（农药学专业论文）环丙烷酰胺醇配体的合成及其在不对称催化反应中的性能研究.pdf

中文摘要 环丙烷具有特殊的键长键角和特殊的手性环境，非常适合发展成为手性催化刺，长期以来一 直没有受到应有的重视，本文设计并合成了一系列的含环丙烷的酰胺醇配体并将其应用于不对称 催化中获得了较好的不对称诱导催化结果。 x f亭o o hh n 、。 k a ：r = b n b ：r = t - b u c r = ( r ) - p h c h c h 3 d ：r = r s j p h c h c h 3 e ：r ：n - b u f ：r = - p r 4 3 我们以蒈醛酸内酯为起始原料，经过n a b h 4 还原反应得到环丙烷酵酯，环丙烷醇酯随后在甲 苯中回流环化得到环丙烷内酯，环丙烷内酯在d i b a l - h 的作用下和伯胺发生胺化开环反应生成 顺式环丙烷酰胺酵配体 m e 2 z n 1 0 m m 0 1 li g a n d s u d t 0 6 7 我们采用苯基酮酸酯与二甲基锌的不对称加成反应，评价了新型配体的不对称诱导性能。研 究表明所合成的新型氨基酵配体对于该反应都具有一定的对映选择性，其中苄胺基取代的配体表 现出最好的对殃选择性( 6 7 曲。我们对影响配体对映选择性能的各种因素，如配体结构、反应 溶剂、反应温度、添加剂等进行了研究。对于新配体在炔基锌与醛反应的对映选择性研究，我们 采用苯乙炔和苯甲醛的不对称反应作为标准评价反应。研究表明所合成的配体对该反应基本上不 具有不对称诱导性能。 本论文所合成的配体结构经l r , l h 帆”cn m p 、高分辨质谱确证。 关键词：环丙烷骨架酰胺醇，二甲基锌加成，不对称催化 a b s t r a c t c y c l o p r o p a n eh a ss p e c i a l u n u s u a lb o n d , b o n da n g l e , a n ds p e c i a lc h h a le n v i r o n m e n t t h o s e c h a r a c t e r sm a k ec y c l o p r o p a n ef i tf o rb a c k b o n eo fl i g a n d s b u tc h i r a ll i g a n d sw i t hc y c l o p r o p a n eh a sn o t b e e np a ym u c ha t t e n t i o nt ol o n gt i m e t h i sp a p e ri sf o c u s0 1 1d e s i g na n ds y n t h e s i sa m i d ea l c o h o ll i g a n & a n dt h e i ra s y m m e t r i ci n d u c t i o ni nc a t a l y t i ca s y m m e t r i cr e a c t i o n s x f午= o o h h n - r a ：r = b n b ：r = t - b u c ：r = f 尉- p h c h c h a d ：r = ( s ) - p h c h c h 3 ：r = r l - b u f ：r = 二p r 4 3 t h ec y c l o p r o p a n ea m i d ca l c o h o ll i g a n d sh a v eb e e ns y n t h e s i z e dw i t ht h eh y d r o g e n a t i o no f 4 - h y d r o x y - 6 ，6 - d h n e t h y l - 3 - o x a - b i c y c l o 3 1 0 h e x a n - 2 - o n eb yn a b h 4 t h ep r o d u c th y d r o x ye s t e ri s r e f l e xi nt o l u e n et og i v et h el a c t o n e l a d 【0 n er e a c t e dw i t hn 2 ru n d e rd i b a l - ht og i v et h et a r g e t c o m p o u n d 1 0 m m o l 蚓崎a f d 8 u d t 0 8 7 e n i no r d e rt oe v a u a t et h ec h i r a li n d u c i n ga b i l i t yo ft h en e wc y c l o p r o p a n el i g a n d s , t h ez n - c a t a l y z e d a d d i t i o no f m e = 