（农药学专业论文）手性芳氧丙酸类除草剂的合成技术研究.pdf

摘要 本论文简述了手性农药及手性芳氧丙酸类除草剂的研究意义，研究历史和合成方法。根据国内 外目前手性芳氧丙酸类除草剂合成技术的不成熟状况，通过研究合成过程中的实验条件，找到影响 手性芳氧丙酸类化合物e , e 值变化的主要因素，从而改进手性芳氧丙酸类除草剂的合成技术，得到 e e 值较高的手性芳氧丙酸类化合物，最高e e 值达9 6 - 2 ，对映体纯度可达9 8 1 。 另外，在合成手性芳氧丙酸类化舍物过程中，制备光学纯的2 氯丙酸甲酯时使用了新的合成力 法( v i l s m e i e r - h a c k 试剂合成法) ，e e 值可达9 8 ；并发现了一种瓤的合成光学纯的2 - 氯丙酸甲酯的 方，“值可达9 6 ；同时，建立了测定手性芳氧丙酸类化台物e e 值的分析方法。 关键词：手性农药，芳氧丙酸类除草剂，合成 a b s t r a c t t h ep a p e rs u m m a r i z e dt h es i g n i f i c a n ts t u d yo fc h i r a lp e s t i c i d e sa n dc h i r a la r y l - o x y * p r o p i o n i ca c i d h e r b i c i d e s b e c a u s ei ti sn o tm a t u r et os y n t h e s i z ec h i r a la r y l - o x y - p r o p i o n i ca c i dh e r b i c i d e sb yn o w w o r l d w i d e ，t h ep a p e rt r i e dt os t u d yt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sa n df o u n dt h ep r i m a r yf a c t o r sw h i c hc a n a f f e c t t h ep i ns y n t h e s i z i n gc h i r a la r y l o x y p r o p i o n i ca c i dc o m p o u n d s t h ep a p e ri m p r o v e do nt h es y n t h e s i so f c h i r a l i t ya r y l o x y p r o p i o n i ca c i dh e r b i c i d e s a n dh a dag o o dp bo fc h i r a l i t ya r y l o x y p r o p i o n i ca c i d c o m p o u n d s ( 9 6 2 e , e 、 i na d d i t i o n ，t h ep a p e ru s e dan e wm e t h o dt os y n t h e s i z eh i 9 1 lo p t i c a lp u r i t ym e t h y l2 - c h l o r o p r o p i o n a t e ( 9 8 e b ) b yv i l s m e i r - h a c kr e a g e n t ，a n df o u n da n o t h e rn e wm e t h o dt op r e p a r eo p t i c a lp u r i t ym e t h y l 2 - c h l o r o p r o p i o n a t e ( 9 6 p ，e ) a tt h es a m et i m e ，w e r ee s t a b l i s h e dt h ea n a l y t i c a lm e t h o d so fc h i r a l i t y a r y l - o x y p r o p i o n i ca c i dc o m p o u n d s k e y w o r d s ：c h i r a lp e s t i c i d e ，a r y l o x y - p r o p i o n i ca c i dh e r b i c i d e s ，s y n t h e s i s 插图 插图和附表清单 隧1 1 成盐拆分法5 图1 2 定向合成法6 图2 1 拟定合成路线一7 图3 - 1 合成f s l 哥l 酸甲酯9 图3 2 合成( s ) 2 ( 4 - 甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯9 图3 - 3 直接合成( s 1 2 氯丙酸甲酯1 0 图3 - 4v i l s m e i e r - h a c k 试剂合成光学纯的2 一氯丙酸甲酯1 1 图3 5 新方法合成光学纯的2 氯丙酸甲酯1 1 阁3 - 6 由( s ) _ 2 氯丙酸甲酯合成r 型芳氧丙酸甲酯的衍生物1 2 图3 7r e ( s ) 一2 一( 4 ，甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯合成四个r 型芳氧丙酸甲酯的衍生物1 3 图4 - 1 ( s ) 哥l 酸的甲酯在气谱手性分离柱中的分离图1 4 图4 - 22 - h 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯的两个异构体在液谱手性分离柱中的分离图1 5 图4 - 3 直接合成f s ) 2 一氯丙酸甲酯的反应机制1 7 图4 - 42 - 氯丙酸甲酯气谱手性分离柱中的分离图1 8 图4 - 5v i t s m e i e r - h a c k 试剂2 - 氯丙酸甲酯的反应机制1 9 图4 - 6 新方法合成光活性2 - 氯丙酸甲酯的反应机制2 0 图4 7 r e ( s ) - 2 一氯丙酸甲酯合成( r ) 一2 ( 4 羟基苯氧) 一丙酸甲酯2 1 图4 8 由( s ) - 2 一氯丙酸甲酯合成( r ) 一2 一( 4 一氯苯氧) 丙酸甲酯2 l 图4 - 9 由( s ) - 2 - ( 4 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯合成假) - 2 ( 4 一氯苯氧) _ 丙酸甲酯2 3 图4 1 02 ( 2 氯苯氧) 丙酸甲酯在液谱手性分离柱中的分离图2 3 图4 - 1 1 由( s ) 2 一( 4 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯合成( r ) 一2 一( 2 甲苯氧) 丙酸甲酯2 4 图4 1 22 - ( 2 一甲苯氧) 丙酸甲酯在液谱手性分离柱中的分离图2 5 图4 - 1 3 由( s ) 一2 - ( 4 - 甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯合成( r ) - 2 一( 4 一羟基苯氧) 丙酸甲酯2 6 图4 1 42 一( 4 羟基苯氧) 丙酸甲酯在液谱手性分离柱中的分离图2 6 图4 1 5 由( s ) - 2 一( 4 甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯合成0 t ) 2 - ( 2 吡啶氧) 丙酸甲酯2 8 图4 1 62 一( 2 一吡啶氧) 丙酸甲酯在液谱手性分离柱中的分离图2 8 附表 表4 - 1 合成( s ) - 2 一( 4 - 甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯时对甲苯磺酰氯用量的影响1 5 表4 - 2 合成( s ) 2 _ ( 4 甲毒磺酰氧基) 丙酸甲酯时溶剂收率的影响1 5 表4 - 3 合成( s ) 一2 一( 4 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯时催化剂的影响1 5 v i 表年4合成( s 1 - 2 一f 4 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯时催化剂量的影响1 6 表4 j合成( s ) - 2 一( 4 甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯时反应时间的影响1 6 表4 - 6 合成( s ) 2 ( 4 甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯时反应温度的影响1 6 表4 7 合成( s ) - 2 一( 4 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯不同温度下的b b 值变化1 7 表4 8 合成f s l 2 氯丙酸甲酯原料时摩尔比的影响1 8 表4 - 9 合成( s 1 2 氯丙酸甲酯时反应时间的影响1 8 表4 1 0 合成( s ) - 2 氯丙酸甲酯时反应温度的影响1 8 表4 1 1v i l s m e i e r h a c k 试剂合成2 氯丙酸甲酯时原料摩尔比的影响1 9 表4 1 2v i l s m e i e r - h a c k 试剂合成2 氯丙酸甲酯时溶剂的量的影响2 0 表4 1 3v i l s m e i e r h a c k 试剂合成2 氯丙酸甲酯时反应时间的影响2 0 表4 1 4v i l s m e i e r - h a c k 试剂合成2 一氯丙酸甲酯时反应温度的影响2 0 表4 1 5 合成僻) 2 ( 4 氯苯氧) 丙酸甲酯时原料摩尔比对反应的影响2 3 表4 1 6 合成( r ) - 2 f 4 氯苯氧1 丙酸甲酯时反应时间的影响2 3 表4 1 7 合成( r ) 一2 ( 4 氯苯氧) 丙酸甲酯时反应温度的影响2 4 表4 1 8 合成( r ) 一2 一( 4 氯苯氧) 