（农药学专业论文）酰氨基内酯、内酰胺衍生物的合成及其生物活性研究.pdf

中文摘要 本实验室懿大环纯舍物为研究对象，碧蓠已经台成出了其有较好杀蓊活往的数个系剜化含豹。 根据以彳主的研究，本课题组王道全教授提出了“大环构象适应说”，在一定的距离内具有一个氢 键供体秘一令氢键受体数大琢诧台貔往往右嶷好的苯藏活性。为了涯实遮一稷说，我稍设圣 著舍 成了具有两个氢健供体而没有氢健受体的化含物( a ) 。与此同时，为了研究环的大小对生物活 性的影响，我们也合成了酰氨基小环内酯系列化合物( b ) 。 a ) 本论文氮捂秘令帮分豹蠢容：( 1 ) 敷环十二酮耪静氨基乎丁痰酝溪羧盐鸯起始原辩，避过一 系列反成合成了1 2 ( 取代酰氨基) 一l ，1 5 十五内酰胺( a ) 和1 ( 取代酰氨基) - 1 ，4 吖- 丁内酯 衍生物( b ) 两个系列共2 0 个新化合物。所有舅标物均嫒过了i r ，h - n m r ，”c 制m r 和元豢分橱 确认。( 2 ) 对所帮合成的掰标讫合翩都进行了杀菌活彀的测定。结栗显涿，两个系列纯台物的杀 菌活性都不是很理想，但鼹这个结论却很好地验证了“大环构象适应说”，也说明了大环的母体 缝擒在其燕匏疆髓孛起了关毽终熙。与梵圜瓣，也测定了位会物( b ) 瓣蒎摹活髅，毙较了巧大 小对生物活性的影响。 关穗词；大环瘫酰鼗；大环走蘸；生物辫缝 i v a b s t r a c t d u r i n go u rr e s e a r c h ，w eh a v ef o u n ds o m em a c r o c y c l i cl a c t a md e r i v a t i v e sw h i c hh a v ee x c e l l e n t f u n g i c i d a la c t i v i t y a c c o r d i n gt o o u r f i n d i n g s ，t h eh y p o t h e s i so fm a e r o c y c l i cc o n f i g u r a t i o nw a s d e v e l o p e dw h i c hs a i dt h em a c r o e y c l i cc o m p o u n d sw i t hah y d m g e nb o n dd o n o ra n dah y d r o g a na c c e p t e r a ts o m ed i s t a n c ew i l ls h o w e dg o o df u n g i c i d a la c t i v i t y t oc o n f i r mi tas e r i e so f c o m p o u n d saw i t ht w o b y d r o g e nb o n dd o n o r sb u tn ob y d r o g e na c c e p t e rw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d m e a n w h i l e ，t h es m a l l r i n g sc o m p o u n d sbw e r ea l s os y n t h e s i z e dt os t u d yt h ei n f l u e n c eo nt h eb i o a c t i x d t yo f t h er i n gs i z e a 冀 r 1 1 1 e p a p e ri sc o m p o s e do ft w op a r t s ：0 ) 1 2 - ( s u b s t i t u t e da m i d o ) - 11 5 一p e n t a d e c a n l a c t a ma n d a - ( s u b s t i t u t e d a m i d o ) - 1 ，4 叫由u t y r o l a c t o n e w e r e s y n t h e s i z e d f r o m c y c l o d c d e c a n o n e a n d a - a m i n o “一b u t y r o l a c t o n eh y d r o b r o m i d e t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r e m e db yi r h n m r , 1 3 & n m r a n de l e m e n t a r ya l i a j y s i s ，( 2 ) t h ef u n g i c i d a la e t i v i t yo fa l lt h ec o m p o u n d sw 矗st e s t e d ，a sar e s u l m o s t o f t h e mh a dn og o o df u n g i c i d a la c t i v i t yw h i c hc o n f i r m e dt h eh y p o t h e s i so f m a c r o c y c l i ec o n f i g u r a t i o n e s p e c i a l l y , t h eb i o l o g i c a la c t i v i t yo fs m a l lr i n g sc o m p o u n d sw a sw o r s ew h i c hm e a n st h es t r u c t u r eo f m a c r o c y c l i ci sc r u e l a l 。