2 z nw i t hm e i l t y l2 - o x o - 2 - p h c o y l a c e t a t ei sc a r r i e do u t a l lt h ea m i d ea l c o h o ll i g a n d sh a v e g o t n oe x t e n to fa s y m m e t r i ci n d u c t i o n ，e s p e c i a l l yn - b c n z y la m i c l ea l c o h o la f f o r d st h ea - h y d r o x ye s t e r w i t ht h eh i g h e s te n a n f i o s c l c c f i v i t y ( 6 7 e e ) m o r e o v e r , t h ee f f e c to fs o l v e n t , t e m p e r a t u r e , l i g a n da n d d i m p e g0 1 1t h er e a c t i o ni sa l s oi n v e s t i g a t e d t h et y p i c a la d d i t i o nr e a c t i o nb c t w c c ne t h y n y l b e n z e n ea n d b e n z a l d e h y d eh a v ea l s ob e e ns t u d i e d a l lt h el i g a n d sh a v el i t t l ee n a n t i o s e l e c t i v i t y n eb o wl i g a n d si nt h ed i s s e r t a t i o n 哪c h a m c t e r i g c db y 取hn m r , 1 j cn m ra n dh i g h r e s o l u t i o nm a 9 8 k e y w o r d s ：c y c l o p r o p a n e - b a s e , a m i d e - a l c o h o l ，m e 2 z a , a s y m m e t r i c c a t a l i t i c 涨 叶 目录 第一章有机金属锌试剂与羰基不对称加成反应的研究进展1 1 1 有机金属试剂与醛的加成反应2 1 2 有机金属试剂与酮及酮酯的不对称加成反应1 4 第二章环丙烷类手性n o 配体的设计与合成”2 l 2 1 配体的设计2 l 2 2 配体的合成路线2 2 2 3 仪器与试剂2 3 2 4 手性环丙烷配体的制备2 3 2 5 结果与讨论3 3 第三章手性酰胺醇配体在二甲基锌与酮酯的不对称加成反应中的应用6 3 3 1 实验部分 3 2 结果与讨论6 7 第四章酰胺醇配体催化的炔基锌与醛的不对称加成8 8 4 1 实验部分8 8 4 - 2 结果与讨论8 9 结论9 1 参考文献9 2 致谢9 9 作者简历1 0 0 文中图式与图总目录 图2 14 5 的i h n m r 谱图3 5 图2 24 5 的1 n m r 谱图3 5 图2 - 3 酰胺醇配体4 a a 的1 hn m r 谱图3 6 图2 _ 4 酰胺醇配体4 6 a 的 cn m r 谱图3 6 图2 5 酰胺醇配体4 6 a 的双谱图3 7 图2 - 6 酰胺醇配体4 6 a 的高分辨质谱图3 7 图2 7 酰胺醇配体4 6 b 的1 hn m r 谱图3 8 图2 8 酰胺醇配体4 6 b 的 cn m r 谱图w d oe oq tp ob b 3 8 图2 - 9 酰胺醇配体4 6 b 的玻谱图3 9 图2 1 0 酰胺醇配体4 6 b 的高分辨质谱图3 9 图2 1 l 酰胺醇配体4 6 c 的1 hn m r 谱图4 0 图2 1 2 酰胺醇配体4 6 c 的u c n 偶谱图4 0 图2 1 3 酰胺醇配体4 6 c 的瓜谱图4 1 图2 1 4 酰胺醇配体4 6 c 的高分辨质谱图4 1 图2 1 5 酰胺醇配体4 6 d 的1 hn m r 谱图4 2 图2 1 6 酰胺醇配体4 6 d 的”cn m r 谱图4 2 图2 1 7 酰胺酵配体4 6 d 的i r 谱圈4 3 图2 1 8 酰胺醇配体4 6 d 的高分辨质谱图4 3 图2 1 9 酰胺醇配体4 6 e 的1 hn m r 谱图4 4 图2 - 2 0 酰胺醇配体4 6 e 的h cn m r 谱图4 4 图2 2 1 酰胺醇配体4 6 e 的取谱图4 5 图2 2 2 酰胺醇配体4 6 e 的高分辨质谱图4 s 图2 2 3 酰胺酵配体4 6 f 的1 hn m r 谱图4 6 图2 之4 酰胺醇配体4 6 f 的”cn m r 谱图4 6 图2 2 