丙酸甲酯时溶剂的影响2 4 表4 1 9 合成( r ) 一2 一 2 甲苯氧) 丙酸甲酯时原料摩尔比的影响2 5 表4 2 0 合成( r ) 2 ( 2 甲苯氧) 丙酸甲酯时反应时间的影响2 5 表4 2 1合成( r ) 2 ( 2 甲苯氧) 丙酸甲酯时反应温度的影响2 5 表4 2 2 合成( r ) 一2 ( 2 甲苯氧) 丙酸甲酯时溶剂的影响2 6 表4 2 3 合成( r 1 2 4 羟基苯氧) 丙酸甲酯时原料摩尔比对反应的影响2 7 表4 2 4合成f r ) 一2 4 一羟基苯氧) 丙酸甲酯时反应时间的影响2 7 袭4 2 5 合成( r ) 2 4 羟基苯氧) 丙酸甲酯时反应温度的影响2 7 表4 2 6 合成( r ) 一2 4 羟基苯氧) 丙酸甲酯时溶剂的影响2 7 表4 2 7 合成( 鼬2 ( 2 一毗啶氧) 丙酸甲酯时原料摩尔比的影响2 8 表4 - 2 8 合成( r ) - 2 一( 2 毗啶氧) 丙酸甲酯时反应时闻的影响2 9 表4 - 2 9 合成( r ) - 2 一( 2 吡啶氧) 丙酸甲酯时反应温度的影响2 9 表4 - 3 0 合成( r ) 一2 一( 2 一吡啶氧) 丙酸甲酯时溶剂的影响2 9 独创性声明 4 7 7 4 6 9 5 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过 的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。 研究生签名：乞辉 时间：猡矿年卵俘日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送 交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体。l 发表、传播学 位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生魏乞辉 帆游年乡月摩目 导师签名 髟躯 i i j ：西憎，年歹a 黾 中国农业大学硕士学位论文 第一章绪论 第一章绪论 1 1关于手性农药的文献背景“嘲 1 1 1 手性农药的研究意义 从现代科学观点来看，物质的旋光性是一种普遍的自然现象。自然界重要的有机物质，像作 为能量代、谢的基本物质：糖类化合物和组成核酸的核糖、脱氧核糖都是d 型的；组成蛋白质、生 物酶的基本单位；a 氨基酸都是l 型的；组成细胞膜的磷腊具有l - 3 一甘油磷酸的立体构型。面对 这充满手性的自然界，人们不断发现，作用于生物体内的药物，其药效作用多与它们和体内靶分 子间的手性匹配相关。因此，人们也必须从三维空问上了解分子的结构和性能，了解生命过程中 分子构型与受体问的关系，了解生化反应过程中分子构型与立体选择性之间的关系，手性化合物 的研究就尤为重要。 手性药物的不同对映异构体，在生理过程中会显示出不同的药效。尤其是当手性药物的种 对映异构体对治疗有效，而另一种对映异构体表现为有害性质时，情况更为严重。2 0 世纪6 0 年 代的“反应停f l h a l i d o m i d e ) 悲剧”就是个典型的例子。“反应停”曾作为抑制孕妇妊娠反应的镇静 剂，在欧洲普遍使用。但一些孕妇服用此药后，出现多例胎儿畸变。经研究发现消旋体“反应 停”中，只有它的( r ) 异构体有镇静作用，而它的( s ) _ 异掏体则是具有致畸作用的。惨痛的教训使 人们认识到，手性药物必须对它的两个异构体进行分别考察，慎重对待。 在农业化学品中手1 炷问题的重要性和其他情况类似。随着立体化学的发展，农药研究己深入 到分子立体异构领域。从分子水平角度讲，农药化合物与生物体相互作用时，农药参与的是生化 反应，生物体对具有手性结构的农药化台物分子的各手性异构体识别能力的差异，以及不同靶标 对不同手性异构体的匹配性关系，使得手性异构体之间表现出不同的生物括性，这就是有些手性 体表现出高的杀虫、杀螨、杀菌和除草活性，而其对映体活性低或表现出药害的根本原因。 在农药的构效关系中，酶是生命体内活的催化剂，生物体内的重要生理生化反应都是受酶催 化的，酶决定着各种各样生化反应的方向和速度。而酶的活性中心常常是有特定的立体构型的， 如果某农药分子的空间构型刚好与靶标酶活性中心的构型相吻合，就能表现出高活性。反之，则 无效，甚至会产生毒副作用。 另外，由构效关系研究发现：普通工厂生产的多虫侵、盖草能、敌草胺、甲霜灵等只含1 2 有效成分，另一半几乎无效；通常生产的氯菊酯、速灭杀丁等只有1 4 是高效体，其余则为低效或 无效成分；氯氰菊酯、溴氰菊酯和丙烯菊酯等，仅1 8 是高效体，其余则相对低效或几乎无效。 这些低效或无效成分不仅不能有效地防治作物病虫草害，浪费人力物力，而且污染环境、降低农 产品质量，还可能产生毒副作用，引起药害或抗药性产生。 而单一高活性手性体或不含无效手性体的手性农药能以较低的剂量达到较高的药效，不仅减 少了农药向自然界的投入，而且在避免药害的同时，节省了大量的原料，满足了社会发展的要求， 提高了经济效益。