ka d d i t i o n a l ，t h eh e r b i c i d a la c t i v i t yo f c o m p o u n d sbw a sa l s ot e s t e d k e yw o r d s ：m a c r o c y c l i cl a c t a m s ；m a c r o c y c l i cl a c t o n e s ；b i o l o g i c a la c t i v i t y v 独创性声明 本人声明掰星交蛇论文是我个人在器烬指导下进簿戆磅究童炸及取褥豹研究残 暴。烬我所甄，涂了文串特别熬激标注巍致谢豹缝方赡，论文孛不包禽蒸毯入蠢经发 淡或撰写过的研究成果，也不包食为获镊中国农业大学或其它教寅枧梅的学饿或证书 嚣使闵过豹耪料。与我一固工终麴困惑瓣本磅突溪徽瓣经舞贡献瓣已凌论文审终了弱 确的说明并表示了谢意。 磷襄篷签名：习轰爹爹 时瓣： 口多筚g 燕箩蜀 关于论文使用授权的说明 本入完全了解牢溺农韭大学肖关保留、搜弼学往论文的瓣定，静：学校有权绦留 遴交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印躐扫描等复 谁手段保存、汇编学位论文。阐慧串灞农建大学阿蔽沼不葡方式在不同媒体上发表、 传播学位论文韵全部簸鄢分内容。 f 保密的学位论文在解密焉瘫遵守勉协议) 研究生签名：刁袤矽今 时间： 。6 年6 月值日 一辍关导午 时闻： 年舌嚣加 第一章文献综述 随着化学的发展，尤其是近代化学分离手段、分析方法和生物测定技术的提高，以及各种先 进的物理技术和仪器的应用，越来越多的天然产物和人工合成的大环化合物及其生物活性为人们 所认识。人们对一些天然而又有极大应用价值的化合物进行了全合成、半合成以及结构的修饰， 大大推动了大环化学的发展，使其应用领域不断被拓宽。 自1 9 5 7 年意大利l e p e 雠i 丹究室s e n s i 等发现利福霉素( r i f a m y c i n 、r i f o m y e i n ) 以来，各国i 缶床 实践证明它是一类毒性低，疗效高的广谱抗生素，对结核病治疗效果优越于异菸肼和链霉素，对 其它革兰氏阳性菌感染以及麻风病也有治疗作用，缺点是容易产生耐药性。该类化合物结构为具 有2 9 个碳原子的大环内酰胺( 其中含有一个萘的母核) ，有一个平面芳香基联接一个立体脂肪链 的环桥，p r e l o g 提出将这种大环结构抗生素称为环桥类抗生素( a n s a m y c i n ) ，链变菌素类和多利 霉素类亦属此类f l 】。随后半个多世纪以来，许多化学家们致力于大环化合物，特别是大环内酰胺 类化合物的研究发现了并人工合成了多种在医药和农药领域有广泛用途的物质。 本章节第一部分内容即是关于具有生物活性的大环内酰胺类化合物的综述。本章节的第二部 分是关于a - 硝基环烷酮的合成方法及其应用研究的综述。因为，在合成目标物分子大环内酰胺时， a 硝基环烷酮是十分重要的中间体，对其合成方法及反应性等的研究是本篇研究论文的研究工作 的组成部分之一。 1 1 具有生物活性的大环内酰胺类化合物 大环内酰胺是指分子中含有一个或数个酰胺键的1 2 元以上的大环化合物，环中亦可含氮、硫、 氧等其他杂原子。环状多肽和缩肽一般不归属于内酰胺类。各种天然大环内酰胺往往具有独特的 生物活性和复杂的化学结构，含各种官能团和多个手性碳，因此引起合成化学家的浓厚兴趣。以 下即对部分已经通过了分离鉴定和生物活性测定的天然大环内酰胺按环的大小分类并逐一 加以详细介绍。 1 1 11 6 元环以下大环内酰胺 1 1 3 元环大环亚精胺生物碱【2 】( m a c r o c y c l i cs p e r m i d i n ea l k a l o i d s ) 这类型化合物具有很广泛的生物活性，以下列举的1 3 元环大环亚精胺生物碱在它们各自手性 中心上有相同的立体构型( 图l - 1 ) ，这种相同性因此也决定了形成构象的基本环结构的生物合 成也必然通过了相似的步骤。 ( s ) - c e l a b e n z i n e ( s - p e n i p h y l t n e r ) - l o e s e n e d n e p h h 0 遗酗 ( r ) - c a n n a b i s a t i v i n e o 8 s 。1 3 r ) - c y c l o c e l a b e n z i n e( 2 s ) 一c e l a c i n n i n e ( g s1 3 s ) 1 s o c y c ! o c e l a b e n z i n e ( r ) 。