5 酰胺醇配体4 6 f 的琅谱图4 7 图2 2 6 酰胺醇配体4 6 e 的高分辨质谱图4 7 图2 2 7 酰胺醇配体4 6 ax 射线衍射图4 8 图2 2 8 酰胺醇配体4 6 bx 射线衍射图5 2 图2 2 9 酰胺醇配体4 6 fx 射线衍射图5 6 图3 - 1 消旋a _ 羟基甲酯手性气谱分离图7 3 图3 2 消旋矿羟基乙酯手性气谱分离图7 3 图3 - 3 消旋a 一羟基异丙酯手性气谱分离图7 4 图3 4 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 4 图3 - 5 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 5 图3 - 6 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 5 图3 7 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 6 图3 8 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 6 图3 - 9 配体4 6 c 催化产物手性气谱分离图7 7 图3 1 0 配体4 6 d 催化产物手性气谱分离图7 7 图3 1 1 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 8 图3 1 2 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 8 图3 1 3 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 9 图3 。1 4 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图7 9 图3 1 5 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 0 图3 1 6 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 0 图3 1 7 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 l 图3 1 8 配体4 6 b 催化产物手性气谱分离图8 1 图3 1 9 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 2 图3 2 0 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图s 2 图3 2 l 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 3 图3 2 2 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 3 图3 2 3 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 4 图3 2 4 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 4 图3 2 5 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 5 图3 ，2 6 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 5 图3 2 7 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 6 图3 2 8 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 6 图3 2 9 配体4 6 a 催化产物手性气谱分离图8 7 图4 1消旋1 ，3 二苯基丙炔醇手性液谱分离图9 0 图4 - 24 6 a 催化不对称加成l ，3 二苯基丙炔醇手性液谱分离图9 0 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 研究生签名： 没录童 时间： 功吵年z 月，弘日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论文的全部或部分内容。 研究生签名：娼泵 导师签名： 嘭私 时间：知9 年月f 乒日 帆纠年。诉日 时间：缈年月乒日 中国表业大学博卜学位论文第一蕈有机金屠锌试剂与摈皋不对称加成反应的研究进展 第一章有机金属锌试剂与羰基不对称加成反应的研究进展 手性是自然界的重要特征之一，而我们就生活在一个手性的世界之中，它与我们的生活密切 相关，如构成蛋白质的氨基酸是手性的，生物体中糖分子也是手性的，而这些分子都是构成生物 体的基本材料。