最典型的正反面事例，如英国著名科学家e l l i o t t 等于1 9 7 4 年合成了溴氰菊酯， 中国农业大学硕士学位论文 第一章绪论 法国罗索优克福公司又进步拆分制备了滇氰菊酯的高效旋光舁构体敌杀死0 3 e e l s ) ，其药效高8 倍，用药量仅l o g b i n z 左右，成为当时国际上最高效的杀虫剂；还有在氰戊菊酯( e s f e n v a l e r a t e ) 的四个光学异构体中，其酸部分及醇部分均为s 构型的( 2 s ，a s ) 体具有杀虫括性，而其对映( 2 r ，a r ) 体却具有极强的叶子白化药害性，并发现( 2 r ，a s ) 体在动物亚急性毒性试验中，有肉芽肿出现。因 此，手性农药称为加年来增长较快的农药品系之一。同时，手性农药和相关的手性技术也成为 社会竟相研究开发的新产品和新技术。 目前，商品化的6 5 0 余种农药中，有1 7 0 余种属于手性农药( 包括生物农药和天然n n ) ，除 了单一手性异构体的商品外，还有一些手性农药是含高活性手性体的商品，在已商品化的1 7 0 余 种手性农药中，年销售额超过i 亿美元的有3 0 余种，超过2 5 0 0 万美元的6 0 余种，其中宙有高 活性手- 陛体成分的手性农药销售额超过1 0 0 亿美元，纯手性异构体的手性农药销售额己接近3 0 亿美元。手性农药占全球农药市场的3 5 。随着科学技术的进步，近年来光学纯手性体的制各技 术取得了突飞猛进的发展，手性结构分子的纯手性体商品化的进程不断加快。 1 1 2 手性农药的历史 在几千年前人们虽然没有掌握手性农药的活性原理，但人们就已经开始使用了。鱼藤和烟碱 是两种重要的具有历史意义的产品。鱼藤根的杀虫活性在1 8 9 5 年分离除鱼藤酮之前就己为中国人 所知，在第一次世界大战前它就被用来防治蚜虫和毛虫，在英国烟草于1 5 8 5 年就投放使用。1 7 0 0 年，其水提物就用于防治园艺上的蚜虫。m a w r 在1 9 0 4 年就确认了烟碱对映异构体毒性的差异。 1 9 1 0 年，硫酸烟碱上市出售，为最早通用的杀虫剂。现代农药是在十九世纪三十年代随着合成有 机农药的出现才开始真正发展的。人们主要是通过合成拟除虫菊酷的开发才涉及到单对映体农 药的。天然除虫菊迅速击倒害虫的能力以及高度活性使人们以极大的兴趣去台成更稳定的替代 物。1 9 4 9 年，住友公司向市场投放丙烯菊酯但为异构体的混合物。e l l i o t t 与合作者的工作获得 了一组新的化台物，并在六十年代末商品化。进一步的研究导致7 0 年代中期又有一系列的光稳定 产品投放市场，其中关键产品有氯菊酯、氯氰菊酯和完全拆分的溴氰菊酯。与此同时，丙烯菊酷 单一活性异构体得以开发。迄今为止又开发了一系列的专利化合物，并通过拆分结晶技术得到了 完全拆分或部分拆分的拟除虫菊酯。继拟除虫菊酯之后，又有其它单一对映体产品投放市场，其 中很重要的一类是芳氧苯氧羧酸类手性除草荆。对于对映体和生物活性而言，二者之间的关系归 结如下四类： ( 1 ) 一个对映体有活性，而另一个对映体没有活性( 即使有活性也很低) 。( 2 ) 两个 对映体的活性差别并不大( 在几倍至1 0 倍以内) 。例如s 型的保松唑比r 型的杀线虫活性高好几倍， 但对小鼠的急性毒性却没有差别。( 3 ) 两个对映体几乎有等同活性。例如杀菌剂三唑酮的r 型和s 型的杀菌活性没有什么差别。( 4 1 对映体之间的生物活性有本质上的差别。例如三唑类农药的杀菌 作用是抑制麦角磷醇生物合成，而其调节植物生长作用是抑制赤霉素的生物合成。 1 1 3 手性农药的合成 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质中的一些手性活性分子虽然从原子组成来看是 2 中圈农业大学硕七学位论文第一章绪论 一模一样，但其空间结构完全不同，它们构成了实物和镜像的关系，和人照镜子一样，也可以比 作左右手的关系，所以叫手性分子。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏 爱，如自然界存在的糖为d 一构型，氨基酸为l 构型，蛋白质 i i d n a 的螺旋构象又都是右旋的。所 以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时两个异构体表现出来的生物活性 往往是不同的，甚至是截然相反的。到目前为止，实际上单一光学异构体的制取方法大致可分为 两种：一种是外消旋体的光学拆分法，另一种便是通过化学合成的方法得到单一光学活性体。对 于第一种光学拆分法有下列几种方法：( 1 ) 优先结晶法；( 2 ) 化学拆分法；( 3 ) 利用酶及微生物进行 拆分；4 ) 用高压液相手性柱直接分离法。对于化学合成法，包括定向合成泫和不对称合成法，不 对称合成法由于是直接合成高选择性的最终产物合成，看来虽是最有效的方法，但是现阶段仍需 多步反应与高价的光学活性试剂，并需分离与精制工艺等，尚有不少问题需要解决。下面将对这 些方法作一简单介绍。 ( 1 1 外消旋体的光学拆分法 f a ) 优先结晶法：在外消旋体的饱和溶液中，其中被拆分的对映体要略为过量，用该对映体磨 细的高纯度的晶种进行接种，则该对映体可以优先结晶。