棉花立枯、苹果轮纹和花生褐斑的抑制活性；用活体小株法测试化合物对黄瓜灰 霉和油菜菌核的抑制活性。生物活性测定结果表明：化合物l l a ( r = 4 - f ) 对棉花 立枯病菌具有较好的抑制活性，而同系列其它化合物对棉花立枯基本上没有活 性，可见氟原子的引人能提高生物活性，化合物l l e ( r = m e ) ，u e ( r = 3 , 4 - 2 c 1 ) 对黄瓜灰霉有抑制活性。 9 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 袁德凯( 袁德凯等，2 0 0 3 ) ) 毛j k m n 0 4 i - i o a c 氧化2 - 甲硫基- 5 吡唑基1 ，3 ，4 一噫二 唑，得到中间体2 - 甲磺酰基5 吡唑基1 ，3 ，4 - 嚼二唑，再通过芳胺的取代反应，得 到新化合物1 2 、1 3 、1 4 、1 5 。合成路线见s c h e m e1 1 1 。 e t * s m e 坐 6 h 。 m r e t 弭。m 。 g h a 1 2 图1 1 1 化合物1 2 、1 3 、1 4 、1 5 的合成 s c h e m e1 1 1s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 2 ，1 3 ，1 4 ，1 5 采用离体平皿法在质量分数为0 0 0 5 浓度下实验了部分化合物的抑菌活性， 结果表明：化合物1 2 和1 4 对芦笋茎枯病菌的抑制率分别为4 0 和6 0 ，对番茄早 疫病菌和苹果轮纹病菌也有一定的抑制作用。芳胺基取代甲磺酰基后所得化合物 的抑菌活性明显降低，1 3 、1 5 的活性低于1 2 、1 4 。 1 2 2 含双1 , 3 , 4 - 嚷- - 唑结构的化合物 m a s l a t ( m a s l a t ，e ta 1 ，2 0 0 2 ) 报道了以二酰肼化合物为起始原料，在氢氧化钾 的乙醇溶液中与二硫化碳作用，生成含双嗯二唑环的化合物1 6 。合成收率 7 5 8 3 。合成路线见s c h e m e1 1 2 。 h 2 n n h c o ( c h 2 ) n c o n h n h 2 一k o h e t o h h 双眺h 一必叉7 = 、n h 、( 。) ，u 、“、l n 图1 1 2 化合物1 6 的合成 s c h e m e1 1 2s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 6 在4 5 0l a g m l 浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明：化合物1 6 对枯草杆 菌 s u b t i l i s ) 、白色念珠菌( ca l b i c a n s ) 有活性，对格兰氏大肠埃希氏菌 c o b ) 无活性。 1 2 3 含酰基硫脲的l ，3 争嚼二唑化合物 孙光文( 孙光文等，2 0 0 6 ) 按照活性因子叠加的原理，将4 一氟苯氧基和1 ，3 ，4 嗯 二唑引入到酰基硫脲中，合成了具有较好生物活性的化合物1 7 。合成路线见 1 0 q a 卜 诊 吒蔷 。如-o 醪 净 e 舻粉 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 s c h e m e1 1 3 。 f 图1 1 3 化合物1 7 的合成 s c h e m e1 1 3s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 7 采用平皿培养菌落生长速率法1 7 对棉花枯萎病菌( f u s a r i u mo x y s p o r i u m ) 、水 稻纹枯病菌( r h i z a t o n i as o l a n o 、黄瓜灰霉病菌( b o t r y t i so n e r e a p e r s ) 、小麦赤霉病 菌( g i b b e r e l l az e a e ) 、苹果轮纹病菌( d o c h i o r e l l ag r e g a r i a ) 、玉米小斑病菌 ( b i o p o l a r i sm a y a l i s ) 进行了抑菌活性钡9 试。