生物体中的受体是手性的，因此当手性对映体被用作药物时，手性对映体会被受 体认为是两种不同的化合物，因而表现出不同的生理学或药理学活性：或者两个异构体具有相同 的作用，但强度不同；或者一种异构体有效果，而另一种异构体则完全没有活性；更普遍的现象 是一种构体具有正向活性而另一种异构体则起的是毒害作用。因此，研究与认识手性成为越来 越多的研究者关注的焦点。 合成光学纯的手性分子成为有机合成领域一个富有挑战性的课题，手性在有机合成中也变的 越来越重要。在生物体中存在各种各样的酶，可以合成任何手性分子。而人类在实验室中却无法 获得这样的成果，制各光学纯的手性分子是一项复杂的实验过程。在现在的研究领域，研究者也 获得了一些得到光学纯手性分子的方法。通常，获取高光学活性异构体的方法有三种：( 1 ) 外消旋 体化合物的拆分一对对映异构体与一个光学纯的手性化合物反应，形成一对非对映异构体，然 后通过结晶或色谱方法进行分离。这一方法是获得光学活性化合物的最主要和应用最广的方法， 在工业生产中被广泛采用。但由于手性拆分试剂的限制和拆分理论的不完善，而不能满足直接获 得种类繁多的单对映体化合物的需要。但这几年以来制各型高压液相技术的发展和日臻完善为 这一方法的发展提供了新的动力。( 2 ) 从天然具有光学活性的化合物中合成。虽然它价格低廉易得， 但神类非常有限，很难含成所有想要获得的手性化舍物。( 3 ) 由已制备的手性化合物不对称合成目 标化合物的方法。主要有绝对不对称合成法、催化不对称合成法和生物催化不对称合成方法。前 者是经由手性助剂或空间、电子等反应的诱导和控制来合成手性化合物。相比较而言，手性催化 剂催化( 含酶催化) 的不对称合成，用少量的手性化合物作为催化剂合成各种类的单一手性化合 物，具有明显的经济、高效的优点，是获取商光学活性化合物的最有前途的方法，也是绿色化学 的重要研究内容。所谓不对狠催化，一般指用合理设计的手性催化剂( 催化量) ，来精确的区分左、 右两种进攻方式从而产生高度对映纯的化合物。一般而言，获得高光学纯度的产物所采用的手性 催化卉哇比较昂贵，并且在这些反应体系里，手性产物的分离以及催化荆的回收都是比较麻烦的事 情。因此，开展这一领域的研究工作，不仅具有重要的理论意义，而且具有良好的应用前景 在研究环丙烷类手性配体的过程中，我们主要对手性酰胺醇配体在有机金属锌试剂与酮羰基 的加成反应方面作了研究工作。在当今有机化学领域有很多研究者对这些反应进行了研究，在有 机金属试剂中有机锌试剂的话性比有机锂、镁和铝等试剂弱，比有机硼、硅和锡等试剂强。在一定 条件下，有机锌试剂参与的反应能够容许化台物中多种官能团的存在，。因此它成为有机合成化学 家研究得较多的反应之一。本文简要综述了手性n o 配体在有机金属锌试剂与羰基不对称加成反 应中的主要应用成果和最新研究进展。 中国农业大学博士学位论文第一章有机金属锌试剂与羰摹不对称加成反应的研究进展 1 1 有机金属试剂与醛的不对称加成反应 二十世纪九十年代，由于人们认识到手性化合物在医药、农药、功能材料和生物化学等多方 面的重要作用，从而开创了一个新的时代，被誉为“手性的时代”。从那时起，对映选择性合成 或称手性工程随之崛起，成为有机化学的前沿领域之一这一领域的研究在有机化学研究中有着 很好的研究价值和应用前景，因此近年来成为人们关注的热点。 手性氨基醇配体催化的二乙基锌与醛的不对称加成是有机合成中形成碳碳键的一个重要反 应f 1 卜1 4 l ，在不对称催化领域受到了广泛的重视，大量的基于各种骨架的配体被开发出来推动这个 反应如二醇口1 - - 2 3 1 ，氨基醇口4 卜【3 l 】，氨基硫醇b 2 卜跚，磺酰氨p 班i 柚1 等类型的配体，其中氨基醇是 最为简单高效的配体之一 1 9 8 3 年，o g u n i 等人首次报道了在催化量的譬亮氨酸的存在下，二乙基锌与苯甲醛发生不对称 加成反应，产物具有4 9 的e e o 【4 1 4 2 1 。该发现为推动手性氨基醇类配体催化有机锌试剂与羰基的 不对称加成反应作出了很大的贡献。 在有机金属试剂对于醛的催化不对称加成反应的研究k i t a m u r a 等咿1 于1 9 8 6 年首次报道了 其所合成的具有异冰片结构的氨基醇配体1 ，并将其运用于二甲基锌与苯甲醛的不对称加成反应 中。以2 r e t 0 0 1 l 为配体，在o c 下和不同的溶剂甲苯、正己烷和石油醚中反应醯，产物手性仲酵 的e e 值分别是9 8 、9 8 和9 9 ，反应收率也很高。但是在以四氢呋喃作溶剂时，反应得到9 1 e e 值的产物，收率只：t r 4 t ，这说明醚类溶剂不适合作为二甲基锌与苯甲醛的反应溶剂。作者又尝 试用配体1 催化二乙基锌与其它芳香醛进行不对称加成反应，也取得了很好的效果。可以说配体1 是一个具有里程碑意义的手性氨基醇配体 u p 幻 k e t m o i “l 等于1 9 8 7 年报道手性配体2 。