胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

1,第六章拟副交感神经药（parasympathomimetics）,苏州大学医学部药学院钱培刚qianpeigang,3,AcCoA胆碱,ChAc,CoA,ACh,ACh,ACh,AChE,胆碱+乙酸,4,拟胆碱药分类,胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists，直接拟胆碱药,direct-actingcholinomimeticdrugs）M、N受体激动药M受体激动药N受体激动药抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药,胆碱酯酶抑制剂，cholinesteraseinhibitors）可逆性难逆性,5,M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。胆碱受体激动药N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对Nn、Nm受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。,分类：,6,拟胆碱酯类生物碱类,第一节M胆碱受体激动药,ACh,ACh,M受体,N受体,M样作用,N样作用,图胆碱能神经突触分类1.M,N受体激动药ACh,卡巴胆碱2.M受体激动药毛果芸香碱3.N受体激动药烟碱(尼古丁),8,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学结构：季铵碱类内源性：ACh为胆碱能神经递质。人工合成：药用的ACh为人工合成品。由于ACh在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。,胆碱酯类(M、N受体激动药）,9,药理作用,1.心血管系统三负血管扩张,以前的认识：NO是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌，它还曾作为化学毒剂应用于战争。,一氧化氮是什么？,一氧化氮是什么？,现在的认识：NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应中等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。,反差之大让人大跌眼镜！,98年以后,一九九八年诺贝尔生理学或医学奖,一氧化氮是如何作为一种信号分子而发挥作用的,一切因缘来自于一个“错误”！,1953年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩25年后，1978年技术员Davidson在体外的药物测试时，发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成的。当血管内皮完好无损时，乙酰胆碱只能扩张血管。,其后，经过一系列简单精妙的实验，Furchgott、Murad和Ignarro验证了NO的作用。1985年，MichaelMarletta发现巨噬细胞能释放NO，有助于提高巨噬细胞的吞噬能力。1988年，英国利物浦大学的加思韦特（JohnGarthwaite）发现，谷氨酸能刺激神经细胞释放NO。1987年，犹他大学的希布斯（JohnHibbs）发现巨噬细胞可将L一精氨酸转化为NO2和NO3。1990年，布雷特（DavidBredt）和斯奈德（SolomonSnyder）发现一氧化氮合成酶（NOS）。,心血管领域的巨大进展：内皮生物学,内皮生物学杂志应运而生几十种NO工具药被研制开发“伟哥（viagra）”等基于NO机理研制的药物,NO的启示,NO的启示,Idea是科学研究的首要因素。尊重实验结果，让实验说话。活跃、竞争的学术思想是独创精神不可缺少的土壤,“自辱+唾面自干”Furchgott和“懒笨阿甘”Davidson的故事,1953年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩。25年后，1978年技术员Davidson在体外的药物测试时，发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张。Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成的。当血管内皮完好无损时，乙酰胆碱只能扩张血管。,NO的启示,JustSayNO,勇于向权威SayNO，向事实SayYES.,23,2.胃肠道3.泌尿道4.其他腺体眼神经节和骨骼肌中枢支气管,药理作用,口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管是例外,血管扩张肌肉心脏（三负），平滑肌（兴奋，上支气管、中胃肠、下泌尿道）、骨骼肌（兴奋）腺体兴奋（分泌增加）眼兴奋（瞳孔收缩，近视）,口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管是例外,药物对AChE阿托品M样作用N样作用敏感性拮抗作用心血管胃肠道膀胱眼ACh+卡巴胆碱-+醋甲胆碱+贝胆碱-+-,胆碱脂类药物药理特性比较,卡巴胆碱(carbachol)目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱(methacholine)对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,27,毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)药理作用作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,生物碱类(M受体激动药),28,药理作用,1眼缩瞳：降低眼内压:调节痉挛：,29,30,房水产生及回流,31,32,33,34,2.对腺体作用明显增加汗腺、唾液腺的分泌。泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加,药理作用,35,临床应用,1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,青光眼,开角型(慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压生高。,闭角型(急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压生高。,36,2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连3.其他口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。抗胆碱药阿托品中毒解救,临床应用,37,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产生副作用。（M样作用：出汗，唾液分泌等）,不良反应,38,M胆碱受体激动药毛果芸香碱（pilocapine，匹鲁卡品）,作用对眼的作用缩瞳降眼压调节痉挛促进腺体分泌唾液腺、汗腺,用途青光眼开角型闭角型虹膜睫状体炎（与扩瞳药交替）口腔干燥,39,毒蕈碱(muscarine),经典的M胆碱受体激动药我国所见的毒蕈碱有百余种,所含的毒素不同,其中神经毒素如:捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒蕈碱。一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用后可出现中毒,40,第二节N胆碱受体激动药,41,烟碱(Nicotine,尼古丁）,烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,42,毒性作用烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,烟碱(Nicotine,尼古丁）,43,药理作用小剂量兴奋,大剂量抑制。