1 6 ，1 7 - d i h y d r o l o e s e n e r i n 。1 8 o l e 强 一 2 ，包含有杂原予的1 3 ，1 4 元大环内酰胺 由l 半貔氨馥翻褥靛 3 ，1 4 元环内虢袋衍熊豹经离体检潮实验发现是n e p 和a c e 这两种酶的 撺稍裁搬。其孛，1 3 元环夫繇蠹躐胺程作为黼p 酶擦粼捐效暴1 0 铸予1 4 元环大球肉酝胺，艟俸为 a c e 酶抑铝4 剂，1 3 元和1 4 元活性相同( 图l * 2 ) 。 因此1 3 元环内酰胺化台秘是种缀好的n e 默c e 敢霞抑制裁( n e pi c 轴1 8 煺矗n l ；a c ek 辩 1 2 旧r n l ) 。对生物体静脉注射和翻都是有效的，憔是活性持续时间却不超过1 小丑寸。 注；n e p ( n e u t r a le n d o p e p t i d a s e 2 4 ，l l ；中控逡默酶2 4 。1 1 a c ef a n g i o t e n s i nc o n v e n i n ge n z y m e ) ：盘罄紧张默转变酶嚣王薅 潮 - 2 以上1 3 ，强嚣环丈耳蠹鼗腹硫簿纯台黪是藏发现戆一粪n e p a c e 懿黢鬟搀制剡。事实上，篷 褥注意的是1 0 ，8 ，7 ，5 元环内酰胺也盥示出了对a c e 酶的抑制活性，但对n e p 酶却无抑制活性。 2 耋耋奎鍪蠢茎鍪耋耋耋耋耋。，。，。，。，。，。叠三耋：i ；i ：茎垒 1 2 1 5 元环内酰胺对n e p 和a c e 都有一定的抑制活性，部属于n e p a c e 双鼹抑制剂( 图l _ 3 ) 。这 夫强是穗予分子孛主要氢键秘分子蠢蠢隶区域戆攫好燕叠嚣致t 由此我们可以得出：包宙有杂原予的大环内酰胺衔生物具有较好的擞物活性，研究其合成等 具有重要意义。 h 8 ” h 0 2 c h h 圈1 - 3 3 邻取代苯并1 1 ，1 2 。1 3 元大环内酰胺 如下翻中所列邻取代苯劳l l ，1 2 ，1 3 元大环内酰胺a 帮a ，b 和b ，c 和c ，它们对嚣静酶 t l n ，n e p 都有撺涮活性w 。箕中，n 冗大环海隈胺是最静潜力的酶掷铺荆( t l n 硭5 0 6 8 p g m l ；n e p i c s 0 0 9 p g m l ) ( 图1 4 ) a 注；t l n ( t f h e n n o l y s i n ) l 嗜蒸藏蛋i 皇酶 rn 。o1 1 元环 x ：( c h 2 ) n i ：蔓1 僦2 ：元i 嚣；f h ) ( = ( c 蝴一n ：要 a b c 贫 譬 c 图1 - 4 4 1 4 元环抗感冒病毒火环内酰胺 1 4 元环夫拜内畿胺零强v l # c b 系列纯舍物燃，是筑嚣耪壤稳零确定戆放射夔的发酵滚璧摄取出 来的，魁能抗流杼性感冒a 病毒的抗生素( 圈1 5 ) 。 从表1 - l 中看出，f l u v i r u c i n a l ，a 2 ，b 1 ，1 1 2 ，甜显承了较好的抗感霪瘸毒活性，f l u v i r u e i n b 4 活性穗对较嚣，f l u v i r a c i nb 5 没有瓣往，f l u v i r u c i n 嚣l 活毪最好。 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 表1 1 a n t i , i n f l u e n z av i r u sa c l i v i tc f f l u v i r u c i n s r 1 f l u v i r u c i na 1 f l u v i r u c i na 2 h 3 c r i = c h 3 r 2 = c h z o h c h 3 h f l u v i r u c i nb 4 f l u v i r u c i ne5 r s = o hr 6 = h r s = hr b = o h f l u v i , u c i nb 1 r 2 = c p 3r 3 = h r = o h r u v i r u c i nb 2r 2 = c 2 i - i , ；r ，= - o hr = h r u v ir u c i nb 3 r 2 2c 2 h 5r 3 2 hr 4 2 0 h f i u v i r u c i n 系列化合物 图1 - 5 1 1 21 6 元环到2 0 元环大环内酰胺 ( 一) 1 6 元环大环内酰胺( 四环素类抗生素) i 1 6 元环大环内酰胺d i s c o d e r m i d e d i s c o d e r m i d d 。”( c 2 7 h 3 4 n 2 0 6 ) 是1 9 8 5 年从加勒比海海洋海绵体d i s c o d e h n j ad i s s o l u t e 中分离 出来的，具有抗真菌活性的化合物。它能够抑制离体p 3 8 8 r ；| ；i 白血痛细胞的繁殖，即抑制假丝酵 母菌的生长，后来它成为t i u e a l y e u n n sa - d 4 d i s c o d e r m i n sa d 的主要原料( 图 i - 6 ) 。 