在研究过程中发现在这些手性配体中2 a ，2 b 的效果 最为优良，以2 4 ，2 b 为催化剂的二乙基锌与苯甲醛的加成反应中配体2 _ 获得到9 7 e e 值的产 物，配体2 b 获得1 0 0 e e 值的产物，收率都为1 0 0 。在对其它醛进行不对称加成反应中，所得 2 唧 m办 + h o 处 r 中国农业大学博上学位论文第一章有机金属锌试剂与羰基不对称加成反应的研究进展 产物最高也获得1 0 0 0 , 6 的值。由此可见，手性配体豹结构对于评价反应有着重要的影响。 鼬跳h 6 h s6 h小洲 2 a 2 b u 9 t 0 9 7 e e u p t o1 0 0 e e 脂肪醛作为有机锌的加成底物通常难于获得较高e e f a 的不对称加成产物，这是由于脂肪链的 构相不固定，在催化过程中难于和催化剂形成稳定的构相结构。s o d 于1 9 9 1 年报道了基于麻黄碱 为骨架的手性配体3 ，并将其运用于二乙基锌与脂肪醛的加成反应中。实验表明这些配体具有很 好的不对称催化诱导活性f 4 5 1 ，其中配体3 a ，3 b 表现出最佳的不对称诱导性能。以壬醛为底物的反 应最高获得了9 5 的p 撞。这些结果表明氨基醇配体3 具有很好的不对称催化活性。 io h 3 a9 3 o e p 屹 m e 八 h 0 n r 2 3i r = n - b u t y l b ：= p h c h 2 c 也 弘9 5 e e 1 9 9 4 年s o a i 等报道了手性配体4 ，该配体以麻黄碱为骨架由n 原子上衍生芷丙基雨来f 4 6 1 。 研究中发现配体4 在二异丙基锌与醛的反应中具有很好的不对称诱导性能。在室温下，以1 0 r e t o o l 4 为催化剂，肉桂醛为反应底物获得了9 3 的e e 值。以苯丙醛为底物的反应获得了9 6 的口 值，以二茂铁甲醛为底物获得了高达9 7 的e e 值。特别是以l ，1 - 二茂铁二甲醛为底物获得了1 0 0 e e 值的光学纯产物，这些结果充分表明了麻黄碱是一个很好的骨架，n 原子上的衍生基团对于催 ， 脒，一s刚：r 啦 e ho 少 化反应有着重要的影响 o 少h + ( i - p r ) 2 z n p 鸭 ”8 h 厂、肿r k4 r 、人 r = e - p h c h = c h 9 3 r = p h c h 2 c h 2 9 6 e e r = f e r r o c e n e c a r b a l d e h y d e9 7 e o 1 9 9 7 年，j 0 8 h i 报道了三种由缬氨酸衍生而来的配体5 ，这三种配体的母体结构相似，只是在 n 原子上和与氧原子相连的碳原子上的取代基不同，但是催化的结果截然不同”，以5 a 为配体 的反应获得了3 8 篚je e 值，以5 b 为配体获得了5 的e e 值，而以5 c 为配体获得了l o o 篚j 值。这个结果表明了在二乙基锌与苯甲醛的加成过程中，配体结构对催化反应具有重要的影响。 扩h 告萨 k 扣嶝p h p h n m 2zn目zn氐 5 a铀 5 c 西g 于1 9 9 7 年报道了磺酰胺醇配体6 ，配体6 和四异丙氧基钛络合催化二乙基锌与芳醛的 加成反应获得了很好的结果 4 “。以苯甲醛为底物时，产物的弹值为9 9 。收率为9 9 。以对氯苯 甲醛为底物也获得t 9 9 的值。这些结果表明了二磺酰胺醇配体可以很好的催化该加成反应。 4 r c h o e t z z n掣 一r “e t 6 ，t i ( o p r i ) w “t 0 9 9 中国农业大学博士学位论文第一章有机金属锌试剂与羰基不对称加成反戍的研究进展 d a v i d 等于1 9 9 8 年报道了新型氨基醇配体7 。这些配体在催化= 乙基锌与磷酰亚胺的加成反 应中获得了很好的不对称诱导效果 4 9 l ，由7 a 催化的该反应最高可以获得9 2 的值，配体7 b 催他 的该反应获得了9 1 的e 植。作者还将这些配体运用于二乙基锌与苯甲醛的不对称加成反应中， 由7 h 催化的该反应最高只获得了7 5 的口值。 _ o h z n ，e t 2 9 人岫， 坛h 罨 7 a7 o 1 9 9 8 年，p e r i c a s 等报道了一种新型氮基醇配体8 ，该配体的骨架是由三取代苯基组成1 5 0 1 。配体 8 催化的二乙基锌与苯甲醛的不对称加成反应获得了很好的催化效果，产物的卯值为9 8 ，并且 对于多种芳香醛为底物的反应均获得了大于9 6 的值的产物；特别是对于1 萘醛为底物的催化 反应获得了大于9 9 的殖的反应结果。对于脂肪醛为底物的反应也获得了很好的不对称催化效 果，以正庚醛为底物的反应获得了9 2 的卯值，以环己基甲醛为底物的反应获得了高达9 9 的e e 值。以上这些结果充分表明了配体8 是一个性能优良，催化广泛的配体。 