蔡丙胺的两个对映体，采用优先结晶可 以直接拆分得到两对映体，光学纯度达至4 9 8 ，目前已经实现工业化生产。( b ) 化学拆分法：将外 消旋体化台物用光学活性的酸或碱成盐，利用它h j 的非对映体混合物物理性质的差异，将光学纯 化合物作为拆分剂与外消旋体化合物反应而得到两种诈对映体的盐，利用两种盐的溶解度的不同 作分级结晶。作为拆分剂的碱有( + ) 或( ) a 一苯乙胺等手性胺类化合物酸有( + ) 或( ) 1 0 - 樟脑磺酸等。 ( c 、酶及微生物拆分法：酶或微生物能高效区别对映体，可以利用这一特- 睫来拆分外消旋体，其原 理足：酶催化外消旋化合物中两个对映体水解或a a 交换反应的速率不同，而拆分获得两个光学活 性产物。h 前已有若干成功韵饲子，在酶催化水解中，其中一个或几个未被水解的异构体会在该 体系自动或化学催化发生外消旋化，拆分率接近1 0 0 。在目前使用的酶中，大部分是水解酶。这 些酶用途广泛、价廉易得，而且不需要辅酶便可对反应起催化作用。但缺点是：被酶作用的底物 比较稀薄，大规模市场耗时、费力大部分的研究尚处于小规模底的阶段，但随着近年来固定酶 技术的使用以及有机介质中酶催化研究的不断深入，使得酶催化反应的丁业化成为可能，例如， 酶催化丙炔菊醇的生产已经实现工业化。( d 汗征商压液相层析分离法：可以不必进行非对映异构 化便可以直接分离化合物，而且所得的两个对映体的光学纯度几乎可以达到1 0 0 。但问题是手性 填充柱的价格高，在操作时因为必须降低溶质的浓度，要用大量溶剂，为此设备规模也需要放大。 已有报道用手性高压液相柱光学拆分少量乙酰甲胺磷和异丙胺磷。现己经开发出模拟移动床式高 压液相法，工业规模的光学拆分已有可能了。这种方法是用8 n l z - 或更多的手柱串联相接，从 最后一根柱出口再接回第一根柱，用循环泵循环的方式进行。据报道，这种方法适用于分离二个 成分，可用于外消旋化合物的光学拆分。模拟移动法与单柱法相比，通常处理能力高达2 - 1 0 倍， 溶剂使用量则只有后者的几分之一至几十分之一， ( 2 ) 化学合成法 ( a ) 定向合成法：从易于取得的光学活性化合物出发，经过化学反应合成出所需要的对映体。 3 中国农业大学硕士学位论文 第一章绪论 这一方法在手性农药的开发中显示了巨大的活力，很多商品化的手性农药品种主要通过这一途径 获得。一些容易得到的天然化合物均可作为这些手性合成原料，如l 厂乳酸、d l 酒石酸、l 氨基 酸和碳水化台物等。据报道，反式菊酸可从( 寸香芹酮，顺式菊酸可从l 广酒石酸等天然产物合成， r 型芳氧苯氧羧酸类除草剂可以从b 乳酸出发经化学反应合成。不对称合成法；瑞典皇家科学 院2 0 0 1 年1 0 月1 0 h 宣布，本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，他们是美国孟山都公司的威廉s 诺尔斯( w i l l i a m s k n o w l e s ) 、日本名古屋大学的野依良治( r y o j i n o y o r i ) 和美国斯克里普斯研究所 的巴里夏普雷斯( k b a r r ys h a r p l e s s ) ，以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。这 三位科学家的成就在于找到了有机合成反应中的高教手性催化剂和立体选择性反应的方法，可以 高效、方便地合成手性分子的单一异构体。他们在发展不对称催化反应方法的同时也促进了化学 工业和制药工业的进展，以满足人们的健康需求。在众多合成l 一草钱磷的方法中，不对称催化 氯化无疑是最具有吸引力的，等量的( b n d ) r h c i e 催化前体和手性双麟配体形成的配合物对a - 酰 胺基丙烯酸进行不对称催化氢化。结果显示：( r ，r ) n o r p h o s ( n b d ) r h c l ，表现出较好的催化活 性，bb 值达9 9 8 ，催化剂的回收率为8 8 。在这方面最成功的例子是n o v a r t i s 公司开发的不对 称催化氢化合成s 异丙甲草胺和r 甲霜灵的技术，这可以看作不对称合成中的一个里程碑。用 3 8 9 i r ( c o d ) c i ：催仡前体和6 2 9 手性二茂铁配体，可在2 h 内将l o t 底物转化成s 构型的中间体，b b 值超过8 0 ，催化效率大于生物酶，而用r h ( n b d ) ，b f 作为催化剂前体，m e d u p h o s 作为手性配 体，通过高选择性的催化氢化合成r 甲霜灵，e 值大于9 5 。不对称催化合成的生物方法可分为 氧化还原酶法和其它一些较易应用的酶法，如转氨酶法。其原理是：将潜手性底物对映体选择性地 合成光学活性的产物或内消旋化合物的去对称。在氢氰酸对醛的加成反应中通常使用醇氰酶，反 应条件温和，步骤简便。从杏仁中提取的介醇氰酶有较高的r 专一性，从微生物提取的醇氰酶有 s 一号一性。离析的醇氰酶催化氰离子对各种芳族或脂肪族醛的对映选择性加成生成氰醇，p e 值高 王蔓9 9 。 