4 耋- 誊耋鎏盔兰鍪耋篓耋耋銮 。篓i 二耋芸；i ：i 辇 i k a g a m y d n 翻1 - 8 4 。1 6 嚣强大环内溅胺m a i t o p h i l i n m a l t o 曲氆匝( c 9 憋9 n ：0 6 ) 也是一黪拣真蘩北套镌，它燕放龇曲霹& 8 黼蝴m a l t o p h i l i ar 3 0 8 9 中提取而得。其杀真菌谱很广，能够抑制各种腐生菌、檎物病原菌以及和人类有关的各种细谪， 5 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 但是对革兰氏阴性和阳性细菌却都无活性。 其生物合成与多聚乙酰密切相关，该多聚乙酰由大多数情况下是由链霉素产生，近年来，因 为其显著的生物合成用途备受关注。m a l t o p h i l i n 与以前发现的a l t e r a m i d ea 和d i s c o d e r m i d e 具有 很大的相似性，首先它们都是从s t e n o t r o p h o m o n a sm a l t o p h i l i a d p 提取得来，其次生物合成方法也很 相似( 图1 - 9 ) 。 图1 1 ( - - ) 1 9 元环大环内酰胺抗生素c r e m i m y c i n 1 9 元大环内酰胺c r e m i m y c i n 是从f 招m 舭叻o m s p s t r a i nm j 6 3 5 8 6 f 5 中提取出来的一 种抗生素，它具有广谱的抗菌活性，能抗包括m r s a 在内的革兰氏阳性菌。但是对于革兰氏阴性 菌，酵母菌和真菌都没有活性。此外，还具有微弱的细胞毒素活性。能抗活体鼠科肿瘤细胞株( 图 1 ，1 1 ) 。 6 o c h ， 1 1 32 0 元以上大环内酰胺 图1 1 1 c h 3 ( 一) 2 0 元环大环内酰胺 1 四环素类2 0 元环大环内酰胺a l t e r a m i d ea 和c y l i n d r a m i d e a l t e r a m i d ea ( c 2 9 h 3 s n 2 0 6 ) 是继前砸所述的1 6 元环四环素类大环内酰胺抗生素之外的另 一种四环素类大环内酰胺抗生素，它是从海洋中无脊椎动物h a l i c h o n d r i ao k a d a i 里的寄生菌 a l t e r o m o n a s 印中分离出的一种新的细胞毒素生物碱，可用于制药( 图1 - 1 2 ) 。 c y l i n d r a m i d e 【”i ( c 2 7 h 3 4 n 2 0 5 ) 是另一种2 0 元四环素大环内酰胺，在对日本海域无脊椎动物 代谢物的研究中发现，它是从其中一种代谢物h a l i c h o n d r d i ac y l i n d r a t a 【 a 可分离出来的。它能抗b 1 6 病毒，其i c 5 0 值是0 8 t t g m l 。 a l t e r a m i d ea 、o h 。h c y l i n d r a m i d e 图1 - 1 2 2 抑制细菌繁殖的2 0 元环大环内酰胺 2 0 元环大环内酰胺抗生素g t 3 2 a ( b e 1 4 1 0 6 ) 1 1 4o 是k o j i r i 等人在1 9 9 2 年从s t e p t o m y c e s s p 中分 离出的。g t 3 2 b 是与g t 3 2 - a 结构非常相似的物质，两者都对某些细菌有很强的抗繁殖性能( 图 1 1 3 ) 。 g t 3 2 - b 和g t 3 2 - a 都对假单细胞菌a e r u g i n o s a b i n h # 1 显示出弱的抗菌活性( m i c ：4 2 i _ t g m l ) 但是对h - r a st r a n s f o r m e db a l b 3 t 3 细胞株的抗繁殖活性却很显著，其i c 5 0 值分别为1 7 p g m l 和 0 8 “g m l 。此外，它们对混合淋巴反应( m l r ) 也有抑制活性，其i c 5 0 值为0 4 p g m l 。 7 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 g t 3 2 - ar i = o h g t 3 2 - br i = h 图1 - 1 3 3 氨基糖2 0 元环大环内酰胺 氨基糖2 0 元环大环内酰胺v i c e n i s t a t i n ( a ) i l “是 j k s t r e p t o m y c e ss p h c - 3 4 中分离出来的一种抗 肿瘤抗生素。它能够抑制各种活体肿瘤细胞，也能够对异种移植物模型中人类克隆c o - 3 癌病毒显 示出较强的抗肿瘤活性。因其具有显著的抗癌活性。且具有很特殊的结构即2 0 元大环环内酰胺结 构和氨基糖结构( v i c e n i s a m i n e ) 丽备受人们关注，1 9 9 8 年该化合物被首次人工合成i l ，后来人们 不断对其全合成路线进行研究，合成方法得到了很大改进。 