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,44,长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,吸烟有害,45,1、毛果芸香碱降低眼内压的机理是什麽？2、何谓调节痉挛？3、毛果芸香碱用于哪些眼科疾病的治疗？4、毛果芸香碱用于眼科疾病的治疗，为避免不良反应的发生，应嘱咐患者注意什麽？,思考题：,46,第三节抗胆碱酯酶药,47,ACh胆碱+乙酸本类药物可抑制AChE,使突触间隙ACh增多,产生M样作用和N样作用本类药物的作用实际是ACh的作用,AChE,48,胆碱酯酶主要存在部位特点乙酰胆碱酯酶胆碱能神经末梢对ACh特异性高（acetylcholinesterase,AChE)突触间隙假性胆碱酯酶血浆、肝、肾对ACh特异性较（pseudocholinesterase）神经胶质细胞低，可水解其（血清胆碱酯酶）它胆碱酯类,胆碱酯酶的分类及特点,AChE,ACh-AChE复合物,胆碱,乙酰化AChE,乙酸,ACh,50,易逆性AChE抑制剂：与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。新斯的明难逆性AChE抑制剂：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。有机磷酸酯类与AChE生成磷酰化AChE难以水解,AChE抑制剂,51,新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（edrophoniumchloride）安贝氯铵（ambenoniumchloride）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecariumbromide）他克林（racrine）,易逆性抗胆碱酯酶药,52,药理作用1眼缩瞳降低眼内压调节痉挛2兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌3兴奋骨骼肌主要机制：抑制神经肌肉接头AChE，也有一定的直接兴奋作用4其它作用腺体分泌增加收缩支气管、输尿管平滑肌心血管系统表现为心率减慢，心输下降兴奋中枢作用,易逆性抗AChE药一般特性,53,体内过程,毒扁豆碱等叔胺类化合物易透过血脑屏障，滴眼时如不压迫内眦，药物易经鼻吸收产生全身作用新斯的明等季铵类化合物口服吸收差，不易透过血脑屏障,54,1重症肌无力新斯的明吡斯的明安贝氯铵2腹气胀、尿潴留新斯的明3青光眼毒扁豆碱地美溴铵4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒新斯的明依酚氯铵加兰他敏5阿尔茨海默病他克林多奈哌齐加兰他敏,临床应用,55,新斯的明Neostigmine,可逆性抑制AChE因结构中含有季铵基团，故不易透过BBB，也不易通过角膜，故对中枢和眼的作用很小抑制AChE，使ACh堆积，引起M、N样作用，故也称间接拟胆碱药。,56,对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱胃肠道、膀胱平滑肌作用强骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制AChE外，还能直接激动Nm受体，加强骨骼肌的收缩作用。,药理作用,57,1.重症肌无力一种自身免疫性疾病，使神经肌肉接头的Nm受体受到损害。2.手术后腹气胀及尿潴留3.阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒5.青光眼,临床应用,58,不良反应,过量M样症状恶心、呕吐、腹痛、腹泻阿托品N样症状肌肉颤动，肌无力加重禁忌症机械性肠梗阻，尿路梗阻支气管哮喘,59,一、可逆性新斯的明（neostigmine）,作用兴奋骨骼肌（明显）兴奋胃肠、膀胱平滑肌抑心,用途重症肌无力（注意胆碱能危象）箭毒肌松药过量术后肠胀气、尿储留（机械性禁用）阵发性室上速（支哮禁用）,60,吡斯的明(pyridostigmine),作用特点1.作用弱、起效慢、维持久(6-8h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。用途主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留,全身给药抑制AChEM样作用N样作用中枢作用叔胺类化合物易通过BBB，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制选择性大，不良反应多，毒性大，很少应用主要应用：局部滴眼治疗青光眼，解毒。对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大,毒扁豆碱(physostigmine)依色林(eserine),62,毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛作用的区别,63,思考题,1去动眼神经的家兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？,64,依酚氯铵（edrophoniumchloride）诊断重症肌无力安贝氯铵（ambenoniumchloride）重症肌无力地美溴铵（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）能易逆性抑制中枢AChE活性，主要用于阿尔茨海默病（Alzheimersdisease）,其他药物,难逆性抑制有机磷酸酯类AChE毒性作用几无临床应用价值主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫,敌敌畏，内吸磷，对硫磷有些作战争毒气：沙林，梭曼，塔崩,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类（organophosphat）,66,胃肠道（口服）呼吸道（吸入）皮肤吸收粘膜吸收,中毒途径,67,轻度中毒:M样作用症状中度中度:MN样作用症状重度中毒:MN中枢症状急性中毒主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响慢性中毒临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗等,中毒表现,68,1M样作用眼：瞳孔缩小腺体：分泌增加流延，出汗呼吸系统：支气管平滑肌收缩呼吸困难，肺水肿腺体分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌收缩恶心，呕吐，腹痛，腹泻泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩小便失禁心血管系统：心率减慢，血压下降,中毒表现,69,2N样作用Nn受体+Nm受体+眼，腺体，心血管骨骼肌收缩胃肠道，膀胱心率增加同M样作用血压增高肌束颤动3中枢症状ACh兴奋M1受体兴奋兴奋M2受体抑制先兴奋后抑制兴奋N受体兴奋呼吸中枢抑制循环中枢抑制,70,中毒诊断及防治,诊断：临床体征；测RBC及血浆ChE活性预防：宣传教育，劳动保护，药品管理急性中毒的治疗,1)迅速消除毒物以免继续吸收2)尽快使用解毒药物阿托品：AChE复活剂：对中、重度中毒者，以减少ACh含量，彻底消除病因。,71,解毒机制及疗效阻断M受体消除M样症状缺点不能阻断Nm受体，对肌束颤动无效拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差，对中毒晚期呼吸肌麻痹无效不能复活AChE用法较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。,M受体阻断药阿托品,72,解毒机制是一类具有肟类结构（=NOH)的化合物，能使被有机磷酯类抑制的AChE恢复活性与磷酰化AChE生成磷酰化氯解磷定与体内游离有机磷酸酯类直接结合成磷酰化氯解磷定对体内积聚的ACh无直接作用,胆碱酯酶复活药,氯解磷定(pralidoximechloride,PAM-Cl)碘解磷定(pralidoximeiodide,派姆,PAM),73,溶液稳定，使用方便，可i.m.或i.v.，不良反应小解毒疗效对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动对植物神经系统功能恢复较差对中枢神经系统症状