1 2 手性芳氧丙酸类除草剂的研究背景 1 2 1 手性芳氧丙酸类除草剂的研究意义 现代新农药的特点是：( 1 ) 环境相容性好，未来农药要对非靶标生物的毒性低、影响小，在 环境中易分解，无残留影响，对环境和生态平衡无不良影响；( 2 ) 超高效，尽量减小药剂的用量， 使农药及其代谢物对环境影响减小；( 3 1 安全性好。仅对靶标有害生物有抑制作用，对非靶标生 物具有高度安全性。在外消旋体的农药中，通常只有一个光学异构体有活性，而另一个光学异构 体没有活性或者活性很低，把没有活性的光学异构体投放到农田中将造成无效体的浪费和对环境 的污染。随着人们环保意识的增强，越来越强烈地要求尽量减少向环境中投放有毒化学品的量。 除了发展新的高效低毒品种外，显然开发手性农药是一条较好的捷径。因此目前手性农药成为农 药化学中一个非常活跃的研究领域。 进入9 0 年代之后出于对环境保护的考虑，许多国家不允许把无效体施放到环境中去污染环 境。 e 如，荷兰与瑞士的行政管理当局不允许手性芳氧苯氧羧酸类除草剂外消旋混合物注册，只 4 中国农业大学硕士学位论文第一章绪论 认可单一光活性异构体注册，而瑞典还执行按农药的重量收税的办法，迫使农药生产商必须生产 光学异构体的有效体。因此，目前国内外推出的手性除草剂，大部分都以光学活性异构体的方式 出现。 举氧丙酸类除草剂芳氧丙酸类除草剂是在2 , 4 - 滴的基础上，通过进一步优化发现的，它具有 高效、低毒、除草谱广、选择性高、施用期长、对后茬作物安全等优越性能，是迄今为止性能最 好的一类除草剂之一，现已有禾草灵、威霸、禾草克等数十个重要品种问世。在研究过程中人们 发现r 体除草剂的除草活性比s 体要高几百倍，如果只使用r 体除草剂，不仅可以降低药剂的 施用量、节省生产成本，还可以降低对环境的污染。2 0 世纪9 0 年代以来，美国、德国、日本等 国家在除草剂的合成中，已完成异构体的分离f 光学纯度达9 4 ) ，产品的除草活性大为提高，用 药量也显著下降。我国目前使用的除草剂都是未经分离的外消旋体，结构中青有s ( ) 异构体，因 此除草性能差，用药量多，有效率低于5 0 。对于我国这一个农业大国来说，推广光学活性除草 刺具有特殊重要的意义。 1 2 2 国内外主要有以下几种方法得到光学纯的芳氧丙酸类除草剂 ( 1 ) 优势结晶法 利用芳氧丙酸与天然生物碱试剂( 喹宁、辛可宁、麻黄碱、马钱子碱等) 或手性试剂( a 苯乙胺、 i - ( + ) 一氯霉胺、r ( + ) - a - 异丙基对氯苄胺和epa 等) 成盐、结晶拆分制得( 见图1 - 1 ) 。 吲筘曾hd q 一，一 黧卦 分步结晶 拆分 图1 j 成盐拆分法 另外，敌草胺、灭草胺属芳香族酰胺，容易结晶，而且单一旋光异构体的熔点明显高于消旋 体的熔点，因此有可能用优势结晶来拆分制备其单一异构体。1 9 9 0 年南京农业大学在国内外首创 用优势结晶法生产旋光性敌草强，即在特定的工艺条件下，用r 体或s 体晶种诱导，得到r f 1 敌 草强。其无效体可以通过烯醇互变转化为消旋体再利用。本方法消耗的原料、溶剂和能源很少， 产品的药效较消旋体和进口同类产品提高一倍，相对成本低。 ( 2 ) 利用天然手性原料l 乳酸定向台成： 例如r 喹禾灵就是通过这种方法得到的( 见图1 - 2 ) ： 5 一 鲁t 涝 瞒一 h ：h h s ， h c c 心一h 八叱幅 h 3 c - - - s 0 2 c ，i h 。c 三乙胺 ( s ) 睾心c x u 眵a 蠼禾灵 图1 - 2 定向合成法 上述反应是国际上定向合成手性芳氧丙酸类除草剂的通用路线，产品的光学纯度仅在9 0 左 右，e z 值不高，并且测定b b 值的手段也不够成熟，通常是用测定旋光度的方法。由于合成技术 的不成熟，手性芳氧丙酸类除草剂的制各也未能很好的应用于j = 业生产中。 1 3 论文目的和研究意义 目前获得单一异构体手性农药的方法主要为化学拆分法和定向合成法。传统的方法为化学拆 分法，这种方法是咀外消旋的2 氯丙酸为原料，通过与手性的a 苯乙胺反应而形成两个非对映体 的盐，利用两种盐的物理性质的不同而进行拆分得到所需要的r s l 2 一氯丙酸，拆分剩下的另一半 ( r ) - 2 氯丙酸将被丢弃掉，这将造成原料的浪费和对环境的污染。 而在定向合成法中以天然产物来源的物质为原料，通过一系列的立体化学控制反应而最终得 到的单一异构体手性农药具有易分解、不污染环境等优点，是对环境很友好的农药。本论文将以 天然产物来源的l 乳酸为原料，经过三步反应，寻求光学纯的手性芳氧丙酸类化合物的合成技术， 以及在合成过程中影响b b 值变化的因素。 奉论文期望通过研究手性芳氧丙酸类化合物的合成技术，从而对我国手性芳氧丙酸类除草剂 的制备技术有所帮助。 1 4 论文成果 ( i ) 经过对各种影响手性芳氧丙酸类化台物光学纯度变化因素的考察，找到主要的影响因素，并 且得到了高光学纯度的手性芳氧丙酸类化合物( 最高值可达9 6 ，2 ) ( 2 ) 制备光学纯的2 - 氯丙酸甲酯时使用了新的合成方法( v i l s m e i e r - h a c k 试剂合成法) ，并发现了 一种新的台成光学纯的2 - 氯丙酸甲酯的方法0 _ 值可达9 8 o ) ； ( 3 ) 建立了测定手性芳氧丙酸类化合物b & 值的分析方法。 