值得一提的是，v i c e n i s t a t i n ( a ) 与其它具有生物活性的2 0 元环大环内酰胺都不同【1 ”，如 b e 1 4 1 0 6 ，h i t a c h i m y c i n ，s t u b o m y c i n ，v i e e n i s t a t i nm 等，在这些物质当中，唯有v i c e n i s t a t i n ( a ) 具有十分突出的抗癌活性。究其原因，是因为唯有它具有氨基糖苷结构，也即氨基糖苷结 构在一定程度上决定了其显著的抗癌活性。 以上提到的v i c e n i s t a i nm 1 1 ”( b ) 是一种和v i c e n i s t a t i n ( a ) 结构相似的2 0 元环大环内酰胺， 它是 , s t r e p t o m y e e ss p h c - 3 4 中分离提取而得。在活体细胞毒素实验中发现；v i e e n i s t a i nm 对多 种细胞株没有活性，其中包括人类肺癌h 6 6 1 ，h 7 2 7 h 1 2 9 9 病毒，人类前列腺癌d u l 4 5 ，c r l l 7 4 0 病毒，以及鼠科白血病p 3 3 8 病毒等，而v i e e n i s t a t i n ( a ) 却对它们有显著的活性。因此，更进一 步确定了氨基糖苷结构对于此类型大环内酰胺的生物活性( 细胞毒素和抗肿瘤) 起到了十分关键 的作用( 图1 1 4 ) 。 m e n h o h h 熬 i a ：v i c e n i s t a i n b ：v i c e n i s t a i nm m e h v i c e n i s a m i n e o h m y c a r o s e s t r u c t u r eo fv i c e n i s t a i na n dv i c e n i s t a i nm 8 一o h j o h 串餮农韭丈学臻童学位论文 第一章文献综述 图1 1 4 ( 二) 2 i 元鼙大嚣疼酝黢安莎类挠垒豢) 1 2 1 n g 大环内酰胺安莎抗生豢( + ) - t h i a z i n o t r i e n o m y c i n sa m ，是在1 9 9 5 年从s t r e p t o m y c e ss d m j 6 7 2 - m 3 ，中提款丽得。其生物活性显著，熊抗各种癌细胞，包括富颈癌( h e l a $ 3 ：i c t 5 2 0 0 9 9 m l ；c 3 3 a ：l c 5 。0 6 - 1 0 0 1 t g m l ) ，胃癌( m k n 2 8 ：i c 5 0 ) 帮巍腺癌( m c f t ：i c 5 04 0 - 1 0 0 0 l _ t g m l ) 等( 图l 。1 5 ) 。 嚣搴 扩融沪 t h i a z i n o t r i e n o m y c l n sb t h i a z l n o t r l e n o m y d n s0 t h i a z i n o t r i e n o m y c i n se 圈1 - 1 5 2 。2 l 元夫环内酝获安黪撬生素( + ) - t r i e n o m y c i n sa e i t 9 1 ，爨在1 9 8 5 年藏s t r e p t o m y c e ss p n o 8 3 - 五中提取产生。生物活性也很显著，萁离体细胞毒素能抗h e l as 3 癌细胞，尤其是 崎一t r i e n o m y c i na 。它的生物活性在这五静阅类物质中最好，不仅能抗l 5 t 7 8 y 鼹科动物魏盎瘕 细胞，也能抗入粪p l c 肝细胞瘤病毒( i c 5 00 0 1 p g m l ) 。 此外，2 l 元环大环内酰胺衍生物( q m y c o t r i e n i n si 和i i ，( + ) - m y e o t r i e n o l si 和i i ，它们是从 s t r e p t o m y c e sr i s h i r i e r 镕i st - 2 3 中获缚，与( + ) - t r i e n o m y d n s 系建携摆晓，m y e o t r i e n l n s 系列篡有挠 真菌活性。a n s a t r i e n | n sa 和b 以及( + ) - a n s a t r i e n i n sa 2 ，a 3 和a 4 它们是从s t r e p t o m y e e s c o l l i n u s 中获 得，其生物活性和m y c o t r i e n i n s 相似。 班下燕这些穆矮静纯擎缩构，瓤审可敬蓍出与兹鬻游鬟静p y 琢| 曩裔藏o l r 耗e o m f i h s 豹绻梭具 有很大相似性( 图1 - 1 6 ) 。 9 箨罄 。一 _ 朗人5 鼢 暾 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 r 2姒。