在5 0m g m 浓度下，大部分化合物对黄 瓜灰霉病菌和小麦赤霉病菌抑制效果较好，抑制率达6 0 以上，优于对照药剂醚 菌酯；特别是1 7 a ( a r = c 6 l - h ) 、1 7 e ( a r = 4 - c h 3 c 6 h 4 ) 对小麦赤霉病菌的抑制率达 9 0 以上，1 7 f ( a r = 4 - c 1 c 6 i - h ) 对黄瓜灰霉病菌的抑制率达9 2 1 4 王芬华( 王芬华等，2 0 0 4 ) 从d 萘乙酸出发，根据活性因子叠加原理，将l ，3 ，4 嗯二唑引入到酰基硫脲中，合成了新化合物1 8 。合成路线见s c h e m e1 1 4 。 c 。鳖岱c s 鲨旦皿且 车h 2 c o n h c s n h 、0 a 臣、讧) 灯a ，c b h 5 ( 。 4 c h 。c 6 h ( b ) 4 c h 3 0 c e h “。) 4 _ p h c h 2 。c 6 h 4 吣v 1 8 ，( d ) 4 - n 0 2 c 6 h “e ) ，3 - n 0 2 c 6 h 4 ( o 2 - c i c 6 h 4 ( g ) 2 c 卜4 _ c i c 6 h “h ) 图1 1 4 化合物1 8 的合成 s c h e m e1 1 4s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 8 采用平皿生长速率法1 8 对棉花枯萎病菌( f u s a r i u mo x y s p o r i u m ) 、水稻纹枯病 菌( r h i z a t o n i as o l a n o 、黄瓜灰霉病菌( b o t r y t i s c i n e r e a p e r s ) 、小麦赤霉病菌 ( g i b b e r e l l az e a e ) 、苹果轮纹病菌( d o c h i o r e l l ag r e g a r i a ) 、玉米小斑病菌( b i o p o l a r i s m a y a l i s ) 进行了抑菌活性测试。在5 0m g l t ，除1 8 a j b 其他化合物的抑制率可达 到8 0 以上，大多数化合物对水稻纹枯病菌和苹果轮纹病菌效果也较好。从抑菌 活性数据可以看出，苯环上连有吸电子基团的化合物其抑菌活性比连有供电子基 渊一 苎 舢审蝴 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 团的抑菌活性好。 1 2 4 含吲哚的l ，3 嚼二唑化合物 a b d e l r a h m a n ( a b d e l r a h m a n ，e ta 1 ，2 0 0 4 ) 从吲哚3 - 甲酸乙酯出发，吲哚l 位引入苄基后，再肼化、与c s j p 蜘d i n e 作用闭环，合成含吲哚母核的1 ，3 , 4 - 嗯二 唑化合物1 9 。最后一步合成收率为8 7 。合成路线见s c h e m e1 1 5 。 ， 图1 1 5 化合物1 9 的合成 s c h e m e1 1 5s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 9 采用滤纸片法( 滤纸直径5m m ，药剂浓度1 0m g m l ) ，化合物1 9 对粘质沙雷 氏菌 m a r c e s c e n s ) 、金黄色葡萄球菌 a u r e u s ) 、链球菌( s t r e p t o c o c c u s ) 、铜绿假 单胞菌( p a e r u g i n o s a ) 、高梁育霉颖枯病( p o x a l i c u m ) 进行了抑菌活性测试。结果 表明化合物1 9 对粘质沙雷氏菌的抑菌直径为1 3n l t n ，对另外五种病菌无活性。 1 2 5 含3 , 4 , 5 - 三甲氧基苯基的1 , 3 , 4 嚼二唑化合物 陈江( 陈江等，2 0 0 6 ) 从没食子酸出发合成了2 - 取代苯基5 - ( 3 ，4 ，5 三甲氧基苯 基) 1 ，3 ，4 嗯二唑衍生物2 0 。合成路线见s c h e m e1 1 6 。 h 0 、h 3 c o h 。奇c 。洲丽( 1 ) n 耐a o h 邺。奇洲号暑 h d ( 3 ) c o n c h c i h 3 c o h 3 心c o c 蛰酽 汐岳9 0 c 一。 h 扣d 8 5 n h 2 n h 2 - h 2 0 c h s o h 邺h 。