5 淼碲a 0 k o-，吖 中国农业大学博士学位论文第一章肯机金属锌试剂与羰基不对称加成反应的研究进展 b o l m 等于1 9 9 8 年报道了一种基于二茂铁骨架的嚼唑啉醇配体9 ，该配体在有机锌与醛的不 对称加成反应中，表现出良好的不对称诱导性能。在0 下配体9 催化的二乙基锌与苯甲醛的 加成反应，获得了9 3 的e e 值。对于其它芳香醛为底物的反应也获得了良好的不对称催化活性。 配体9 是一种手性在二茂铁和嗯唑啉环上的双手性配体，在其它的不对称催化反应中配体9 也获 得了很好的应用 6 9 t a b l e1 - l ：配体9 催化的二乙基锌和芳香醛的加成反应 e n t r ya l d e h y d e t i m e 嗍y i e l d 【嘲e e l 】c o n f i g 1 f e r r o e e n e e a r b a l d e h y d e 3 2 4 - m c t h o x y b e n z a l d e h y d e 9 3 h c p t a n a l 2 6 9 3 9 3 9 4 9 5 9 l 8 7 铲r 洲 礤 中国农业大学博e 学位论文第一章有机金属锌试剂与缓摹不对称加成反应的研究进展 4 4 - c h l o r o b e n z a l d e h y d e 69 48 6r 5 c i n n a m a l d c h y d c 68 97 8r p o ：a c t i o n n d 岫i m m o l “蛐，t o l u c m t5 m m 0 1 9 t0 p e r i c a s 等于1 9 9 9 年报道了新型氨基酵配体1 0 ，该配体的结构和先前p c r i c a s 报道配体8 的结 构类似，只是手性碳原子的位置不同。由配体1 0 催化的二乙基锌与苯甲醛的加成反应获得了很 好的不对称诱导性能 5 2 j ，由l o a 和l o b 催化的苯甲醛的加成反应均获得了9 7 的e e 值，对于苯 环取代的芳香醛最高获得了9 8 的口值的产物，对于脂肪醛环己基甲醛也获得了9 8 的p e 值。 这些结果和该研究小组先前报道的配体s 催化反应的结果类似 r c h 0 u d t o a p h x p ho p h l o a l o b 1 9 9 9 年，m a x 等人报道了配体1 l 。该配体是一种1 ，4 氨基醇，配体1 1 分子中氮原子和羟基之 间的距离相对来说比较远，但是l l 在不对称催化反应中依然表现出了良好的不对称诱导性能p ”。 实验结果表踢l l a 催化的苯甲醛和二乙基锌的不对称加成获褥了7 8 的e e 值，l l b 获得了8 7 的 值 u d t 0 8 7 e e 妊( 糖o 1 l a b s a r d i n a 等于2 0 0 0 年报道了氨基酵配体1 2 ，配体分子中存在一个菲环取代的结构。由氨基醇 配体1 2 催化的芳香醛和二乙基锌的不对称加成反应获得很好的不对称结果1 5 4 。多种芳香醛作为 底物，产物均具有很好的光学纯度，最高可达9 8 的值，特别是以脂肪醛正辛醛为底物获得 7 足 中国农业大学博士学位论文第一章有机金属锌试剂与羰肇不对称加成反应的研究进展 高达9 8 的e e 值，环己基甲醛也获得了高达9 7 的e e 值，这些结果表明了配体1 2 分子中菲基 的存在有利于提高不对称催化的选择性。 j h o h r 、戡 u p t 0 9 8 e e 2 0 0 1 年，w a n g 等报道了一种基于萘环结合口一苯乙胺为骨架的氨基醇配体1 3 ，在二乙基锌与芳 香醛的加成反应中最高获得了9 9 8 的e e 值t 5 5 。该类型的配体对于设计新型配体推动有机锌加成 反应有着很重要的指导意义，此后其它基于萘环和a 一苯乙胺为骨架的配体被不断设计出来应用于 不对称催化反应。 o _ h ： a r e t u 口t 0 9 9 8 e e 2 0 0 2 年，n u g e n t 等报道了一种氨基醇配体1 4 。配体1 4 是由一个环已基和苯环构成。在二乙 基锌与苯甲醛的不对称加成反应中，表现出了极其优良的不对称催化效果p 6 3 ，由“催化的多种 芳香醛与二乙基锌的加成反应均获得了9 9 的e e 值，对于多种脂肪醛的加成反应也获得了9 9 的e e 值。 3 1 4 h o = 9 9 ( s ) 9 9 ( s ) 9 4 8 3 8 6 9 3 9 9 9 9 9 2 ( s ) 7 5 ( s ) 9 9 ( s ) 5 4 ( s ) ! !坐型坚! ! ! 三翌一 r d b o l l e d o 等于2 0 0 4 年报道了一系列基于环己婉为骨架的氨基醇配体。这些配体在催化二乙 基锌与苯甲醛的加成反应均没有获得理想的结果，其中配体2 l 获得最高不对称诱导效果为6 6 卯 值的产物脚l 。这些结果表明环己基作为氨基醇配体的骨架，构象不够稳定，在不对称加成反应中 难以获得较好的效果。 