从 h 霄 r h 向 骨 q v 人n 儿彩、 lh i霄 r h 飞 rx = y = o ( q u i n o n e ) i 【：丛0 塑蜘2 2 豳1 日】x = o h ，y = hi 阽i 。 l ( ：丛翌：! 巴z 虫! j x = 0 h y = h ( + h 。d e n o m y c i nd x = y = o ( q u i n o n e ) ( + ) - a n s a t d e n i na a 厂x = o h y = h + ) t n e n o m y d na x=y=o(quinone) 1 ( + 瑚“t 【i b 山i ；l ( 8 d a l a 2 口e ) x 毕o h l(+一、-mvcotfienin i i l ( a n s a t r i e n i nb ) 斗。l 迷x = o h y = 刻h 上h ； l 【崔坚幽刿 曰 v n 儿吖 h 匕辛x ( + = 卜t o h e , y n = 。h m y d nf r _ hc j 图1 1 6 x = o h y = h c j ( + t r i e n o m y c i ne x = o h y = h ( + ) - t d e n o m y c i n o l x = i v = o h + ) - m y c o t d e n i ni i x = y = 0 ( q u i n o n e ) + ) - m y c o t d e n i ni ( 三) 2 2 元环大环内酰胺 2 2 元环大环内酰胺a u r e o v e r t i c i i l a e t a m i ”i 。是一种新的抗癌药，它是从海洋沉淀物放射菌类 s t r e p t o m y c e sa u r e o v e r t i c i l l a t u s d o 分离而得( 图1 1 7 ) 。 a u r e o v e r t i c i l l a c t a m 圈1 1 7 小结：在以上介绍的各元环大环内酰胺化合物中，我们发现大多数物质最先都是从海洋中的 某些微生物中提取而得的。事实上，海洋微生物被证实是产生结构新颖且具有广泛生物活性物质 的源泉。海洋天然产物也是获得新的抗生素和抗癌药物的丰富源泉，正如福克钠约翰博士曾说的： 海洋天然产物应该比以往任何时候都能体现其作为当今发现和创制新药的灵感所在。这是由海洋 环境的特殊性所决定的，海洋生物承受着来自海水的巨大压力，盐度和较高的温度使得海洋蕴藏 的各种各样的微生物，微小生物具有独特的生理代谢和生理性能。正因为这种种独特性，才使诸 多有别于陆地生物的物质大量产生。因此，大力发现并开发海洋新的微生物对于新药创制工作具 有巨大意义。大环内酰胺类化合物是大量海洋微生物中来自于不同种链霉素系列( s t r e p t o m y c e s 1 0 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 s t r a i n ) 的一个小的家族。它们现在已经展示出了广谱的生物活性，例如，目前发现的最好的抗癌 药物v i c e n i s t a t i n ( 2 0 元环) u h i t a c h i m y c i n ( 1 9 元环) ，很好的抗生素b e 一14 1 0 6 ( g t - 3 2 a ) ，g t - 3 2 b ( 2 0 元环) 和c y e l a m e n o l ( 2 0 元环) 等等( 图l - 1 8 ) a h i t a c h i m y c i n r = o h g t - 3 2 a ( b e - 1 4 1 0 6 ) r = h g t - 3 2 b v i c e n i s t a t i n c y c l a m e n o l 图1 1 8 ( 四) 2 8 元环大环内酰胺 1 2 8 元环大环内酰胺m y x o v i r 鹤c i n s 系列化合物【2 ”，是1 9 8 2 年从粘杆菌m y x o c o c c u sv 2 r e s c i n ( m xv4 s ) 中提取出来的1 2 种结构密切相关的抗生素。粘杆菌( m y x o b a c t e r i u m ) 是产生又一类新型 抗生素的丰富源泉。在这十二个物质中，m y x o v i r e s c i n sa 是最重要的一个，其生物活性显著：对 许多革兰氏阴性菌特别是对大肠杆菌以及其他肠细菌都有很好的杀菌活性( m i c ：1 p , g m l ) ，此 外，当浓度较高时( m i c ：3 0 1 x g m l ) 也可以抑制其他一些革兰氏阴性菌如假单胞菌和革兰氏阳性 菌( 图1 1 9 ) 。 m y x o v i r e c i n s o h 图1 - 1 9 2 2 8 元环大环内酰胺m e g o l i c i n s a ，b ，c ，d ，g 和h 1 2 2 i 也是从某一种粘杆菌中得到的抗生素。