3 c o o o 苎- n h n = c h 也 h 3 c o c h l o r a m i nt h 三戳 h 3 c o 图1 1 6 化合物2 0 的合成 s c h e m e1 1 6s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 0 1 2 劳纣之 d 亟一 峪汾 邺 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 在实验用药浓度为1 0t u n o l l 时，药剂处理7 2h ，化合物2 0 c ( r = 3 , 4 - d i c h l o r o ) 对p c 3 癌细胞的抑制率为8 0 7 ，其他化合物对p c 3 癌细胞的抑制率均在 3 7 1 4 7 1 。含3 ，4 ，5 三甲氧基苯基1 ，3 ，4 嗯二唑的合成和抗癌活性至今未见报 道，这类化合物的抗癌活性值得进一步深入研究。 1 2 6 含吡啶环和三唑环的1 3 嚼二唑化合物 胡国强( 胡国强等，2 0 0 6 ) 设计合成了在同一分子中既含氮原子的吡啶环和三 唑环、氧原子的嗯二唑环，又含硫醚链及匪胺基的新型多异杂环化合物2 l 。合成 路线见s c h e m e1 1 7 。 r 鼢s 乍邱一r 卧印邱 图1 1 7 化合物2 1 的合成 s c h e m e1 1 7s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 1 在0 0 1 的浓度下，研究了目标化合物对金黄色葡萄球菌，革兰氏大肠埃希 氏菌和普通变形杆菌的体外抑菌活性，结果表明多数化合物在体外表现出较好的 抑菌活性。当与嚼二唑环相连接的苯环上带有供电子取代基o c h 3 时，对上述3 种菌有较强的抑制作用，有卤素和吸电子- n 0 2 基取代时，无抑菌活性。 1 2 7 含1 ，8 - 氮杂萘的i ，3 ，4 - 嚼二唑化合物 m o g i l a i a h ( m o g i l a i a h ，e ta 1 ，2 0 0 4 ) 将含三氟甲基的1 ，8 - 氮杂萘引入嗯二唑 啉环，得到新化合物2 2 ，收率为5 6 - - 6 8 。合成路线见s c h e m e1 1 8 。 c h 3 c o 。o e 訾w , n w c o n h n h 2a r c o c h 3 觚ww 饼c o ，n h 帅 c o c 8 3 图1 1 8 化合物2 2 的合成 s c h e m e1 1 8s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 2 1 3 n 苔 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 妊洲：詈5 t 骼x 旦s r 嘞删卜叭 ， 5 取洲洲c s 州 。旦5 t 辩xs rs n 、n j l 弋人s r 图1 1 9 化合物2 3 、2 4 的合成 s c h e m e1 1 9s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 3 2 4 用多菌灵( c a r b e n d a z i m ) 作对照药剂，在1 o x l 0 - 4m g k g 浓度下进行了抑菌活 性测试，结果表明：取代基改变对化合物生物活性影响较大。其中，化合物2 3 限= m e ，x = c d 对水稻纹枯病( r i c es h e a t hb l i g h t ) 的抑制率为8 0 ，化合物2 4 t r = h ，x = c 1 ) 对水稻纹枯病的抑制率为1 0 0 。 w a n g ( w a n g , e ta 1 ，2 0 0 3 ) 报道了含甲磺酰基吡唑和l ，3 ，4 啄二唑结构的新化 合物2 5 。合成路线见s c h e m e1 2 0 。 1 4 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 m k 挚m k 半 体m 等怂m 。亍， n 一一皿me孤,20 h 7h 2 8 h 啪2 5 ) = “ 一火 图1 2 0 化合物2 5 的合成 s c h e m e1 2 0s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 5 最后一步反应中，采用四正丁基溴化铵作相转移催化剂，氢氧化钠作缚酸剂。 