t 2 曰虬甜鳄卯鳄鳐g：鸥勰硒瓠盼 撇撇：甍撕撕撇撇撕撕撕姚挑撕姗挑撒撇 2 3 4 5 6 7 8 9 m n坦b：2体 e t z z n 2 1 p h 2 1 2 0 年b a 等报道了直接以n - 羟基酸2 2 为配体的不对称二乙基锌加成反应这些酸和四异丙 氧基钛络合催化芳醛和二乙基锌的加成反应最高可以获得8 l 的雄。这是第一例直接以有机 羧酸为配体的催化反应，为以后开发设计新型配体提供了思路。 4 - e t 2 z n 筮币o 中囝) 4 吸h 款h 杈h u p t 0 8 1 e e t a n y e l i 于2 0 0 5 年报道了一种l ，4 氨基酵配体2 3 ，配体2 3 在催化二乙基锌与醛的不对称加 成反应中表现出了良好的手性选择性。该催化反应中不同的溶剂对于反应结果有着很大影响， 当反应溶剂为甲苯时，得到8 2 的值，当反应溶剂为正己烷时，得到8 8 的韶值，而当反应 溶剂为四氢呋哺时只得到5 9 的值。 e t z z n l o m m 0 1 2 3 u p t 0 8 8 e e 1 3 萨 泸 中国农业大学博七学位论文第一章肯帆金属锌试剂与羰肇不对称加成反应的研究进展 1 3 小结 近年来由各类手性配体催化的有机金属试剂与酮羰基或醛羰基发生的不对称加成反应有了 很大的发展，特别是由简单氨基醇，希夫碱等= n ，o 配体等催化的二乙基锌与醛的加成反应获得了 根大的成功，大量的新型配体被设计合成并用于催化此类型的反应。但是有机锌试剂与酮的加成 反应获得成功的还很少。非常值得深入研究。酮酸酯具有特殊结构的高活性的酮羰基，为此类型 加成反应的进行提供了可能。本论文设计合成了新瑙的基于环丙烷骨架的n ，o 配体，并研究了 它们在催化有机锌试剂与酮羰基加成反应的不对称诱导性能。 中国农业大学博e 学位论文第一二章环丙烷类手性n o 配体的- 最计与合成 第二章环丙烷类手性n ，0 配体的设计与合成 2 1 配体的设计 环丙烷结构是一个非常特殊的化学结构，它具有非常特殊的键长键角和多个手性中心，因此 含环丙烷结构的化合物通常表现出特殊的化学性质。一些具有三元环的药物分子往往具有独特的 生物活性。环丙烷的特殊结构也为发展手性配体提供了可能。但是长期以来基于环丙烷骨架的手 性配体一直没有得到应有的重视。基于这种情况我们的论文将设计以环丙烷为骨架的手性配体。 设计环丙烷配体过程中，我们首先选择了手性嚼唑啉配体为我们的研究方向。因为手性嚼唑啉配 体具有结构多样性，手性源易得，不对称诱导性能好的优点，可以催化环丙烷化反应”1 ， d i e l s - a l d e r 反应【”h “，烯丙基取代反应i ”h 8 8 】，自由基加成反应【辨1 9 l 】，m u k a i y a m aa l d o l 反应 9 ：z l g s l ， 芳香化合物的付氏反应【叫i ”增多种不对称催化反应，是当前催化不对称合成研究领域中最受关注 的配体之一，另一方面，环丙烷骨架由于具有r 性的平面结构和特殊的键角，两且可以带有多个 手性中心，近年来也逐渐受到有机化学界的关注。1 9 9 7 年，s i b i 设计合成了含有环丙烷结构的配 体3 3 用于自由基加成与硝酮的环加成反应i 州，具有很好的不对称诱导性能( u pt o9 8 e ef o r e x o ) 。最近，m o l a n d e r 等设计合成了基于环丙烷骨架的配体3 4 与3 5 ，用于烯丙基的烷基化反应， 得到了9 3 的e e 值网。另外，b o l m 等于1 9 9 8 年报道的基于二茂铁骨架的曝唑啉醇配体9 ，用 于催化二乙基锌与苯甲醛的加成反应，获得了9 3 的e e 值。 留p h p h 2 弧蔷k ( - ) - 3 s a ，r = e t 弘 ( p 5 h ，r 。m e 9 因此，我们设计了新型环丙烷手性嚼唑啉醇配体4 2 a - d 。在合成的过程中，我们发现由于三 元环结构的特殊化学性质，在合成环丙烷嚼唑啉目标配体时遇到了很多问题，导致难以实现预期 实验目标。经过文献调研，发现p e d r o 等于2 0 0 6 年报道的以扁桃酸为手性骨架的酰胺醇配体3 2 ， 用于催化二甲基锌和苯基酮酸甲酯的不对称加成产应取得了很好的不对称诱导效果( 9 0 的钟 值) 。决定放弃原来的设计，重新设计了基于环丙烷为骨架的新型环丙烷手性酰胺醇配体。这类 配体结构新颖，催化过程简单，由其催化的有机锌试剂和羰基的不对称加成反应不用和金属钛络 合就可以直接进行，同对反应条件条件很温和。制备新型手性环丙烷酰胺酵配体的合成路线简捷， 操作过程比较简单。基于以上考虑，我们设计了一系列手性环丙烷酰胺醇配体4 6 a - f ，并研究了 它们催化的有机锌与羰基化合物反应中的不对称诱导性能。 2 l 中国农业大学博 学位论文第二章环w 烷类手性n o 配体的设计 了合成 2 2配体的合成路线 a ：r = b n b ：r = t - b u c ：r = ( r 卜p h c h c h 3 d ：r = ( s ) - p h c h c h 3 e ：r = n - b u f ：r = - p r 嚼唑啉配体的设计合成中，由于其合成方法多样，可是大部分方法都需要酸性试剂如氯化锌 等剧烈的反应条件，而环丙烷环的张力比较大，易于开环，必须采用温和的反应条件。