除 此之外还得到其它一些抗生素，如m y x i n ，s p o r o c y t o p h a g aa n t i b i o t i c s ，i n h i b i t o r yl i p i d - f a c t o r s ， a n b r u t i c i n ，g 1 4 9 9 - 2 ，m y x o c i d i n s ，m y x o t h i a z o l ，p h r r o l n i t r i n ，a l t h i o m y c i n ，a n t i b i o t i ct a ，m y x o v i r e c i n s ， m 一2 3 0 b ，m y x o v a l a r g i n s ，m y x a l a m i d e s ，s t i g m a t e l l i n s ，m y x o p y r o n i n sc o m u o p y r o n i n s ，a n g i o l a ma ，a n d s o r a n g i c i n s 等( 图1 2 0 ) 。 将以上这些物质全部能够分离，纯化。生物活性检验，并经过结构鉴定，以及最终人工合成 转 串蕃表注大学硬士学证论文 第一章文献综述 出来是一项极其复杂的系统工程。到目前为止这些工作仍在进行之中，本文不再详述。 r m e g o v a l i c i nar i = h ，o h ，r 2 ；o c h 3 m e g o v a l i c i ncr i = 0 ，r 2 = o c h 3 m e g o v a l c i nd & = o 。r 2 = h m e g o v a l i c i nhr i = 卜 ，h ；o c h 3 r m e g o v a l i c i nbr i = o ，r 2 = o c h s m e g o v a l i c i ngr 12h h r z = o c h 3 t h es t r u c t u r eo fm e g o v a u c i n 图l - 2 0 表l 也中是奈萤e 9 0 珏c i n s a ，b ，c ，d ，g ，帮蘸这六个纯食物杀菌活性对照袭，扶表中可以蓍出，这 六种物质对菌株2 ，4 ，5 的活性相似，都能起到抑制作用，而对菌株1 ，3 的活性较差。此外，仅 窍m e g o l | c i n s 珏遮一事孛麴震霹手妇涮b m ma e m 2 9 i n o s a n c t cj 翻粥显拳滋较强熬蓉萤活魏。 袭1 - 2a n t i b a c t e r i a ls p e c t r ao f m e g o v a i i e 1 s 拄a p h y l o c o c c u s a t l r o u sf d a2 0 9 p 2 b a c i l l u ss u b t i l i s 艘c 6 3 3 3 p s e u d o m o n a s a e m g i n o s an c t c 1 0 4 9 0 4 e s c h e r i c h i ac o l i n 珏u j c - 2 5 。e c o l i5 0 8 2 5 o 8 2 5 3 1 0 8 2 5 0 8 2 5 1 6 o 8 2 5 1 6 1 2 5 1 6 0 4 2 5 1 6 6 3 1 6 o 4 2 5 1 6 1 6 1 6 o 2 1 2g - 硝基环烷酮的台成方法及其应用研究 a - 硝旗环烷酮最有机合成领域中根有用的结构单霸和合成中间体。由于受硝熬影响，硝基和 羰基间的c c 键穰亲核试剂的进攻_ l ；察易断裂，能够生成，c 0 1 - 毅官能团化舍物，恻如硝基酸， 1 2 簦 。 筋 ” 舟 3 ， 0 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 ，- 二酸及其衍生物等，这样即为这类型化合物的制各开辟了一条新的途径。此外，适当取代 的一硝基环烷酮在开环的同时可以生成扩环产物。因此，研究d 硝基环烷酮的制备及其反应性具 有重要意义【2 3 】。在过去的几十年里，许多化学家们对其合成方法、特殊的反应性及其应用做了大 量研究 2 4 , 2 5 。以下主要综述了n 硝基环烷酮的制备方法及其开环反应在有机合成中的具体应用。 1 2 1d 一硝基环烷酮的制备方法 n 一硝基环烷酮的制各方法多样，其中最常见的方法有：以环烷酮为原料制得烯醇硅醚、烯醇 钾盐或烯醇酯后进行硝化和以环烯为原料进行硝化和氧化。 ( 一) 环烷酮为原料 1 烯醇钾盐的硝化 此类反应是早期制各d - 硝基环烷酮的主要方法，一般是通过环酮与叔丁醇钾或氢化钾等强碱 反应制得烯醇钾盐，然后再进行硝化口”( 图1 2 1 ) 。 1 m c o ka e o h 0 + 0 2 n c h 2 ( c h 2 ) ( n + 1 1 c 0 2 r 图1 - 2 1 该硝化反应一般需在较低的温度下进行，否则副反应较多，例如制备a 硝基环戊酮温度需要 达到一7 8 c 口”，环大小不同情况不同。另外，a 硝基环酮极易开环，尤其是在碱性条件下，所以这 种制备d - 硝基环烷酮方法的缺点是存在开环副反应，且开环产物的比例随环烷酮环的大小以及取 代情况而不同”。 