不同取代基对产物收率影响较大，如2 5 b ( g = c h 2 c h 3 ) 、2 5 f ( g = c h 2 p h ) 的收率分 别为3 5 1 ，9 2 6 。 在0 0 0 5 浓度下，进行了抑菌活性测试( 活体) ，结果表明：化合物2 9 c ( r = c h 2 c h 2 c h 3 ) 、2 5 d ( r = c h 2 c h 2 c h 2 c h 3 ) 、2 5 e ( r = c h 2 c h = c h 2 ) 、2 5 f 对天冬茎 点霉菌( p h o m aa s p a v a g is a c c ) 的抑制率大于8 5 ，2 5 e 对苹果轮纹病菌 ( p h y s a l o s p o r ap i r i c o l a ) 的抑制率大于5 0 。 1 3 2 含吡啶和其他杂环结构的硫醚化合物 g f i l e r m a n ( g f i l e r m a n ，e ta 1 ，2 0 0 1 ) 报道了含吡啶和1 ，3 ，4 一三唑结构的新化合物 2 6 。合成路线见s c h e m e1 2 1 。 o c 。洲旷 酬= c = s o n h 掣越 r 矾 s 业 飞譬s c 邺e h s c o 。c h 2 c i r s c h 墨 拍 图1 2 1 化合物2 6 的合成 s c h e m e1 2 1s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 6 生物活性测试表明，化合物2 6 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌无抑制作用。 胡国强( 胡国强等，2 0 0 4 ) p 1 烟酸为起始原料得到含吡啶和1 ，3 ，4 - 嚼_ - 唑杂环的 化合物2 7 。合成路线见s c h e m e1 2 2 。 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 9 咖l l 9 c 0 0 g 删生 s 、 a e t o h ，c o n h 2 s 0 4 。r e f l u x ；b - 5 0 n h 2 n h 2h 2 0 e t o h r e f l u x ；c c s 2 k o h - e t o h t r e f l u x ；d c i c h 2 c o o h n a h c 0 3 。e t o h r e f l u x ；e a r o y ih y d r a z i n e ，p o c l 3 ，x y l e n e ，r e f l u x 图1 2 2 化合物2 7 的合成 s c h e m e1 2 2s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 7 在0 1 m g l 浓度下，化合物2 7 j ( a f p - c h 3 c 6 h 4 ) 对金黄色葡萄球菌假a u r e u s ) 的抑制活性与参照药剂诺氟沙星相当。化合2 7 f ( a r = m 0 2 n c 6 h 4 ) 2 7 i ( a l - - - 4 - p y r i d y i ) 对格兰氏大肠埃希氏菌c ec o i l ) 的抑制活性与诺氟沙星相当。 范志金( 范志金等，2 0 0 4 ) 利用生物电子等排原理，在分子中同时引入吡啶环 和l ，3 ，4 嗯二唑杂环，合成了5 一( 吡啶一3 基或吡啶4 基) 一l ，3 , 4 - 嗯二唑一2 硫乙酰胺类 化合物2 8 。合成路线见s c h e m e1 2 3 。 r i c o o c 2 h 5 一n 2 h 4 h 2 0r 1 c o n h n h 2 曼曼丛q 生r i 吖u 1 卜s r c i c h 2 c o n r 2 r 3 r 1 吖。沪s c h 2 c o n r 2 r 3r 1 = 3 p y n 虮却删y l n - n 2 8 图1 2 3 化合物2 8 的合成 s c h e m e1 2 3s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 8 采用平皿试验法对目标化合物进行生物活性测试，结果表明：部分化合物对 小麦赤霉病菌( g i b b e r e l l az e a e ) 有一定的抑制作用，抑制率在3 0 - - 4 2 之间。 