我们选择 了一条简捷的合成路线来进行研究，合成路线如下：由蒈醛酸内醣( 9 9 的值) 3 6 为原料， 经高锰酸钾氧化生成环丙烷二酸3 7 ，3 7 经醋酸酐加热回流反应得到环丙烷酸酐3 8 ，酸酐3 3 在毗 啶存下与甲醇反应生成环丙烷单酸酯3 9 ，单酸酯3 9 经过手性拆分试剂拆分得到光学纯的环丙烷 单酸酯3 9 a - b ，由3 9 a 与草酰氯同耻氨基醇反应生成酰胺4 0 然后4 0 在对二甲氨基吡啶、三乙 胺和对甲苯磺酰氯存在下反应生成4 l ，最后4 l 与格氏试剂反应生成配体4 2 。合成过程中遇到了 一些问题：拆分光学纯环丙烷单酸酯的方法非常繁琐，单次拆分收率很低；进行最后一步格氏试 剂加成反应时，没有褥到目标配体。 x k m n 0 4x ( a c ) - ：ox h o h o o c己o o h 、穴。 兰 x r e s o l v e d 刚曲帕h 3 c o o c ：毛0 0 h h 3 c o o 毒、o o h 4 1 a - t l 环丙烷嚼唑啉醇配体合成路线 x 怎 阿机、o端巍 x 。心g、。r洲睨 多o 4x 姆。 卧附 裟 一多0h 粤 似 3 _ l 工 器 z j i l 邺 一叱 一刚 中国农业大学博j ：学位论文第二章环丙烷类手性n o 配体的醺计与合成 基于以上原因我们对配体设计合成方案进行调整，设计了新型环丙烷酰胺酵配体，同时设计 了一条步骤简单、条件温和的合成路线。路线如下：以蒈醛酸内酯( 9 9 的e e 值) 3 6 为原料。 与重氮甲烷反应得到环丙烷醛酯4 3 ，醛酯4 3 经硼氢化钠还原后得到环丙烷醇酯“，随后4 4 在 甲苯中回流关环反应得到环丙烷内酯4 5 。内酯4 5 与胺化试剂( d i b a l - h n h 2 r ) 发生胺解开环 反应生成环丙烷酰胺醇配体4 6 l - f 筮生生x 塑乜 兰x 些垦x 训一洛4 5 。h 矗4 8 舞 i 、 2 3 仪器与试剂 环丙烷酰胺醇配体的合成路线 a ：r = b n b ：r = 1 - b u c ：r = f 冈- p h c h c h 3 d ：r = f s j - p h c h c h 3 e ：r 2 n b u f ：r = - p r c e l 口p m , m c r 熔点测定仪( 湿度计未经校正) ；b m k 目d p x - 5 0 0 m h z 核磁共振仪( t m s 为内标) ； b r u k e r t e n s o r - 2 7 红外光谱仪( k b r 压片或液膜法) ；申光牌w x g - 4 旋光仪；e l e m e n t a r v a r i oe l 元素分析仪；z a b - h s 质谱仪：h p5 9 7 3 气质联用仪；f 1 p 液质联用仪。 四氢呋喃、甲苯用l i a l i l 4 进行无水处理，二氯甲烷、三乙胺用c a l l 2 回流3 h 后蒸馏，甲醇 用金属镁进行无水处理，毗啶和草酰氯在使用前重蒸。 硼氢化钠，碘氢氧化钠、盐酸、甲醇、乙醇、乙醚等常规试剂均为国产分析纯试剂，厶缬 氨酸、厶苯甘氨酸、上一苯丙氨酸、厶叔亮氮酸和二异丁基氢化铝( d m a i ，h ) 为a c r o s 试剂，含 量9 9 。插入、催化以及关环反应均在氩气保护下进行。 2 4 手性环丙烷配体的制备2 4 1 中间体的合成 2 4 1 1 手性氨基醇的合成 手性氨基醇在不对称合成、药物化学、对映体拆分等领域中具有重要的作用，一般通过还原 僦 x驴铒 中国农业大学博卜学位论文第二章环丙烷类手性n o 配体的设计与合成 天然手性氨基酸制各。原料价廉易得。由于手性氨基酸在还原过程中容易发生消旋，因此，应尽 量选择温和的反应条件。目前，常用的还原手性氨基酸的方法主要有三种。一是在低温下将氨基 酸制成相应的氨基酸酯，然后再用l i a j 1 4 或n a b 1 4 还原；另一种方法是采用过量的l i a i i 山，将 手性氨基酸直接还原为氨基醇；三是采用n a b h 4 m 还原体系，简便的将手性氨基酸直接还原为氨 基醇。由于第三种方法操作简便，原料易得，而且不易消旋，我们采用该方法将四种相应的s 氨基酸还原为手性氨基酵：( 耻苯甘氨醇，圆苯丙氨酵，i s ) - 缬氮醇和圆一叔亮氮酵。 瞄h 2 r 、 c o o h 僻缬氨醇的制备4 7 a n a b h 4 - 1 2 t h f ，r e f l u x _ n h 2 r v o h 4 7 4 7 a ：r = - p r 4 7 b ：r = “3 u 4 7 c ：r = b n 4 7 d ：r = p h 在配有机械搅拌，滴液漏斗，温度计的1 0 0 0 m