6 中国农业大学硕士学位论文第二章实验设计 第二章实验设计 通过改变合成过程中的实验条件( 如温度，时间，摩尔比等) ，找到影响手性芳氧丙酸类化合 物e e 值变化的主要因素，从而改进手性芳氧丙酸类除草剂的合成技术，得到高光学纯度的手性 芳氧丙酸类化合物。 在合成手性芳氧丙酸类化合物过程中，得到高光学纯度的中间体是关键，国际上大多使用 ( s ) - 2 氯丙酸甲酯 1 ”4 峙口( s ) 2 一( 4 一甲笨磺酰氧基) 丙酸甲酯【2 5 - 3 9 1 为中间体，所以本论文准备采用含有 这两种中间体的合成路线，共同考察手性芳氧丙酸类化合物的合成技术。 拟定合成路线如下： h x h 一 佟h c c 一h c ，c 佟 ( s ) h 3 c 0 2 c r c 砷 7 岱) 中国农业大学硕士学位论文第三章实验部分 3 1 实验仪器和实验试剂 31 ，1 实验仪器 核磁共振仪 红外光谱仪 液相色谱仪 气相色谱仪 质谱分析仪 旋光测定仪 3 1 2 实验试剂 第三章实验部分 b r u k e ra v a n c ed p x 3 0 0 b r u k e rt e n s o r2 7 a g i l e n t1 1 0 0 ( 可变波长紫外检测器) ( 手性分离柱) s p 一6 8 0 0 a ( f l o 检测器) ( 手性分离柱) z a b h s w x g 4 其它试剂均为市售级a r 级试剂柱层析硅胶( 2 0 0 3 0 0 目) 为青岛海洋研究所制。 特殊处理的试剂： 无水d m f ：适量c a h 2 倒入整瓶d m f 瓶中，放置2 4 小时后减压蒸出。 无水乙醚：在1 0 0 0 m l 三口瓶中加入5 0 0 m l 乙醚，再加入2 3 9 金属钠块和适量二苯甲酮， 之后加热回流至溶液颜色变为蓝黑色，蒸出乙醚。 无水二氧六环：同无水乙醚的制备方法。 3 2 实验操作 8 中国农业大学硕士学位论文第三章实验部分 3 2 1 合成( s ) 一乳酸甲酯。5 。2 ” 2 h ( s ) 只 + c h 3 0 h h 芦c h 。 一a c i d 。x 洲3 ”邺 图3 - 1 合成( s ) 一乳酸甲醣 实验步骤如下： 在5 0 0 m l 接有分水器的四颈瓶内，加入9 8 e e f s ) 乳酸9 ( 1 m o i ) ( 事先加入甲苯4 0 r a l 进行 脱水1 ，5 h ) 。再加入适量的甲苯( 如4 0 m i ) ，加热至1 0 0 c ，先从滴液漏斗缓慢滴入无水甲醇2 0 r a l 和浓硫酸0 3 m l 的混合液，再持续滴加入2 0 m l 无水甲醇，在滴加过程中随时分出反应生成的水 分。滴加完后，再快速滴入无水甲醇4 0 m l ，搅拌回流至分水器无明显水珠出现，控制温度在9 5 1 0 0 。c ，反应3 h 。反应完后，将反应液先减蕞( 2 0 。c 5 m m h g ) 蒸出过量的甲醇和甲苯，再减压( 4 0 9 0 。c ) 蒸出乳酸甲酯的粗品( 残留物可以作为下次反应的原料1 ，然后将粗品进行减压精馏，收集 4 0 4 2 。c 的馏分，即得纯的乳酸甲酯用气谱手侄分离枉铡定产品的p ，b 值f 9 8 1 。 产品鉴定： 1 h n m r ：d h1 4 1 4 4 1 4 3 7 5 ( d ，3 h ) ，2 9 8 8 5 ( s ，h ) ，3 7 7 2 7 3 7 8 9 8 ( s ，3 h ) ，4 2 6 8 3 4 + 3 3 7 5 ( q ，h ) m s ，m z ：1 0 4 ( m + ) ，8 9 ，7 7 ，6 1 ，5 9 ，5 5 ，4 7 ，4 6 ，4 3 ，3 3 1 r ( r b 0 ，c m ：3 4 5 0 ，2 9 0 0 ，2 9 5 0 ，1 7 4 0 ，1 4 0 0 ，1 2 0 0 ，11 5 0 ，1 0 5 0 ，9 5 0 ，8 0 0 a d ”：2 3 1 。 3 2 2 合成( s ) 一2 一( 4 一甲苯磺酰氧基) 丙酸甲酯4 ” 2 c 叱 岱。h 。 + s 0 2 c b a s e 虻鼍3 一 图3 - 2 合成( s ) - 2 一( 4 甲苯磺酰氯基) 丙酸甲酯 实验步骤如下： 在三颈瓶中加入( s ) - 乳酸甲酯0 2 m o l ( 2 0 9 ) ，三乙胺0 0 2 m 0 】( 2 9 ) 和二氯甲烷5 0m l ，用冰水浴 9 中国农业大学硕士学位论文第三章实验部分 冷却到5 左右，在搅拌下缓慢加入对甲苯磺酰氯0 2 2 m 0 1 ( 4 2 2 9 ) 的二氯甲烷溶液( 溶解于5 0 m l 二氯甲烷中) ，期间保持反应温度在0 * c 以下，待全部溶解后，在室温下搅拌1 6 h 。之后，将反应 物倒入5 0 m l 冰水中，分出油层，水层用二氯甲烷萃取2 3 次( m o r a l 次1 ，将油层和萃取液合并， 用无水n a 2 s 0 4 干燥过夜，然后先常压蒸去二氯甲烷，再减压蒸出纯品( 1 3 8 1 钧5 f m n h g ) 。