2 烯醇硅醚的硝化 环酮与三甲基氯硅烷( t m s c i ) 反应可制得烯醇硅醚 2 9 , 3 0 l ，再与四硝基甲烷( t n m ) 反应可 制得d - 硝基环烷酮1 3 ”，用该方法可以很方便的制各各种* 硝基环烷酮( 图1 - 2 2 ) ，不过缺点是四 硝基甲烷爆炸性极强。值得注意的是此方法对于非环a 硝基酮的制备也是适用的。 ( c h 3 ) 3 s i c i h = 0 ，1 ，2 盯引心b n 0 2 图1 2 2 四硝基甲烷的硝化反应传统i - 以c h 2 c 1 2 作溶剂，室温下反应十几个小时即成。1 9 9 6 年，k k o c h i 实验小组”1 报道烯醇硅醚和四硝基甲烷的硝化反应在光照( 图1 - 2 3 ) 条件下反应，缩短了反应 时间，也使反应收率有很大提高。 。 。 。 剐c h + a ) 3 刚。等h v o 慨 3 烯醇酯的硝化 在对甲苯磺酸催化下，环酮与乙酸酐反应可制得烯醇乙酸酯，烯醇乙酸酯硝化后可得a 一硝基 环烷酮 3 3 , 3 4 1 ( 图1 - 2 4 ) 。该方法是制备* 硝基环烷酮的传统方法【3 5 1 。该类型反应最大的特点是第 一步制备烯醇乙酸酯的反应为可逆反应，需不断分出生成的乙酸以推动平衡向着生成烯醇乙酸酯 的方向进行，第二步硝化反应为放热反应，需在冰水浴冷却条件下进行，否则副产物增多。 胄甲a c骨 q 瑚a c 2 0 h a t 2 0 2 h = 1 ，2 ，3 ，7 图1 - 2 4 硝化试剂有多种，最早使用的有硝酸、硝基戊酯、四氟硼酸硝罐( n i t r o n i u mt e t r a f l u o r o b o r a t e ， n 0 2 b f 4 ) 等，后来还有文献报道了以f 3 c 0 2 n 0 2 ( t f a n ) 【”】作硝化试剂。 ( 二) 环烯烃为原料 以环烯烃为原料，采用氮氧化物、亚硝酰氯o ”、或硝酸0 8 1 为硝化试剂可制得i x 硝基环烷酮。 1 环烯烃和n 2 0 3 反应 环烯烃和三氧化二氮口m 反应可得假硝肟( p s e u d o n i a o s i t e ) ，在极性溶剂如d 呻或在l e w i s 酸 如氯化锌存在下加热得2 硝基酮肟，酸性条件下水解可制得i x 硝基环烷酮( 图1 2 5 ) 。该反应主 要缺点表现在反应过程不容易控制，难以得到理想的结果，因为制得的m 硝基环烷酮在酸性条件 下有可能进一步开环生成羧酸。 n o 固一n 2 0 3 臼n 0 2 ： 月= 1 ，3 ，7 d m fo r z n c l 2 n 0 2 h ，o ，h + 图1 - 2 5 2 环烯烃和n 2 0 4 反应 环烯烃溶解于极性溶剂例如d m f 和非极性溶剂例如正己烷中，然后通a n 2 0 4 和0 2 反应能够生 成a - 硝基环烷酮，反应温度在- 1 5 5 0 c 范围内p ”。这类反应被称为烯烃硝氧化( o l e f i nn i t r o o x i d a t i o n ) 反应，在工业上研究相当广泛。 该反应实质上是经历了两步( 图1 - 2 6 ) 第一步( a ) ，环烯与n 2 0 4 和0 2 反应生成2 一硝基过氧 硝酸酯；第二步( b ) ，2 - 硝基过氧硝酸酯在极性溶剂如 d i v i f 存在下分解从而生成目标物，d m f 可以与分解产生的h n 0 3 结合，使反应能够不断向右进行。 1 4 。臼 删臼 a ：q 一刚。酪 ”= l ，3 ，7 0 2 n o o h b ：箝r 2 + 一也一 = 1 ，3 ，7 n 0 2 + h c o n ( c h 3 ) 2 h n 0 3 图1 - 2 6 3 r e d d y 硝化法 1 9 9 5 年，r e d d y 等 4 ”报道了由三甲基硅硝酸一三氧化铬作硝氧化试剂从烯烃出发制各a 硝基环 烷酮的方法( 图1 - 2 7 ) ，1 9 9 9 年他们阐明了反应的细节h ”，并发现d m s o 可以代替c 向，作该反应 的氧化剂，且反应要求更低的温度和更短的时间。 o m e 3 s i n 0 3 c r 0 3 n m v o c m 2 ( 0 s i m 向)一双：0 2 图1 - 2 7 除了以上介绍的方法以外，日硝基环烷酮还可以由m 硝基环醇氧化制各，但是此法更多地用于 开链a - 硝基酮的制备，此处不再赘述。 1 2 2 仅硝基环烷酮的开环反应及其台成应用 口- 硝基环烷酮是有机合成中的重要中间体，由于硝基和羰基的同时存在，分子很容易在硝基 所在碳和羰基碳之间断裂，从而用于0 3 ，一双官能团化合物的合成及环的扩大。开环反应可以在 酸或碱的催化下发生，也可以在加热条件下或氧化剂的存在下进行。 ( 一) ，- 双官能团化合物的制备 通常情况下a - 硝基环烷酮的开环反应被称为逆c l a i s e n 缩合反应，其开环产物为，双取代化 合物，例如，- 硝基酸，+ - 二酸及其衍生物等。这就为制备该类双取代化合物提供了一条可 行途径。以下将对，一双官能团化合物的制各方法作一简单介绍。 1 用于o 硝基酸和酯制备 大多数的开环反应都是在碱的催化下亲核试剂进攻a - c 实现的( 图1 - 2 8 ) 。 a 2 十h n 。