k h a n ( k h a n , e ta 1 ，2 0 0 4 ) 从异烟酰肼出发，合成了带吡啶基和1 ，3 ，4 嗯二唑杂 环的硫醚化合物2 9 、3 0 、3 1 、3 2 。合成条路线见s c h e m e1 2 4 。 1 6 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 3 1 3 2 图1 2 4 化合物2 9 、3 0 、3 1 、3 2 的合成 s c h e m e1 2 4s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 9 ，3 0 ，3 1 ，3 2 以诺氟沙星为对照，在1 0 0t t g m l 浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明： 化合物2 9 、3 0 、3 l 、3 2 对格兰氏大肠埃希氏菌隰c o l o 的抑制率为2 8 3 6 ，对金 黄色葡萄球菌僻a r r e r s ) 的抑制率为5 0 - - 7 2 。 s o n g ( s o n g , e ta l ，2 0 0 4 ) 报道了含吡啶环和其他杂环的硫醚化合物3 3 ，合成硫 醚化合物时，采用铟催化下水相合成，收率9 4 3 7 8 0 。合成路线见s c h e m e1 2 5 。 n s 删z 口a 古n s 喇z 弋c - 。 r 1 2 图1 2 5 化合物3 3 的合成 s c h e m e1 2 5s y n t h e s i so f c o m p o u n d s3 3 生物活性测试表明，化合物3 3 有抗烟草花叶病毒活性，如3 3 d 在4 0m g l 的 浓度下，对烟草花叶病毒的抑制率为6 8 2 。 1 3 3 含三唑并嘧啶和1 , 3 ，4 嘿二唑杂环的硫醚化合物 l i u 报道t ( l i u , e ta 1 ，2 0 0 1 ) 将l ，2 , 4 - 三唑【1 ，5 a 】嘧啶环引入1 ，3 ，4 嗯二唑，合 成了系列新化合物3 4 、3 5 。合成路线见s c h e m e1 2 6 。 1 7 呤山 。 q ，扭。 讧。 件?心。 。沪。 q 。 贵州大学2 0 0 7 届在职硕士学位论文 必h b r c 洲h 2 c o 加o e t n邺h2nh2h20 c s 2 , k o h 。, c 2 h s o h c h 3 h 启 洲z 翕洲 坠：竖塑竺：里翌坦坚竺旦婪 r e f l u x c h 3 h 启卜s 呲翕s r 弭 3 5 图i 2 6 化合物3 4 、3 5 的合成 s c h e m e1 2 6s y n t h e s i so f c o m p o u n d s3 4 3 5 由化合物3 4 生成3 5 的反应中，以n a o h 为缚酸剂，甲醇或d m f 为溶剂，室温 搅拌得目标化合物，合成收率为3 5 4 9 3 。在1 0 x 1 0 4 m g m g 浓度下化合物3 5 对 立枯丝核菌( r h i z o c t o n i as o l a n i ) 、镰刀菌( f u s a r i u mo x y s p o r u m ) 、赤霉菌( g i b b e r e l l a z e a v e ) 和茎点霉菌( p h o m as p a r a g o 进行了抑菌活性测试。结果表明：化合物3 5 对 立枯丝核菌有较高活性。药剂浓度为5 0 x 1 0 巧m m g 时，3 5 对立枯丝核菌的抑制 率9 2 - 9 8 。 陈悟( 陈悟等，2 0 0 5 ) 利用活性亚结构拼接的方法，将具有广泛生物活性的 1 ，3 ，4 - 嚷二唑与三唑并嘧啶通过硫醚键桥连，设计合成了新化合物3 6 。合成路线 见s c h e m e1 2 7 。 n b r c h 2 c 0 2 e t 卜s h1 丽而 n n - - s c h 2 c o n h n h 2 n r x n a o h ，h 2 0 c s 2 k o h s c h 2 c 0 2 e i 型岩警l c h 3 h 屉卜：口s r 卜s c 口s h 一s c h 2 y 洲 n 、u 图1 2 7 化合物3 6 的合成 s c h e m e1 2 7s y n t h e s i so f c o m p o u n d s3 6 离体( 加订删平皿试验结果表明在5 0 l 扩g l 浓度下，该类化合物对苹果轮 纹病(