另外， 由液谱手性分离柱测定产品的e e 值( 9 6 5 b 1 。 产品鉴定： 1 h n m r ：d n1 4 9 7 6 1 4 5 2 7 0 3 图3 - 4x f d s m c i c r - h a c k 试剂合成光学纯的2 - 氯丙酸甲酯 实验步骤如下： 先制备v i l s m e i e r - h a c k 试剂。斟1 ，在氮气保护下，向装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三 口瓶加入m - 二甲基甲酰胺( 3 0 9 ) ，加热至6 0 - 7 0 ( 2 之间，在0 5 h 内分批加入五氯化磷( 1 0 9 ) ，之 后反应1 5 - , 2 0 m i n 。将反应物冷至o 以下，然后分别用无水m n - - - 甲基甲酰胺和无水乙醚洗涤， 可得到白色晶体5 6 9 ( v u s m e i e r - h a c k 试剂= 【( c h 3 ) 2 n + = c h c i c r ) 。产率高于文献值。 之后，马上用于合成2 - 氯丙酸甲酯，向装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三口瓶中加入定 量的v i l s m c i c r - h a c k 试剂和定量的溶剂( 如：1 ，4 _ 二氧六环) ，之后再加入光学纯的乳酸甲酯，控制 一定的反应温度和时间进行取代反应。反应结束后，冷却、洗涤、萃取、干燥、蒸山产品，计算 产率和通过气谱手性柱测定产品的b b 值l ( 9 8 p z l ，并且根据产品不同对映体出峰的先后顺序来 判断产品的绝对构型，发现主要为r 构型，说明反应发生了构型翻转。 3 ) 新方法合成光学纯的2 氯丙酸甲酯 h s o c 涔e 棚鹇o z 在1 0 0 m l 三颈瓶中加入( s ) 乳酸甲酯o 1 m o l ( 1 0 5 9 ) ，控制温度在6 0 8 0 ，之后开始滴 s o c h ( o , 1 1 m o l ，1 3 1 曲，滴完后再滴入0 0 2 t o o l ( 1 4 6 9 ) 无t gd m f 作催化剂，然后反应至无气泡产生。 反应完后，冷却，再用饱和的n a h c 0 3 洗至中性，分离油层，水层用苯萃取2 次，合并后用无水 n a 2 s 0 4 干燥过夜。减压蒸馏收集3 0 3 2 c 5 m m h g 的馏分，之后用气谱手性分离柱测定产品的 p b 值( 9 6 ep ) 。 3 2 4 合成r 型芳氧丙酸甲酯的衍生物1 1 1 中国农业大学硕士学位论文 第三章实验部分 ( 1 )e h ( s ) 2 氯丙酸甲酯合成r 型芳氧丙酸甲酯的衍生物 固r h a c 洲0 2 c 告：。c r ( 唧 c h 3 o h h 3 c f 其中r o h 为：4 一羟基苯酚，2 - 氯苯酚) 图3 - 6 由( s ) 一2 一氯丙酸甲酯合成r 型芳氧丙酸甲醋的衍生物 实验步骤如f ： 在装配有氮气保护的三口瓶中加入3 0 m l 无水d m f 。依次3 n ) - n a o h ( 0 0 4 4 m 0 1 ) j q lr - o h ( o 0 4 4 m 0 1 ) ，室温下反应至成酚盐固体完全溶解后，加入适量l o m l 甲苯，减压蒸馏出大部分甲 苯和水的混合液。在一定温度下滴入适量的光学纯的( s ) 一2 - 氯丙酸甲酯( o 0 4 m o ) 。通过气谱跟踪 来判断反应是否结束。 反应完后，经中和，水洗，萃取，分离出粗产品，最后采用柱色谱分离技术，以硅胶为吸附 荆，以乙酸乙酯和石油醚的混合液为淋洗剂，可得到纯品。通过液谱手性柱测定产品的b b 值， ( r ) - 2 - ( 4 羟基苯氧) 丙酸甲酯和( r ) 2 ( 2 - 氧苯氧) 丙酸甲酯的e b 值分别为6 7 4 e e 和7 0 5 b 。 所合成两个芳氧丙酸甲酯的衍生物的结构鉴定： ( 1 1 ) o r ) 2 ( 4 羟基苯氧) 丙酸甲酯 1 h n m r ：d h1 5 7 9 2 1 6 0 1 9 ( d ，3 h ) ，3 7 5 6 5 ( s ，3 h ) ，4 6 3 3 9 4 7 0 1 9 ( q ，h ) ，4 9 4 3 7 ( s ，h ) ，6 7 0 6 7 6 7 8 5 9 ( m ，4 h ) m s ，m z ：1 9 6 ( m + ) ，1 3 7 ，11 0 , 9 3 ，8 1 ，6 5 ，5 9 , 4 6 , 4 3 ，2 7 ，2 6 i r ( k b 0 ，c m - 1 ：3 4 5 0 ，2 9 5 0 ，1 7 4 0 ，1 5 0 0 ，1 4 5 0 ，1 2 0 0 ，11 5 0 ，8 0 0 i n 3d ”：+ 7 5 酽 ( 1 2 ) ( r ) - 2 ( 2 - 氯苯氧) 丙酸甲酯 1 h n m r ：d h1 6 6 6 1 1 6 8